Browsing by Subject "patologia"

Sort by: Order: Results:

Now showing items 1-9 of 9
  • Kemppainen, Tiia (Helsingin yliopisto, 2019)
    Alpakoiden ja laamojen määrä Suomessa on lisääntynyt viime vuosina ja niitä päätyy eläinlääkäreiden potilaiksi yhä useammin. Tämän alkuperäistutkimuksen sisältävän lisensiaatin tutkielman tavoitteena oli selvittää kyselytutkimuksen ja ruumiinavaustilastojen avulla Suomessa asuvien alpakoiden ja laamojen terveystilannetta sekä yleisimmin esiinty-viä sairauksia sekä loishäätökäytäntöjä. Sisäloislääkeresistenssi on kamelieläimillä lisääntyvä ongelma ja säännölli-sesti ilman ulostenäytetutkimuksia tehtäviä loishäätöjä tulisi välttää. Tutkimustietoa alpakoiden ja laamojen sairauk-sista löytyy vielä suhteellisen vähän ja iso osa julkaistuista artikkeleista on yksittäisiä tapausselostuksia. Tutkimusta varten suunniteltiin kyselylomake, joka lähetettiin kamelieläinten omistajille. Kyselytutkimukseen vastasi 43 kamelieläinten omistajaa, joiden omistuksessa on yhteensä 446 alpakkaa ja laamaa. Lisäksi aineistona käytettiin Elintarviketurvallisuusvirastossa eli Evirassa ja Helsingin yliopiston patologian laitoksella vuosina 2006-2017 avattujen alpakoiden ja laamojen avaustuloksia. Avattuja eläimiä oli yhteensä 73. Aineistoa käsiteltiin Microsoft Office Excel 2016 -taulukkolaskentaohjelmalla. Suomessa kamelieläintilat ovat kooltaan suhteellisen pieniä ja pito-olosuhteet sekä ruokintatavat vaihtelevat tiloittain. Suurimmalla osalla tiloista oli alpakoiden ja laamojen lisäksi muitakin koti- tai tuotantoeläimiä. Eläinlääkärin apua tar-vitaan keskimäärin tiloilla harvoin. Kyselytutkimuksen mukaan sairauksista eniten esiintyi ruoansulatuskanavan sai-rauksia ja ihosairauksia. Yksittäisistä sairauksista eniten esiintyi ruokatorventukoksia, ulkoloisia, karvanlähtöä, ripulia ja hampaaseen kohdistuneita vammoja. Ruumiinavauksissa verenkiertoelimistön sairauksia oli eniten ja ruoansula-tuskanavan sairauksia toiseksi eniten. Yksittäisistä sairauksista keuhkotulehduksien ja nääntymisen määrät korostu-vat. Vastasyntyneillä yleisimmät kuolinsyyt olivat nääntyminen ja verenmyrkytys sekä erilaiset kehityshäiriöt. Vieroi-tusiässä olevien yleisimmät kuolinsyyt olivat nääntyminen ja keuhkotulehdukset. Suurin osa tiloista tekee edelleen sisäloishäädön kerran vuodessa ilman tutkimuksia. Sisäloishäädöt tehtiin ulostenäytetutkimusten perusteella lähes kolmasosalla tiloista. Ylipäätään ulostenäytetutkimuksia oli tehty noin puolella tiloista jossakin vaiheessa. Kyselytutkimuksessa ja ruumiinavaustilastoissa iso osa sairauksista on yksittäisillä eläimillä esiintyviä. Joidenkin sai-rauksien osuus tutkimuksessa korostui ja tutkimuksen tuloksista on apua sekä eläinlääkäreille että kamelieläinten omistajille ennaltaehkäiseviä hoitoja suunniteltaessa. Kirjallisuuskatsaus tarjoaa tiiviin paketin yleisimmin esiintyvistä sairauksista ja tarjoaa eläinlääkäreille apua kamelieläinten hoitamisessa. Tutkimuksen avulla pystyttiin selvittämään yleisimmin esiintyviä sairauksia ja kuolinsyitä kamelieläimillä. Kyselytutkimuksessa tulosten tulkintaa hankaloittaa se, että omistajat eivät välttämättä muista kaikkien sairauksien esiintymistä tarkasti eikä kaikkia sairauksia ole välttämättä diagnosoitu eläinlääkärin toimesta. Tutkimuksesta olisi ehkä ollut enemmän hyötyä, mikäli ruumiinavaustiedoissa oli-sivat olleet saatavilla kaikista eläimistä ikä, sukupuoli, kuolintapa ja omistajan tai eläinlääkärin antamat esitiedot ja mahdolliset hoitotiedot eläimestä. Kamelieläinten sairaudet vaatisivat lisää tutkimusta ja Suomessa etenkin tarkempi loistilanteen tutkiminen olisi tarpeen.
