Browsing by Subject "adenovirus"

Sort by: Order: Results:

Now showing items 1-11 of 11
  • Cervera-Carrascon, Victor; Quixabeira, Dafne C. A.; Santos, Joao M.; Havunen, Riikka; Milenova, Ioanna; Verhoeff, Jan; Heinio, Camilla; Zafar, Sadia; Garcia-Vallejo, Juan J.; van Beusechem, Victor W.; de Gruijl, Tanja D.; Kalervo, Aino; Sorsa, Suvi; Kanerva, Anna; Hemminki, Akseli (2021)
    Immune checkpoint inhibitors such as anti-PD-1 have revolutionized the field of oncology over the past decade. Nevertheless, the majority of patients do not benefit from them. Virotherapy is a flexible tool that can be used to stimulate and/or recruit different immune populations. T-cell enabling virotherapy could enhance the efficacy of immune checkpoint inhibitors, even in tumors resistant to these inhibitors. The T-cell potentiating virotherapy used here consisted of adenoviruses engineered to express tumor necrosis factor alpha and interleukin-2 in the tumor microenvironment. To study virus efficacy in checkpoint-inhibitor resistant tumors, we developed an anti-PD-1 resistant melanoma model in vivo. In resistant tumors, adding virotherapy to an anti-PD-1 regimen resulted in increased survival (p=0.0009), when compared to anti-PD-1 monotherapy. Some of the animals receiving virotherapy displayed complete responses, which did not occur in the immune checkpoint-inhibitor monotherapy group. When adenoviruses were delivered into resistant tumors, there were signs of increased CD8 T-cell infiltration and activation, which - together with a reduced presence of M2 macrophages and myeloid-derived suppressor cells - could explain those results. T-cell enabling virotherapy appeared as a valuable tool to counter resistance to immune checkpoint inhibitors. The clinical translation of this approach could increase the number of cancer patients benefiting from immunotherapies.
  • Flatt, Justin W.; Butcher, Sarah J. (2019)
    Viruses are obligatory parasites that take advantage of intracellular niches to replicate. During infection, their genomes are carried in capsids across the membranes of host cells to sites of virion production by exploiting cellular behaviour and resources to guide and achieve all aspects of delivery and the downstream virus manufacturing process. Successful entry hinges on execution of a precisely tuned viral uncoating program where incoming capsids disassemble in consecutive steps to ensure that genomes are released at the right time, and in the right place for replication to occur. Each step of disassembly is cell-assisted, involving individual pathways that transmit signals to regulate discrete functions, but at the same time, these signalling pathways are organized into larger networks, which communicate back and forth in complex ways in response to the presence of virus. In this review, we consider the elegant strategy by which adenoviruses (AdVs) target and navigate cellular networks to initiate the production of progeny virions. There are many remarkable aspects about the AdV entry program; for example, the virus gains targeted control of a large well-defined local network neighbourhood by coupling several interacting processes (including endocytosis, autophagy and microtubule trafficking) around a collective reference state centred on the interactional topology and multifunctional nature of protein VI. Understanding the network targeting activity of protein VI, as well as other built-in mechanisms that allow AdV particles to be efficient at navigating the subsystems of the cell, can be used to improve viral vectors, but also has potential to be incorporated for use in entirely novel delivery systems.
  • Balleste, Elisenda; Blanch, Anicet R.; Mendez, Javier; Sala-Comorera, Laura; Maunula, Leena; Monteiro, Silvia; Farnleitner, Andreas H.; Tiehm, Andreas; Jofre, Joan; Garcia-Aljaro, Cristina (2021)
    The detection of fecal viral pathogens in water is hampered by their great variety and complex analysis. As traditional bacterial indicators are poor viral indicators, there is a need for alternative methods, such as the use of somatic coliphages, which have been included in water safety regulations in recent years. Some researchers have also recommended the use of reference viral pathogens such as noroviruses or other enteric viruses to improve the prediction of fecal viral pollution of human origin. In this work, phages previously tested in microbial source tracking studies were compared with norovirus and adenovirus for their suitability as indicators of human fecal viruses. The phages, namely those infecting human-associated Bacteroides thetaiotaomicron strain GA17 (GA17PH) and porcine-associated Bacteroides strain PG76 (PGPH), and the human-associated crAssphage marker (crAssPH), were evaluated in sewage samples and fecal mixtures obtained from different animals in five European countries, along with norovirus GI + GII (NoV) and human adenovirus (HAdV). GA17PH had an overall sensitivity of >= 83% and the highest specificity (>88%) for human pollution source detection. crAssPH showed the highest sensitivity (100%) and specificity (100%) in northern European countries but a much lower specificity in Spain and Portugal (10 and 30%, respectively), being detected in animal wastewater samples with a high concentration of fecal indicators. The correlations between GA17PH, crAssPH, or the sum of both (BACPH) and HAdV or NoV were higher than between the two human viruses, indicating that bacteriophages are feasible indicators of human viral pathogens of fecal origin and constitute a promising, easy to use and affordable alternative to human viruses for routine water safety monitoring.
