Large-scale data analysis to identify novel disease phenotypes and genes

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-0139-6
Title: Large-scale data analysis to identify novel disease phenotypes and genes
Author: Kaasinen, Eevi
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine, Haartman Institute
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2014-09-26
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-0139-6
http://hdl.handle.net/10138/135856
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Diseases can occur due to genetic changes that alter the normal function of genes. These alterations may be either inherited or acquired somatically during lifetime. Aims of this thesis work were to efficiently analyze large quantities of epidemiological and molecular data, and to characterize new susceptibility conditions and genetic causes of human diseases. First, genetic basis of right atrial isomerism (RAI) was studied in a Finnish family with five affected siblings and healthy parents. RAI is a heterotaxy syndrome with disturbances in the left-right axis development resulting in anomalies in heart and other asymmetrical organs. Linkage analysis and candidate-gene approach followed by sequencing revealed two truncating mutations in GDF1 segregating with RAI in an autosomal recessive manner. This finding, supported by the similar phenotype of laterality defects in Gdf1 knockout mice, provides evidence that RAI can be recessively inherited with GDF1 as the causative gene. Second, six patients with severe intellectual disability (ID) of unknown etiology were studied by genetic mapping and whole-genome sequencing (WGS) analysis. Autosomal recessive inheritance of severe ID was confirmed by extensive genealogy, and by linkage analysis showing high statistical significance for a homozygous region at 3p22.1-3p21.1. Three genes, TKT, P4HTM and USP4, with potentially protein damaging sequence changes were identified within the locus. The variants were rare and present only in heterozygous form in population-matched controls. This study facilitates clinical and molecular diagnosis of similar patients and further research on the role of the genes in the development of severe ID. Third, we performed WGS and transcriptome profiling of 38 uterine leiomyomas and corresponding myometrium from 30 women. Uterine leiomyomas are benign tumors that affect approximately three-quarters of women and may cause severe symptoms including abdominal pain and excessive uterine bleeding. Abundant complex chromosomal rearrangement events resembling the recently described chromothripsis phenomenon were detected. The events had created leiomyoma-specific driver changes, and occurred sequentially in some tumors. Four molecular pathways driven by alterations of MED12, FH, HMGA2/HMGA1 or COL4A5/COL4A6 were identified. The clonal origin of multiple separate tumors was also proven. The molecular genetic characterization of uterine leiomyomas will hopefully lead to better understanding of tumor growth and personalized treatment of patients. Fourth, a systematic search for familial aggregation of all tumor types was performed to identify new susceptibility phenotypes. We employed the entire population based data in the Finnish Cancer Registry and clustered 878,593 patients according to family name at birth, municipality of birth and tumor type. The rate of familial occurrence was estimated with a cluster score method. Among known cancer predisposition syndromes, Kaposi sarcoma (KS) with largely unknown genetic background was highlighted. Population records verified majority of the clustered KS patients as true relatives, providing further evidence that the clustering works well in estimating familiality. This study enabled identification of families suitable