  • Lavonen, Emilia (Helsingin yliopisto, 2019)
    Tässä työssä tarkastellaan erityisesti Euraasian ilveksen (Lynx lynx) sydämen anatomiaa ja patologiaa. Tarkoituksena on selvittää,millaisia patologisia muutoksia suomalaisten ilvesten sydämissä on ja verrata muutoksia kesykissaan (Felis catus). Kirjallisuuskatsausosiossa tutustutaan erityisesti kissoilla esiintyviin sydänsairauksiin. Työ sisältää alkuperäistutkimuksen, jossa tutkitaan suomalaisilvesten sydämiä sekä makroskooppisesti että histologisesti. Sveitsissä ilvesten sydämissä on havaittu esiintyvän yleisesti fibroosia ja arterioskleroosia ja yhdellä yksilöllä on todettu synnynnäinen aorttaläpän ahtauma. Myös ruotsalaisilvesten sydämissä on todettu lievää fibroosia ja arterioskleroosia, mutta vähemmän ja lievempänä kuin Sveitsissä. Sveitsiin siirtoistutetut ilvespopulaatiot ovat pieniä ja eristäytyneitä, minkä takia on arveltu,että muutokset voisivat olla seurausta liian kapeasta geeniperimästä. Suomen ilveskanta on elinvoimainen ja kasvanut viime vuosikymmeninä, joten hypoteesina on, ettei suomalaisilvesten sydämistä löydy merkittäviä patologisia muutoksia. Kiinnostuksenkohteena ovat myös kotieläimillä yleiset vasemman kammion rihmat, joita on tutkittu viime aikoina paljon, mutta joiden merkityksestä sydämen toiminnan kannalta ei ole varmuutta. Aineisto koostuu 63:n Suomessa metsästetyn ilveksen sydämestä, jotka on pakastuksen jälkeen sulatettu. Sydämet punnittiin,mitattiin ja kammiot ja eteiset avattiin ja tarkistettiin silmämääräisesti. Vasemman ja oikean kammion seinämästä sekä septumista otettiin kudosleikkeet ja tarvittaessa myös läpistä, jos ne olivat muuttuneen näköisiä. Näytteitä otettiin myös vasemman kammion rihmoista (n = 8). Histologisessa tarkastelussa huomiota kiinnitettiin sydänlihassolujen epäjärjestäytyneisyyteen, hypertrofiaan, tulehdussoluihin, fibroosiin, arterioskleroosiin, degeneraatioon, nekroosiin ja rasvakudosinfiltraatioon. Rihmoista tarkasteltiin, millaisesta kudoksesta ne koostuvat. Fibroosin määrä oli lievästi lisääntynyt 57 prosentissa sydämistä jossakin sydämen osassa. Pelkkää vasenta kammiota tarkasteltaessa fibroosia oli 26 prosentissa sydämistä. Lymfosyyttejä esiintyi lievästi lisääntyneesti 13 prosentissa sydämistä. Merkittäviä keskittymiä ei kuitenkaan havaittu, vaan lymfosyytit esiintyivät pääosin yksittäin. Kahdella yksilöllä todettiin fokaalista sydänlihasnekroosia ja toisella myös rasvakudosnekroosia. Yhdellä ilveksellä nähtiin vasemmassa eteiskammioläpässä endokardoosia muistuttavaa lievää paksuuntumaa ja rappeumaa. Arterioskleroosia ja rasvakudosinfiltraatiota ei todettu yhdelläkään yksilöllä.Vasemman kammion rihmoja esiintyi kaikissa sydämissä. Histologisesti ne koostuivat sydänlihassoluista, joita ympäröi sidekudos. Suomalaisilvesten sydämissä ei todettu merkittäviä patologisia muutoksia. Tulos vastaa hypoteesia, jonka oletuksena oli suomalaisilvesten hyvä terveystilanne. Sveitsiläisilveksiin ja kesykissaan verrattuna suomalaisten ilvesten sydänten muutokset olivat lieviä ja harvinaisia. Tutkimuksen heikkoutena olivat pakastuksen aiheuttamat autolyysimuutokset sekä se, ettei systeemisiä muutoksia ollut mahdollista tarkastella. Haasteena oli myös rajanvedon vaikeus lisääntyneen ja normaalin määrän välille histologisia muutoksia arvioitaessa. Tutkimuksessa saatiin laajalla aineistolla tietoa suomalaisen ilveksen sydänten anatomiasta ja patologisista muutoksista.