  • Havunen, Riikka; Kalliokoski, Riikka; Siurala, Mikko; Sorsa, Suvi; Santos, Joao M.; Cervera-Carrascon, Victor; Anttila, Marjukka; Hemminki, Akseli (2021)
    Oncolytic viruses provide a biologically multi-faceted treatment option for patients who cannot be cured with currently available treatment options. We constructed an oncolytic adenovirus, TILT-123, to support T-cell therapies and immune checkpoint inhibitors in solid tumors. Adenoviruses are immunogenic by nature, are easy to produce in large quantities, and can carry relatively large transgenes. They are the most commonly used gene therapy vectors and are well tolerated in patients. TILT-123 expresses two potent cytokines, tumor necrosis factor alpha and interleukin-2, to stimulate especially the T-cell compartment in the tumor microenvironment. Before entering clinical studies, the safety and biodistribution of TILT-123 was studied in Syrian hamsters and in mice. The results show that TILT-123 is safe in animals as monotherapy and in combination with an immune checkpoint inhibitor anti-PD-1. The virus treatment induces acute changes in circulating immune cell compartments, but the levels return to normal by the middle of the treatment period. The virus is rapidly cleared from healthy tissues, and it does not cause damage to vital organs. The results support the initiation of a phase 1 dose-escalation trial, where melanoma patients receiving a tumor-infiltrating lymphocyte therapy are treated with TILT-123 (NCT04217473).
  • Heiniö, Camilla; Sorsa, Suvi; Siurala, Mikko; Grönberg-Vähä-Koskela, Susanna; Havunen, Riikka; Haavisto, Elina; Koski, Anniina; Hemminki, Otto; Zafar, Sadia; Cervera-Carrascon, Victor; Munaro, Eleonora; Kanerva, Anna; Hemminki, Akseli (2019)
    After the discovery and characterization of the adenovirus in the 1950s, this prevalent cause of the common cold and other usually mild diseases has been modified and utilized in biomedicine in several ways. To date, adenoviruses are the most frequently used vectors and therapeutic (e.g., oncolytic) agents with a number of beneficial features. They infect both dividing and nondividing cells, enable high-level, transient protein expression, and are easy to amplify to high concentrations. As an important and versatile research tool, it is of essence to understand the limits and advantages that genetic modification of adenovirus vectors may entail. Therefore, a retrospective analysis was performed of adenoviral gene therapy constructs produced in the same laboratory with similar methods. The aim was to assess the impact of various modifications on the physical and functional titer of the virus. It was found that genome size (designed within "the 105% golden rule") did not significantly affect the physical titer of the adenovirus preparations, regardless of the type of transgene (e.g., immunostimulatory vs. other), number of engineered changes, and size of the mutated virus genome. One statistically significant exception was noted, however. Chimeric adenoviruses (5/3) had a slightly lower physical titer compared to Ad5-based viruses, although a trend for the opposite was true for functional titers. Thus, 5/3 chimeric viruses may in fact be appealing from a safety versus efficacy viewpoint. Armed viruses had lower functional and physical titers than unarmed viruses, while five genomic modifications started to decrease functional titer. Importantly, even highly modified armed viruses generally had good titers compatible with clinical testing. In summary, this paper shows the plasticity of adenovirus for various vector, oncolytic, and armed oncolytic uses. These results inform future generations of adenovirus-based drugs for human use. This information is directly transferable to academic laboratories and the biomedical industry involved in vector design and production optimization.