for a succeeding research on genetic basis of novel tumor predisposition phenotypes.Geneettiset muutokset, jotka muuttavat solujen normaalia toimintaa, vaikuttavat tautien syntyyn. Nämä muutokset voivat olla perittyjä tai elinaikana hankittuja. Tämän väitöskirjan tavoitteena oli (1) analysoida tehokkaasti suuria määriä epidemiologista ja molekyyligeneettistä dataa ja (2) tunnistaa uusia perinnöllisiä tauteja ja geneettisiä muutoksia tautien taustalla. Ensimmäisessä osatyössä tutkittiin oikean isomerismin perinnöllistä taustaa perheessä, jossa oli viisi sairastunutta lasta. Isomerismin taudinkuvaan kuuluu kehityshäiriöitä vasemman ja oikean puoliskon suhteen epäsymmetrisissä elimissä, etenkin sydämessä. Perheen DNA-näytteillä tehtiin kytkentäanalyysi ja taudin kanssa peittyvästi periytyviltä kromosomialueilta etsittiin kandidaattigeenejä kirjallisuutta hyödyntäen. Sairailla lapsilla löydettiin GDF1 geenissä kaksi geenin toiminnan estävää mutaatiota, joista toinen periytyi äidiltä ja toinen isältä. Samankaltainen ilmiasu oli aiemmin nähty hiirissä, joiden perimästä oli poistettu Gdf1, vahvistaen peittyvästi periytyvien GDF1 mutaatioiden kausaalisuutta oikean isomerismin synnyssä. Tulokset mahdollistavat GDF1 geenin tutkimisen, kun taudinkuvaksi epäillään oikeaa isomerismia, ja perinnöllisyysneuvonnan antamisen tarvittaessa. Toisessa osatyössä tutkittiin kuuden vaikeasti kehitysvammaisen lapsen taudin geneettistä syytä kytkentäanalyysin ja koko perimän sekvensoinnin avulla. Sukututkimuksella ja kytkentäanalyysillä todistettiin lapsien vanhempien olevan toisilleen kaukaista sukua ja löydettiin taudin aiheuttava samaperintäinen kromosomialue. Tältä alueelta tunnistettiin geenien toiminnalle mahdollisesti haitallisia perimän virheitä kolmesta eri geenistä (TKT, P4HTM ja USP4). Tutkituilta terveiltä kontrollihenkilöiltä ei koskaan löytynyt samoja geenivirheitä molemmista geenikopioista kuten tutkimuksen kehitysvammaisilla lapsilla. Tulokset mahdollistavat muiden samankaltaisten potilaiden diagnosoimisen ja geenien merkityksen tutkimisen vaikean kehitysvammaisuuden taustalla. Kolmannessa osatyössä käytettiin koko perimän laajuista sekvensointia ja geenien ilmentymistä mittaavaa menetelmää tunnistamaan hyvälaatuisten kohdun kasvainten (leiomyoomien) syntyyn ja kasvuun vaikuttavia geneettisiä muutoksia. Tutkimusaineistona oli 38 leiomyoomaa ja vastaava normaalikudosnäyte 30 potilaalta. Leiomyoomissa havaittiin monimutkaisia kromosomaalisia uudelleenjärjestymiä, jotka muistuttivat aiemmin pahanlaatuisiin syöpiin liittettyä chromothripsis ilmiötä. Monimutkaiset uudelleenjärjestymät aiheuttivat leiomyoomille tyypillisiä geneettisiä muutoksia ja kasvaimet voitiin jakaa neljään ryhmään geenien ilmentymisen perusteella. Joidenkin samassa kohdussa syntyneiden erillisten kasvainten todistettiin olevan klonaalisia. Leiomyoomien syntymekanismien tunteminen avaa toivottavasti mahdollisuuksia kohdennettujen lääkehoitojen kehittämiselle tulevaisuudessa. Neljännessä osatyössä käytettiin Suomen syöpärekisterin väestöpohjaista aineistoa tavoitteena tunnistaa uusia perheittäin esiintyviä syöpiä. Kaikkiaan 878593 syöpätapausta klusteroitiin syntymäsukunimen, -paikkakunnan ja syöpätyypin perusteella, ja perheittäistä esiintymistä arvioitiin klusteroitumisasteen mukaan. Tunnettujen perinnöllisten syöpätyyppien lisäksi muun muassa Kaposin sarkooma osoitti korkeaa klusteroitumisastetta. Sukututkimus vahvisti suuren osan klusteroituneista Kaposin sarkooma potilaista olevan sukulaisia antaen lisäuskottavuutta klusteroinnin toimivuudelle ja mahdollistaen jatkotutkimukset liittyen perheiden syöpäalttiuteen.
Subject: lääketieteellinen genetiikka
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
largesca.pdf 1.755Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record