  • Kareinen, Ilona (Helsingin yliopisto, 2015)
    Atherosclerosis is an inflammatory disease characterized by the accumulation of cholesterol in the arterial intima and consequently the formation of atherosclerotic plaques. Formation of these plaques is initiated by the appearance of macrophage foam cell in the arterial intima. Foam cells are formed as excessive cholesterol accumulates in the cytosol of macrophages and finally the net influx exceeds the efflux of cholesterol. Excessive accumulation of chemically modified cholesterol in foam cells finally leads to apoptosis and contributes to the formation of the lipid core in atherosclerotic plaques. The efflux of cholesterol from foam cells is essential for preventing the progression of atherosclerosis. The only unidirectional transporters ABCA1 and ABCG1, expressed on macrophages, transport intracellular cholesterol actively to distinct subpopulations of HDL. ApoA-I, the most important structural and functional component of nascent preβ-migrating HDL particles, receives cholesterol from ABCA1. Lipid-free HDL and apoA-I are sensitive to proteolytic modification leading to loss of function of these molecules. Functional apoA-I is essential for removal of cellular cholesterol and for cholesterol homeostasis. Cholesterol efflux initiates reverse cholesterol transport (RCT) which is the pathway for removal of cholesterol from the periphery for its final excretion into feces. The tiny fraction of total body-RCT that originates from the cholesterol-loaded macrophage foam cells located in the intima, is considered the only RCT component directly involved in atherosclerosis. Mast cells are bone marrow-derived inflammatory cells that are able to activate and secrete various mast cell mediators. Mast cells infiltrate the inflamed arterial intima where they can be activated through several stimuli present in the atherosclerotic intima. Mast cells release several inflammatory compounds of which histamine is probably the best known for its notorious effects in anaphylaxis. In addition to histamine and other vasoactive compounds, such as serotonin and bradykinin, mast cells release upon activation their unique serine proteases, tryptase and chymase. Chymase involvement in the progression of atherosclerosis has been suggested in a number of studies. Chymase is an enzyme capable of degrading LDL and HDL components leading to increased uptake of the modified LDL by macrophage foam cells or resulting in diminished cholesterol efflux, respectively. The purpose of this study was to evaluate whether mast cell-dependent HDL and apoA-I proteolysis would occur in vivo and whether such modification would alter the cholesterol efflux capacities of these cholesterol acceptors and finally affect the macrophage-specific RCT (mRCT). In the present study it was demonstrated for the first time that mast cell activation in vivo resulted in HDL proteolysis. Systemic mast cell activation led to the degradation of lipoprotein particles present in HDL and the entire preβ-HDL and α-HDL subpopulations were reduced in mouse serum following systemic mast cell activation. Systemic activation of mast cells in mice blunted the ability of serum and intraperitoneal fluid to promote cholesterol efflux from macrophage foam cells in vitro. Rat cardiac mast cell activation ex vivo led to the production of truncated apoA-I. ApoA-I was cleaved at the carboxyl-terminal region at Phe229 and Tyr192 or only at Tyr192 depending on the mast cell stimulus. Local peritoneal mast cell activation led to decreased ability of intraperitoneally injected apoA-I to promote macrophage cholesterol efflux in vitro. Furthermore treatment with intact lipid-free apoA-I but not chymase-treated apoA-I increased the overall mRCT from the peritoneal cavity to the intestinal contents within 3 hours. Importantly such an increase was fully blocked by the mast cell-specific degranulating compound 48/80 in mast cell-competent mice but not in mast cell-deficient mice. Interestingly local mast cell activation in the skin was able to promote mRCT from skin to feces. This was due to increased vascular permeability and influx of plasma HDL particles to skin consequently leading to increased mRCT. This