  • Saari, Heikki; Turunen, Tiia; Lohmus, Andres; Turunen, Mikko; Jalasvuori, Matti; Butcher, Sarah J.; Yla-Herttuala, Seppo; Viitala, Tapani; Cerullo, Vincenzo; Siljander, Pia R. M.; Yliperttula, Marjo (2020)
    Extracellular vesicles (EVs) have been showcased as auspicious candidates for delivering therapeutic cargo, including oncolytic viruses for cancer treatment. Delivery of oncolytic viruses in EVs could provide considerable advantages, hiding the viruses from the immune system and providing alternative entry pathways into cancer cells. Here we describe the formation and viral cargo of EVs secreted by cancer cells infected with an oncolytic adenovirus (IEVs, infected cell-derived EVs) as a function of time after infection. IEVs were secreted already before the lytic release of virions and their structure resembled normally secreted EVs, suggesting that they were not just apoptotic fragments of infected cells. IEVs were able to carry the viral genome and induce infection in other cancer cells. As such, the role of EVs in the life cycle of adenoviruses may be an important part of a successful infection and may also be harnessed for cancer- and gene therapy.
  • Pennanen, Krista (Helsingfors universitet, 2015)
    Hevosten hengitystievirooseja esiintyy maailmanlaajuisesti. Ne tarttuvat helposti hevosesta toiseen ja aiheuttavat siten nopeasti laajoja epidemioita. Epidemioiden seurauksena saatetaan joutua perumaan erilaisia hevostapahtumia ja muuttamaan toimintatapoja, minkä takia hengitystievirooseilla on myös taloudellinen merkitys hevosalalle. Hevosten runsas tuonti, vienti ja kilpailumatkustaminen maiden välillä lisäävät hengitystieviroosien leviämisen riskiä. Siksi tietoisuutta näistä riskeistä tulisi lisätä. Tämän kirjallisuuskatsauksen tarkoituksena on esitellä Suomessa esiintyvät hengitystievirukset ja arvioida kirjallisuuden avulla hengitystieviroosien esiintyvyyttä Suomessa. Työssä käsitellään myös hengitystieviroosien diagnostiikkaa, rokotuksia ja epidemiologiaa. Tärkeimmät hevosten hengitystievirukset Suomessa ovat influenssavirus, tyyppien 1 ja 4 herpesvirukset ja arteriittivirus, jotka kuuluvat myös kuukausittain ilmoitettaviin eläintauteihin. Todennäköisesti Suomessa esiintyy myös tyyppien 2 ja 5 herpesviruksia, riniitti-, adeno- ja reoviruksia. Tarkkaa tietoa hengitystievirusten esiintyvyydestä Suomessa ei ole, koska aiheesta ei ole tehty kattavaa tutkimusta. Hevosinfluenssan, tyyppien 1 ja 4 herpesvirusten ja arteriittivirusten osalta Evira (Elintarviketurvallisuusvirasto) julkaisee vuosittain todettujen tautien määrät sinne lähetettyjen näytteiden perusteella. Näytteitä lähetetään kuitenkin vuosittain melko vähän, minkä takia näidenkään virusten esiintyvyyttä Suomessa ei voi täysin luotettavasti arvioida julkaistujen lukujen perusteella. Muiden virusten osalta ei ole olemassa lainkaan julkaistua tietoa niiden esiintyvyydestä Suomessa. Muita viruksia esiintyy kuitenkin ulkomaisen tutkimuksen perusteella maailmanlaajuisesti, joten todennäköisesti niitä esiintyy myös Suomessa. Hengitystieviroosit ovat erityisen yleisiä nuorten hevosten keskuudessa, ja nuoret hevoset ovatkin kilpailevien hevosten lisäksi merkittävä ryhmä virusten leviämisen kannalta. Rokotusten avulla voidaan hillitä tyyppien 1 ja 4 herpesvirusten ja influenssavirusten leviämistä, mutta rokotteet eivät anna täyttä suojaa infektioita vastaan. Tämän vuoksi hengitystievirooseja on tärkeä ennaltaehkäistä myös muilla keinoin, kuten hevosten ryhmittelyllä iän ja käyttötarkoituksen mukaan, hoitojärjestyksellä ja hyvällä tallihygienialla. Epäiltäessä tarttuvaa tautia myös nopea diagnostiikka on tärkeää. Tulevaisuudessa Suomessa olisi tarpeen toteuttaa laaja hengitystievirusten esiintyvyystutkimus, jotta eri hengitystievirusten yleisyydestä saataisiin luotettavaa tietoa. Myös tietoisuutta tarttuvien tautien riskeistä tulisi lisätä hevosharrastajien ja elinkeinonharjoittajien keskuudessa, jotta virusten leviämisen ennaltaehkäisyyn osattaisiin jatkossa kiinnittää entistä enemmän huomiota.
