Molecular Biology and Clinical Occurrence of Emerging Human Polyomaviruses

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-0077-1
Title: Molecular Biology and Clinical Occurrence of Emerging Human Polyomaviruses
Author: Sadeghi, Mohammadreza
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine, Haartman Institute
Date: 2014-09-12
Language: en
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-0077-1
http://hdl.handle.net/10138/135800
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Human polyomaviruses (HPyVs) are known to cause benign initial infection at an early age. They have a high prevalence in the population with frequent incidences of reactivation, and pathologic consequences in those who are elderly or immunosuppressed. Thus far 12 HPyV species have been known. The first two HPyVs, JC virus (JCPyV) and BK virus (BKPyV) were described in 1971. They are associated with specific diseases, progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) and polyomavirus-associated nephropathy (PVAN), respectively. Since 2007, 10 additional HPyVs have been identified by molecular genetic techniques. Study of the role of these new viruses in human disease is a new challenge in the HPyV area. The Karolinska Institute (KIPyV) and Washington University (WUPyV) viruses were discovered in respiratory secretions of patients with unidentified causes of pneumonia. Other examples of newly found HPyVs are the Merkel cell polyomavirus (MCPyV) in Merkel cell carcinoma (MCC), and trichodysplasia spinulosa-associated polyomavirus (TSPyV) in Trichodysplasia spinulosa (TS), both skin diseases in immunocompromised patients. The potential pathogenicity of the remaining HPyVs awaits assessment. Seroprevalence studies indicate that HPyVs infect 30 to 90% of the general population and are transmitted apparently independently of one another. Thus far, although their modes of transmission have yet to be resolved, HPyVs are frequently detectable at different body sites and in bodily fluids of healthy immunocompetent individuals, including the skin, hair follicles, saliva, urine, feces, and respiratory secretions, and they can also be found in the environment. To investigate their tropism, persistence site, reactivation, transmission route, and contribution to disease, we have developed for KI, WU, MC, and TS polyomaviruses comprehensive diagnostic methods. We studied the occurrence of their DNAs and antibodies to these viruses from birth to death. In our study, using recombinant fusion protein antigens, IgG antibodies were detectable for KIPyV in 55% and for WUPyV in 69%. Rapidly increasing and high IgG seroprevalences showed that KIPyV and WUPyV are acquired early in childhood and supported the notion that these polyomaviruses are widespread. Our results not only suggested the significance of protein conformation in immunoreactivity of VP1, the major capsid protein, but also pointed to the antigenic importance of the minor proteins VP2 and VP3. Among aging individuals, by employment of recombinant virus-like particles (VLPs)as antigens in ELISA, MCPyV and TSPyV IgG seroprevalences were 59.6% and 67.3%. Among 462 pregnant women, MCPyV IgG seroprevalence was 46% and in constitutionally healthy individuals, TSPyV IgG seroprevalence among children was 39% and among adults 70%. In addition, our DNA PCR studies of respiratory specimens indicated exposure to KIPyV and WUPyV, as well as to MCPyV. We observed MCPyV and TSPyV DNAs particularly often in tonsillitis or hypertrophic tonsillar tissues, unlike for KIPyV or WUPyV. MCPyV and TSPyV DNA in the tonsillar biopsies suggested lifelong persistence in lymphoid tissue or mucosa. MCPyV DNA occurred in tonsils more frequently in adults than in children. By contrast, WUPyV DNA was found preferentially in children. MCPyV occurred also in nasal swabs and NPAs, at a frequency similar to that of KIPyV and WUPyV. The tonsil may be an initial site of WUPyV infection and a site of MCPyV persistence. On the other hand, TSPyV PCR positivity of tonsillar samples of individuals with long-term immunity provided evidence of TSPyV persistence in tonsils and suggests lymphoid tissue as a latency site also for this emerging human pathogen. Our results indicated that MCPyV DNA, unlike TSPyV DNA, occurs in low copy numbers in serum in a notable proportion of aging individuals. Whether the enhanced viral replication in our elderly participants is a reflection of waning immune surveillance and is correlated with increased MCC risk deserves further exploration. Furthermore, to