stimulatory effect could be reproduced by the sole administration of the mast cell mediators, histamine, serotonin, and bradykinin. Importantly histamine treatment in apoA-I deficient mice was unable to promote mRCT. In conclusion, mast cell chymase is able to proteolyze HDL and lipid-free apoA-I reducing their abilities to promote cellular cholesterol efflux. Proteolysis of lipid-free apoA-I by rat cardiac mast cell chymase can occur within minutes and results in the formation of carboxyl-terminally truncated apoA-I. ApoA-I proteolysis in vivo results in reduced mRCT. Local mast cell activation in the skin results in increased mRCT due to increased availability of cholesterol acceptors in the vicinity of macrophage foam cells. These two seemingly opposite results underline the pleiotropic role of mast cells in the development of atherosclerosis
  • Pasanen, Annukka (Helsingin yliopisto, 2021)
    The ultimate goal of personalized medicine is to offer optimal treatment to each patient while avoiding under- and overtreatment. At present, clinicopathological risk algorithms determine whether lymph node dissection or postoperative radiotherapy/chemotherapy are indicated for a patient with endometrial carcinoma (EC). As traditional risk assessment methods suffer from limited accuracy, researchers are trying to find molecular biomarkers that could help guide the treatment of EC. In 2013, a landmark study by the Cancer Genome Atlas research group (TCGA) identified four prognostic molecular subgroups of EC. The study cohort of this thesis consisted of unselected EC patients who were surgically treated at Helsinki University Hospital between 2007 and 2012. Tumor samples from 842 patients were included in a tissue microarray. The aim of this thesis was to investigate clinicopathological and prognostic significance of L1 cell adhesion molecule (L1CAM) and MLH1 methylation status in EC. In addition, we explored the differences between the two largest molecular subgroups of EC with regard to the prognostic impact of individual risk factors and the expression of an immunotherapy target molecule, programmed death ligand 1 (PD-L1). I: Tumoral L1CAM positivity was associated with more frequent distant relapses and independently predicted poor prognosis in endometrioid EC but not in non-endometrioid EC. L1CAM may enhance the accuracy of post-operative risk stratification algorithms guiding adjuvant treatment of EC. II: Integrating preoperatively assessed tumoral L1CAM with the conventional risk assessment models did not facilitate stratification of patients to lymphadenectomy. III: In multiplex immunohistochemistry, PD-L1 expression was more frequent in intratumoral immune cells (27.7%) than in carcinoma cells (8.6%). Within the molecular subgroups the relative frequency of PD-L1 positivity was higher in POLE-mutated and mismatch repair deficient (MMRd) tumors than in the other molecular groups (p53 abnormal and no specific molecular profile). Further, we found differences in PD-L1 expression across histological subgroups. IV: MMR deficiency correlated with several clinicopathological risk factors. Methylated phenotype was associated with older age and larger tumor size. Methylated MMRd phenotype predicted poor disease-specific survival compared with MMR proficient EC, but the difference with non-methylated MMRd EC was not significant. V: Our study confirmed the survival differences between molecular subgroups originally proposed by TCGA: POLE-mutated EC had an excellent prognosis, followed by NSMP, MMRd, and the more aggressive p53 abnormal EC. In multivariable analysis adjusting for conventional risk factors, NSMP and MMRd molecular subgroups did not present significant survival differences. Interaction analysis confirmed differences between NSMP and MMRd with regard to prognostic impact of individual risk factors. This thesis identifies several molecular factors that may facilitate treatment planning of EC. Given their distinct prognosis and pathogenetic mechanisms, molecular EC subgroups should probably be regarded as disease entities of their own. This way optimal risk stratification algorithms can be determined leading to personalized and cancer type-specific treatment of patients with EC.