  • Koskinen, Maija (Helsingfors universitet, 2007)
    Tutkielma koostuu nautojen hengitystietulehduksia käsittelevästä kirjallisuuskatsauksesta ja adenovirus-diagnostiikkaan keskittyvästä kokeellisesta osiosta. Tutkielma tehtiin Eläinlääkintä- ja elintarviketutkimuslaitoksen (EELA) ja Helsingin yliopiston eläinlääketieteellisen tiedekunnan yhteistyössä suurimpien teurastamoiden kanssa toteuttaman Vasikoiden hengitystietulehdukset kolmivaihekasvatuksen välikasvatuksessa – projektin yhteydessä. Projektin päätavoitteena oli selvittää, mitkä mikrobit aiheuttavat pikkuvasikoiden hengitystieongelmia välikasvatusvaiheessa ja antaa pohjatietoa sairauksien ehkäisyyn ja hoitoon. Hengitystietulehdukset ovat nautakasvatuksessa merkittävimpiä taloudellisia tappioita aiheuttavia sairauksia, jotka ovat osoittautuneet ongelmaksi etenkin viime aikoina yleistyneessä vasikoiden kolmivaihekasvatuksessa. Altistavia riskitekijöitä ovat mm. eläinten yhdistäminen monelta eri tilalta, erilaiset stressitekijät ja mahdolliset olosuhdeongelmat. Hengitystietulehdukset ovatkin tyypillisiä monisyysairauksia, joissa ympäristötekijöillä on suuri merkitys sairauden syntyyn ja eri patogeenien osuutta oireiluun on usein mahdotonta selvittää. Viruksista tärkeimpinä hengitystiepatogeeneina pidetään naudan respiratory syncytial virusta (BRSV), naudan koronavirusta (BCV), parainfluenssa-3-virusta (PIV-3) ja naudan adenoviruksia (BAV). Virukset eivät tyypillisesti aiheuta pahimpia kliinisiä oireita, mutta heikentävät elimistön puolustusmekanismeja altistaen näin sekundaarisille bakteeri-infektioille. Naudan adenoviruksia on eristetty kymmentä eri serotyyppiä, jotka jaetaan kahteen eri alaryhmään. Adenovirukset ovat eri serologisissa tutkimuksissa osoittautuneet hyvin yleisiksi naudoilla eri puolilla maailmaa, mutta infektiot näyttäisivät olevan useimmiten lieväoireisia. Laboratoriotyöosuudessani tutkin Maa- ja elintarviketalouden tutkimuskeskuksen (MTT) Ruukin koeaseman kahdesta vasikkakasvatuserästä (yht. 54 vasikkaa) otetut seeruminäytteet (252 kpl) adenovirusserologian osalta ja keuhkohuuhtelunäytteet (36 kpl) adenovirus-PCR:n osalta. Serologisissa tutkimuksissa käytettiin kaupallista adenovirus-alaryhmälle Ι herkkää Institut Pourquier:in ELISA -testiä ja PCR:ssa EELA:ssa kehitettyä menetelmää. Virusvasta-ainemäärityksissä diagnoosin varmistamiseen tarvitaan tavallisesti pariseeruminäytteet ja tulosten saaminen kestää vähintään 2 vk. Nuorilla eläimillä maternaaliset vasta-aineet vaikeuttavat testin tulkintaa. PCR-testien etuna serologiaan onkin testin nopeus ja helpompi tulkinta. Testi on hyvin herkkä ja tarvittava virusmäärä pieni. Virus voidaan kuitenkin havaita näytteestä vain taudin akuutissa vaiheessa, ja näytteenoton ajoitus on vaikeaa. Lisäksi adenovirusten suuri genominen muuntelu vaikeuttaa testin toteuttamista. Molemmissa Ruukin kasvatuserissä esiintyi hengitystieoireilua ja adenovirusvasta-aineet olivat yleisiä, mutta serokonversio havaittiin vain kolmella vasikalla. Adenovirus-seropositiivisuudella ja hengitystieoireilulla ei vaikuttanut olevan suoraa riippuvuutta. Adenovirusten merkitystä hengitystieinfektioissa onkin vaikea selvittää juuri seropositiivisuuden yleisyyden ja infektioiden monisyisen taustan takia. Diagnoosin varmistamiseksi olisi virus tullut eristää esim. keuhkohuuhtelunäytteestä, mutta kaikki tutkitut Ruukin näytteet olivat PCR-negatiivisia.