investigate the frequency of fetal infections by these new viruses, we sought the KIPyV, WUPyV, and MCPyV DNAs by PCR, from 535 fetal autopsy samples (heart, liver, placenta) from intrauterine fetal deaths (IUFDs), miscarriages, or induced abortions. Examining by PCR 535 fetal autopsy samples and the corresponding pregnant women by serology, we obtained data to rule out vertical transmission of the new polyomaviruses KI, WU, and MC. Our data suggest that none of the three often cause miscarriages or IUFDs, nor are they transmitted to fetuses. By means of new molecular methods several emerging polyomaviruses have been discovered. Although it is still too early to reach a conclusion on this point, it seems apparent that these novel viruses follow the pattern established for the JC and BK polyomaviruses: a mild initial infection at an early age, high prevalence in the general population, lymphoid tissue as a latency site, and pathologic consequences among the immunosuppressed and/or the elderly.Uusien ihmispolyoomavirusten molekyylibiologia ja kliininen esiintyminen Polyoomavirukset ovat pieniä vaipattomia DNA-viruksia, joita tavataan ihmisillä yleisesti. Polyoomavirusten ensi-infektiot ovat usein oireettomia, mutta infektion jälkeen virukset jäävät elimistöön pysyvästi. Reaktivaatiot ja kliiniset ilmentymät ovat yleisiä erityisesti immuunipuutteisilla potilailla ja vanhuksilla. Tällä hetkellä tunnetaan 12 ihmisen polyoomavirusta. Ensimmäiset kaksi, BK ja JC, löydettin vuonna 1971 klassisella virusviljelymenetelmällä. JC-virus aiheuttaa aivosairaus PML:ää (progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia) ja BK-virus munuaistautia, polyomavirukseen liittyvä nefropatia. Kymmenen uutta ihmispolyoomavirusta löydettiin moderneilla sekvenointimenetelmillä. Niiden rooli taudinaiheuttajina on tutkimuksen tämän hetkinen haaste. Tässä väitöskirjassa tutkittiin neljää uutta polyoomavirusta: KI-, WU-, Merkelin solu- ja trichodysplasia spinulosa -virukset. KI-polyoomaviruksen (KIV, Karolinska Institutet) löysivät ruotsalaiset tutkijat 2007 nenänielunäytteistä, yhdistetyllä satunnais-PCR- ja massasekvenointimenetelmällä. WU-polyoomaviruksen (WUV, Washington University) löysi puolestaan yhdysvaltalais-australialainen tutkimusryhmä kolmivuotiaalta keuhkokuumepotilaalta. Merkelin solu -virus (MCV) löydettiin 2008, ja sen on osoitettu aiheuttavan syöpää. Virus-DNA:n havaittiin integroituneen useimpien Merkelin solu karsinooma (MCC) potilaiden kromosomistoon. MCC on harvinainen ja erittäin pahanlaatuinen ihon ja limakalvojen syöpätauti, jota esiintyy immuunipuutteisilla ja ikääntyvillä henkilöillä Suomessakin. Elokuussa 2010 julkaistu trichodysplasia spinulosa -polyoomavirus (TSV) löytyi vaikea-asteista ihosairautta sairastavan teini-ikäisen sydämensiirtopotilaan ihosta. Jatkotutkimusten sekä menestyksellisen viruslääkehoidon perusteella voitiin sanoa TSV:n aiheuttaneen kyseisen ihosairauden. Uusien polyoomavirusten mahdollinen taudinaiheuttamiskyky odottaa lisätutkimuksia. Levinneisyysselvitykset osoittavat näiden virusten vasta-aineita löytyvän 30 90%:lla väestöstä, ja virusten DNA:ta löydetään terveidenkin ihmisten kudoksista ja ruumiinnesteistä kuten ihosta, karvatupista, syljestä, virtsasta, ulosteesta, ja hengitystie-eritteistä. Eri polyoomavirustyypit tarttuvat ilmeisesti toisistaan riippumatta. Kaikki nämä uudet virukset näyttävät levinneen maailmanlaajuisesti ja niitä voi myös löytyä ympäristöstä. Olemme kehittäneet KI-, WU-, MC- ja TS-polyoomaviruksia varten kattavan diagnostisen menetelmästön, jolla voidaan tutkia virusten esiintymistä eri kudoksissa, säilymistä, reaktivaatioita, tartuntareittejä ja rooleja sairauksien synnyssä. Havaitsimme MC- ja TS-polyoomavirusten DNA:ta nielurisakudoksissa, toisin kuin KI- ja WU-polyoomavirusten DNA:ta. Osoitimme myös, että MC-polyoomaviruksen DNA:ta esiintyy yleisesti matalina kopiomäärinä ikääntyneiden henkilöiden seeruminäytteissä. Toisaalta, sikiönäytteistä emme löytäneet KI- WU- tai MC-polyoomavirusten DNA:ta, puhuen kohdunsisäistä tartuntaa vastaan. Serologiset tuloksemme tukevat käsitystä, että kaikki nämä polyoomavirukset ovat yleisiä väestössä. Lähitulevaisuus osoittaa missä määrin nämä uudet polyoomavirukset ovat samankaltaisia JC ja BK -virusten kanssa: oireeton ensitartunta nuorella iällä, korkea esiintyvyys väestössä ja vakavia sairauksia immuunipuutteisilla ja iäkkäillä.
Subject: virology, Faculty of Medicine
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
molecula.pdf 1.685Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record