  • Remes, Satu Maria (Helsingin yliopisto, 2020)
    Neuroendocrine neoplasms (NENs), rare tumors derived from disseminated neuroendocrine (NE) cells, can develop in different organs. NENs are sometimes diagnosed from metastatic tissue. The primary tumor location and grade affect both prognosis and the management of the disease. Histomorphologically, NENs show similarities independent of tumor origin. Immunohistochemistry (IHC) plays a key role in NEN diagnostics. Chromogranin A and synaptophysin expression confirms the NE nature of tumor cells, while tissue-specific IHC markers may indicate the primary tumor location. The proliferation marker Ki-67 determines the tumor grade of an NEN. Careful verification and validation of diagnostic, prognostic, and predictive markers, as well as reliable and reproducible staining assessment are necessary in NEN diagnostics. This thesis primarily aimed to identify new IHC markers for NENs and evaluate scoring methods for Ki-67 stainings using digital pathology and image analysis. The studies relied on a NE tumor (NET) cohort consisting of 91 NENs from 12 different primary sites, including primary–metastasis pairs. Tissue microarray (TMA) blocks were constructed from archived tumor specimens. First, the specificity of the primary antibodies studied was confirmed through technical validation, after which each marker’s expression was evaluated. The Ki-67 proliferation index determining the NET grade was examined using the image analysis software ImmunoRatio and conventional eyeballing. All NENs expressed neuropeptide S receptor 1 (NPSR1) and the neuropeptide S (NPS) ligand except for pheochromocytomas (PHEOs). The expression of proprotein convertase subtilisin/kexin type 2 (PCSK2) was identified in midgut NENs, PHEOs, paragangliomas, and pulmonary carcinoids. NENs from other primary locations were PCSK2-negative. The staining profiles of NPSR1, NPS, and PCSK2 were similar in primary tumors compared with metastatic samples. Validation of somatostatin receptor (SSTR) primary antibody clones revealed that only a few localized the receptor to the correct cell components. UMB clones exhibited the best cell membrane positivity. Different NENs showed varying SSTR 1-5 profiles depending on the primary location and tumor grade. In addition, assessment of the Ki-67 index using eyeballing revealed more variation than computer-assisted scoring. Thus, grading using image analysis proved more reliable than traditional analysis. To conclude, NPSR1 and PCSK2 represent potential markers to identify NETs and the possible primary tumor origin. Standardized IHC methods and the choice of primary antibody clone remain crucial for reliably analyzing diagnostic markers, while computer-aided proliferation index assessment yields a more objective classification of NENs.
  • Kankaanpää, Mari (Helsingin yliopisto, 2021)
    Nautojen hengitystieinfektiot aiheuttavat merkittäviä tuotannonmenetyksiä karjataloudelle ja vaikuttavat heikentävästi nautojen terveyteen ja hyvinvointiin ympäri maailmaa. Nautojen hengitysteitä infektoivia viruksia on eristetty lukuisia. Osalla näistä viruksista on todettu selkeä rooli hengitystiesairauksien synnyssä, mutta joidenkin virusten taudinaiheutuskyvystä ja merkityksestä hengitystieoireiden aiheuttajana tiedetään vielä vähän. Monien nautojen hengitysteissä esiintyvien viruksien on todettu altistavan bovine respiratory disease- eli BRD-kompleksille. Suomessa tutkimusta nautojen hengitystievirusten esiintymisestä on tehty vähäisesti. Tämän tutkielman kirjallisuuskatsauksessa esitellään Suomessa ja muualla maailmassa esiintyviä nautojen hengitystieviruksia sekä niiden aiheuttamia patologisia muutoksia hengitysteissä. Lisäksi tässä tutkimuksessa pystytettiin PCR-menetelmä naudan adeno-, herpes- ja parvovirusten toteamiseksi keuhkokudosnäytteistä, sekä tutkittiin näiden virusten esiintymistä raadonavaustutkimuksissa ja teurastamolla kerätyissä nautojen keuhkokudosnäytteissä. Nykyisten tutkimusmenetelmien ansiosta virusten eristäminen on entistä helpompaa. Ruokaviraston rutiinidiagnostiikkaan kuuluvassa hengitystietutkimuspaketissa on virusten osalta mukana naudan respiratory syncytial-, korona-, ja parainfluenssa-3-viruksen osoitus. Nautojen hengitysteitä infektoivia viruksia on kuitenkin muitakin, kuten adeno-, herpes- ja