  • Santos, João Manuel; Heiniö, Camilla; Cervera-Carrascon, Victor; Quixabeira, Dafne C A; Siurala, Mikko; Havunen, Riikka; Butzow, Ralf; Zafar, Sadia; de Gruijl, Tanja; Lassus, Heini; Kanerva, Anna; Hemminki, Akseli (2020)
    BACKGROUND: Ovarian cancers often contain significant numbers of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) that can be readily harnessed for adoptive T-cell therapy (ACT). However, the immunosuppressive ovarian tumor microenvironment and lack of tumor reactivity in TILs can limit the effectiveness of the therapy. We hypothesized that by using an oncolytic adenovirus (Ad5/3-E2F-D24-hTNFa-IRES-hIL2; TILT-123) to deliver tumor necrosis factor alpha (TNFa) and interleukin-2 (IL-2), we could counteract immunosuppression, and enhance antitumor TIL responses in ovarian cancer (OVCA). METHODS: We established ex vivo tumor cultures freshly derived from patients with advanced OVCA and evaluated the effects of Ad5/3-E2F-D24-hTNFa-IRES-hIL2 or Ad5/3-E2F-D24 (the control virus without TNFa and IL-2) on TILs, cytokine response and tumor viability. Tumor reactivity was assessed by determining interferon gamma (IFNg) response of clinically relevant TILs towards autologous T-cell-depleted ex vivo tumor cultures pretreated with or without the aforementioned oncolytic adenoviruses. RESULTS: Treatment of ex vivo tumor cultures with Ad5/3-E2F-D24-hTNFa-IRES-hIL2 caused a substantial rise in proinflammatory signals: increased secretion of IFNg, CXCL10, TNFa and IL-2, and concomitant activation of CD4+ and CD8+ TILs. Potent tumor reactivity was seen, as clinically relevant TIL secreted high levels of IFNg in response to autologous T-cell-depleted ovarian ex vivo tumor cultures treated with Ad5/3-E2F-D24-hTNFa-IRES-hIL2. This phenomenon was independent of PD-L1 expression in tumor cells, a factor that determined the variability of IFNg responses seen in different patient samples. CONCLUSIONS: Overall, oncolytic adenovirus Ad5/3-E2F-D24-hTNFa-IRES-hIL2 was able to rewire the ovarian tumor microenvironment to accommodate heightened antitumor TIL reactivity. Such effects may improve the clinical effectiveness of ACT with TILs in patients with advanced OVCA.
  • Kankaanpää, Mari (Helsingin yliopisto, 2021)
    Nautojen hengitystieinfektiot aiheuttavat merkittäviä tuotannonmenetyksiä karjataloudelle ja vaikuttavat heikentävästi nautojen terveyteen ja hyvinvointiin ympäri maailmaa. Nautojen hengitysteitä infektoivia viruksia on eristetty lukuisia. Osalla näistä viruksista on todettu selkeä rooli hengitystiesairauksien synnyssä, mutta joidenkin virusten taudinaiheutuskyvystä ja merkityksestä hengitystieoireiden aiheuttajana tiedetään vielä vähän. Monien nautojen hengitysteissä esiintyvien viruksien on todettu altistavan bovine respiratory disease- eli BRD-kompleksille. Suomessa tutkimusta nautojen hengitystievirusten esiintymisestä on tehty vähäisesti. Tämän tutkielman kirjallisuuskatsauksessa esitellään Suomessa ja muualla maailmassa esiintyviä nautojen hengitystieviruksia sekä niiden aiheuttamia patologisia muutoksia hengitysteissä. Lisäksi tässä tutkimuksessa pystytettiin PCR-menetelmä naudan adeno-, herpes- ja parvovirusten toteamiseksi keuhkokudosnäytteistä, sekä tutkittiin näiden virusten esiintymistä raadonavaustutkimuksissa ja teurastamolla kerätyissä nautojen keuhkokudosnäytteissä. Nykyisten tutkimusmenetelmien ansiosta virusten eristäminen on entistä helpompaa. Ruokaviraston