parvovirukset, joille ei ole käytössä rutiinidiagnostiikkaa. Tässä tutkimuksessa mukana oli Helsingin Yliopiston eläinlääketieteelliseen tiedekuntaan raadonavaustutkimukseen lähetettyjen nautojen keuhkokudosnäytteitä (18 kpl), opetus- ja tutkimuskäyttöön lahjoitetun naudan keuhkokudosnäyte (1 kpl) sekä suomalaiselta nautateurastamolta kerättyjä keuhkokudosnäytteitä (11 kpl). Raadonavaustutkimuksessa kerätyistä näytteistä käytettävissä oli myös esitiedot sekä makroskooppisen että histopatologisen tutkimuksen tulokset, joiden avulla arvioitiin viruslöydöksen merkitystä taudinaiheuttajana. Osa PCR-menetelmällä monistetuista lopputuotteista analysoitiin myös agaroosigeelielektroforeesilla. Kaikkien tutkittujen virusten perimää todettiin näytteissä. Viruslöydös todettiin yli puolessa tutkituista näytteistä ja viruksia todettiin sekä raadonavaustutkimuksessa että teurastamolta kerätyissä näytteissä. Eniten näytteissä todettiin adenovirusta, mikä olikin oletettavaa aiempien suomalaisten tutkimustulosten perusteella. Myös parvo- ja herpesvirusta todettiin näytteissä. Naudan parvo- ja herpesvirusten esiintymisestä Suomessa ei ole olemassa aiempaa tutkimustietoa, lukuun ottamatta Ruokaviraston naudan herpsevirus-1.1-vasta-aineseurantaa. Tämän tutkimuksen viruslöydöksistä ei voitu päätellä, mikä löydetyn viruksen alatyyppi on kyseessä tai onko kyseinen virus aiheuttanut naudalle oireita tai eläimillä todetut patologiset muutokset, jolloin löydösten kliinistä merkitystä ei voitu arvioida.
  • Tynninen, Olli (Helsingin yliopisto, 2011)
    Gliomas are the most frequent primary brain tumours. The cardinal features of gliomas are infiltrative growth pattern and progression from low-grade tumours to a more malignant phenotype. These features of gliomas generally prevent their complete surgical excision and cause their inherent tendency to recur after initial treatment and lead to poor long-term prognosis. Increasing knowledge about the molecular biology of gliomas has produced new markers that supplement histopathological diagnostics. Molecular markers are also used to evaluate the prognosis and predict therapeutic response. The purpose of this thesis is to study molecular events involved in the malignant progression of gliomas. Gliomas are highly vascularised tumours. Contrast enhancement in magnetic resonance imaging (MRI) reflects a disrupted blood-brain barrier and is often seen in malignant gliomas. In this thesis, 62 astrocytomas, oligodendrogliomas and oligoastrocytomas were studied by MRI and immunohistochemistry. Contrast enhancement in preoperative MRI was associated with angiogenesis, tumour cell proliferation and histological grade of gliomas. Activation of oncogenes by gene amplification is a common genetic aberration in gliomas. EGFR amplification on chromosome 7p12 occurs in 30-40% of glioblastomas. PDGFRA, KIT and VEGFR2 are receptor tyrosine kinase genes located on chromosome 4q12. Amplification of these genes was studied using in situ hybridisation in the primary and recurrent astrocytomas, oligodendrogliomas and oligoastrocytomas of 87 patients. PDGFRA, KIT or VEGFR2 amplification was found in 22% of primary tumours and 36% of recurrent tumours including low-grade and malignant gliomas. The most frequent aberration was KIT amplification, which occurred in 10% of primary tumours and in 27% of recurrent tumours. The expression of ezrin, cyclooxygenase 2 (COX-2) and HuR was studied immunohistochemically in a series of primary and recurrent gliomas of 113 patients. Ezrin is a cell membrane-cytoskeleton linking-protein involved in the migration of glioma cells. The COX-2 enzyme is implicated in the carcinogenesis of epithelial neoplasms and is overexpressed in gliomas. HuR is an RNA-stabilising protein, which regulates the expression of several proteins including COX-2. Ezrin, COX-2 and HuR were associated with histological grade and the overall survival of glioma patients. However, in multivariate analysis they were not independent prognostic factors. In conclusion, these results suggest that contrast enhancement in MRI can be used as a surrogate marker for the proliferative and angiogenic potential of gliomas. Aberrations of PDGFRA, KIT and VEGFR2 genes, as well as the dysregulated expression of ezrin, COX-2 and HuR proteins, are linked to the progression of gliomas.