rutiinidiagnostiikkaan kuuluvassa hengitystietutkimuspaketissa on virusten osalta mukana naudan respiratory syncytial-, korona-, ja parainfluenssa-3-viruksen osoitus. Nautojen hengitysteitä infektoivia viruksia on kuitenkin muitakin, kuten adeno-, herpes- ja parvovirukset, joille ei ole käytössä rutiinidiagnostiikkaa. Tässä tutkimuksessa mukana oli Helsingin Yliopiston eläinlääketieteelliseen tiedekuntaan raadonavaustutkimukseen lähetettyjen nautojen keuhkokudosnäytteitä (18 kpl), opetus- ja tutkimuskäyttöön lahjoitetun naudan keuhkokudosnäyte (1 kpl) sekä suomalaiselta nautateurastamolta kerättyjä keuhkokudosnäytteitä (11 kpl). Raadonavaustutkimuksessa kerätyistä näytteistä käytettävissä oli myös esitiedot sekä makroskooppisen että histopatologisen tutkimuksen tulokset, joiden avulla arvioitiin viruslöydöksen merkitystä taudinaiheuttajana. Osa PCR-menetelmällä monistetuista lopputuotteista analysoitiin myös agaroosigeelielektroforeesilla. Kaikkien tutkittujen virusten perimää todettiin näytteissä. Viruslöydös todettiin yli puolessa tutkituista näytteistä ja viruksia todettiin sekä raadonavaustutkimuksessa että teurastamolta kerätyissä näytteissä. Eniten näytteissä todettiin adenovirusta, mikä olikin oletettavaa aiempien suomalaisten tutkimustulosten perusteella. Myös parvo- ja herpesvirusta todettiin näytteissä. Naudan parvo- ja herpesvirusten esiintymisestä Suomessa ei ole olemassa aiempaa tutkimustietoa, lukuun ottamatta Ruokaviraston naudan herpsevirus-1.1-vasta-aineseurantaa. Tämän tutkimuksen viruslöydöksistä ei voitu päätellä, mikä löydetyn viruksen alatyyppi on kyseessä tai onko kyseinen virus aiheuttanut naudalle oireita tai eläimillä todetut patologiset muutokset, jolloin löydösten kliinistä merkitystä ei voitu arvioida.
  • Cervera-Carrascon, Victor; Quixabeira, Dafne C.A.; Santos, Joao Manuel; Havunen, Riikka; Zafar, Sadia; Hemminki, Otto; Heiniö, Camilla; Munaro, Eleonora; Siurala, Mikko; Sorsa, Suvi; Mirtti, Tuomas; Järvinen, Petrus; Mildh, Markus; Nisen, Harry; Rannikko, Antti; Anttila, Marjukka; Kanerva, Anna; Hemminki, Akseli (2020)
    Checkpoint inhibitors have revolutionized cancer therapy and validated immunotherapy as an approach. Unfortunately, responses are seen in a minority of patients. Our objective is to use engineered adeno- viruses designed to increase lymphocyte trafficking and cytokine production at the tumor, to assess if they increase the response rate to checkpoint inhibition, as these features have been regarded as predictive for the responses. When Ad5/3-E2F-d24-hTNFa-IRES-hIL2 (an oncolytic adenovirus coding for TNFa and IL-2, also known as TILT-123) and checkpoint inhibitors were used together in fresh urological tumor histo- cultures, a significant shift toward immune activity (not only tumor necrosis alpha and interleukin-2 but also interferon gamma and granzyme B) and increased T-cell trafficking signals (CXCL10) was observed. In vivo, our viruses enabled an anti-PD-L1 (a checkpoint inhibitor) delivering complete responses in all the treated animals (hazard ratios versus anti-PD-L1 alone 0.057 [0.007; 0.451] or virotherapy alone 0.067 [0.011; 0.415]). To conclude, when an engineered oncolytic adenovirus was utilized to modify the tumor microenvironment towards what meta-analyses have pointed as predictive markers for checkpoint inhibitory therapy, the response to them increased synergistically. Of note, key findings were confirmed in fresh patient-derived tumor explants.