  • Holopainen, Tanja (Helsingin yliopisto, 2016)
    Angiopoietins (Angs) and vascular endothelial growth factors (VEGFs) regulate angiogenesis, the formation of new blood vessels, and lymphangiogenesis, the formation of new lymphatic vessels. Angiogenesis is important in cancer, because for continuous growth a primary tumor needs a supply of oxygen and nutrients delivered via blood vessels. In physiological conditions, the lymphatic vasculature serves to collect interstitial fluid as well as to absorb lipid particles. In the context of cancer, lymphatic vessels serve as a route for the metastatic dissemination of tumor cells. This dissertation aimed to explore the role of vascular endothelial growth factor receptor 3 (VEGFR3) and angiopoietin-2 (Ang2) in cancer progression. In particular, the roles of these proteins in the context of tumor angiogenesis and lymphangiogenesis as well as metastasis were investigated in two separate studies. In addition, the effects of the photodynamic ablation of intralymphatic cancer cells and lymphatic vessels on the development of metastases were explored. Furthermore, the effect of the endothelial bone marrow tyrosine kinase in chromosome X (Bmx) on tumor angiogenesis was investigated. We found that the inhibition of VEGFR3 reduces tumor blood vasculature and primary tumor growth. In the second study we found that in-transit tumor cells can be targeted with verteporfin-induced photodynamic therapy. The photodynamic ablation of lymphatic vessels was improved by combining this strategy with anti-lymphangiogenic therapies via the adenovirally mediated soluble expression of the VEGF-C/D trap. Bmx, a member of the Tec non-receptor tyrosine kinase family, was previously shown to promote tumor cell survival, but relatively little is known about the effect of this kinase on tumor biology. Here, we studied the effects of Bmx tumor angiogenesis by using Bmx gene-deleted mice. Some reduction of primary tumor growth in Bmx-/- mice was detected in several isogenic and oncogenic tumor models, along with some attenuation of tumor angiogenesis. Conversely, overexpression of Bmx resulted in increased tumor progression and angiogenesis. Ang2 is known to be a context-dependent agonist of the tyrosine kinase of the Tie2 receptor. Here, we analyzed the effect of Ang2 on metastatic dissemination into the lungs, finding that the overexpression of Ang2 enhanced lung metastasis. In contrast, Ang2 inhibition decreased the occurrence of lung metastases. In the ultrastructural analysis of the metastatic lungs using transmission electron microscopy, anti-Ang2 treatment attenuated tumor-associated changes in metastasis-associated lung capillaries. This dissertation demonstrates that the blockade of VEGFR3 inhibits tumor angiogenesis, and that the inhibition of Ang2 inhibits lymphatic and lung metastasis and improves endothelial integrity. Furthermore, we demonstrated the ability of photodynamic therapy to eradicate lymphatic vessels and intralymphatic cancer cells. These data provide a rationale for developing new cancer therapies targeting the lymphatics in order to reduce metastasis and tumor progression. Taken together, these results provide new insights into endothelial tyrosine kinase-mediated angiogenesis, tumor lymphangiogenesis, and vascular-based therapeutic strategies in cancer.
  • Stenman, Sebastian; Siironen, Päivi; Mustonen, Harri; Lundin, Johan; Haglund, Caj; Arola, Johanna (Helsingin yliopisto, 2018)
    Background The subtype of the papillary thyroid carcinoma tall cell variant (TCV) has a worse prognosis than does the conventional papillary type (PTC). The new WHO 2017 classification defines a TCV as a tumor consisting of over 30% of cells that are two or three times as tall as they are wide. However, thresholds have differed. Our aim was to study how tall cells affect the prognosis of PTC patients and to determine, for such cells, a cut-off percentage. Methods Our cohort included 65 PTC patients who underwent surgery at Helsinki University Hospital between 1973 and 1996: originally 36 otherwise-matched patient pairs, eventually comprising 34 patients with an adverse outcome and 31 who had recovered. All samples were digitally scanned and scored by two investigators based on tall cell composition. The cohort was analyzed with four tall cell (TC) thresholds: 10%, 30%, 50%, and 70% with a median follow-up of 22 years. Results In survival analysis, only the 70% threshold showed a correlation with reduced overall survival (OS), disease-specific survival (DSS), and relapse-free survival (RFS). A correlation also emerged with death from PTC. In a multivariate analysis, a 70% cut-off and age at diagnosis significantly affected DSS. Conclusion A TC composition of 10%, 30%, or 50% showed no correlation with adverse outcome, and suggests that a 70% threshold should be the choice of pathologists reporting TCV. Our results thus fail to support the new WHO classification.