VEGF-A and VEGF-C in Experimental Obliterative Bronchiolitis

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-0238-6
Title: VEGF-A and VEGF-C in Experimental Obliterative Bronchiolitis
Author: Krebs, Rainer
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine, Haartman Institute, Transplantation Laboratory
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2014-10-10
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-0238-6
http://hdl.handle.net/10138/135948
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: The aim of this study was to investigate the role of VEGF ligands A and C and their receptors (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3) in the development of experimental OB. To this effect, tracheal allografts were transplanted heterotopically into MHC-mismatched mice and rats. In the heterotopic tracheal allograft model, an early inflammatory phase with its peak at 10 days after transplantation is followed by a fibroproliferative phase that results in complete luminal occlusion of the graft at 30 days after transplantation. We found that the expression of VEGF-A and VEGF-C as well as their receptors changed location and intensity during the development of experimental OB in tracheal allografts. The alloimmune response in tracheal transplants upregulated the expression of VEGF-A and VEGF-C primarily in graft-infiltrating mononuclear inflammatory cells and the microvasculature in the airway wall. The VEGF receptors showed a similar expression pattern. Overexpression of VEGF-A and VEGF-C significantly increased luminal occlusion at 30 days after transplantation. Blocking signaling through receptors VEGFR-1, VEGFR-2, and VEGFR-3, on the other hand, had beneficial effects and prevented the development of experimental OB. Blocking VEGFR-1 and VEGFR-2 alleviated the innate immune responses at three days after transplantation, especially on the natural killer cell level, thereby downscaling the subsequent adaptive immune response by CD4+ T cells at 10 days after transplantation and the development of luminal occlusion at 30 days after transplantation. Blocking VEGF-C/VEGFR-3 signaling inhibited intragraft lymphangiogenesis at both time points, influx of CD4+ T cells at 10 days, and traffic of dendritic cells out of the graft at 30 days after transplantation. These findings suggest a regulatory role for VEGF ligands in the pathogenesis of OB. Intervention at the VEGFR level could reduce early inflammatory reactions (VEGFR-1, VEGFR-2) or downscale antigen export and thus antigen presentation to alloreactive lymphocytes (VEGFR-3), thereby improving the long-term results of lung transplantation.Tutkimme verisuonikasvutekijöiden VEGF-A ja C ligandien sekä niiden reseptorien (VEGFR-1, VEGFR-2 ja VEGFR-3) osuutta kokeellisen obliteroivan bronkioliitin (OB:n) kehityksessä. Tähän tarkoitukseen käytettiin heterotooppista henkitorvensiirtosiirtomallia, jossa allogeeniset henkitorvet siirrettiin MHC-kudostyypeiltään maksimaalisesti eroaviin hiiriin tai rottiin. Tässä eläinmallissa siirteeseen kehittyy ensin 10 päivässä tulehdusreaktio, jota seuraa fibroproliferatiivinen vaihe ja lopulta henkitorvensiirteen lumenin täydellinen tukkeutuminen 30 päivän kuluessa siirrosta. Löydöksissämme kuvaamme miten VEGF-A:n ja VEGF-C:n sekä niiden reseptorien tuotanto ja ilmaantuminen henkitorvensiirteissä muuttui kokeellisen OB:n kehityksen myötä. Henkitorvensiirteissä tapahtuva alloimmuunivaste lisäsi VEGF-A:n ja VEGF-C:n tuotantoa ensisijaisesti siirteeseen tunkeutuvissa mononukleaarisissa tulehdussoluissa sekä hengitystieseinämän hiussuonistossa. Kyseinen kuvio heijastui myös VEGF-reseptorien ilmentymisessä. VEGF-A:n ja VEGF-C:n ylituotanto lisäsi henkitorven seinämän tukkeutumista merkittävästi 30 päivän kuluessa siirrosta. Estämällä VEGFR-1-, VEGFR-2- ja VEGFR-3-solu(?)välitteistä yhteyttä (?) saatiin myönteinen vaste aikaiseksi ja näin estettiin kokeellisen OB:n kehitystä. VEGFR-1:n ja VEGFR-2:n toiminnan estäminen vähensi luonnollisten tappajasolujen pääsyä siirteeseen ja luontaista immuunivastetta kolmannen päivän jälkeen siirrosta, se vaimensi CD4+ T-solujen adaptiivisen immuunivasteen kehittymistä 10 päivän kohdalla ja henkitorven seinämän tukkeutumista 30 päivän kohdalla siirrosta. VEGF-C/VEGFR-3 toiminnan estäminen rajoitti siirteen lymfangiogeneesiä molempien aikapisteiden kohdalla, vähensi CD4+ T-solujen imeytymistä 10 päivän ja dendriittisolujen liikennettä siirteestä 30 päivän jälkeen siirrosta. Tuloksemme viittaavat siihen, että VEGF-ligandeilla olisi OB:n patogeneesiä säätelevä rooli. Vaikuttamalla VEGFR tason signalointiin voisimme vaimentaa aikaisia tulehdusreaktioita (VEGFR-1, VEGFR-2) tai vähentää antigeenin tuotantoa ja sen tarjoamista alloreaktiivisille lymfosyyteille (VEGFR-3) ja näin parantaa pitkäaikaistuloksia keuhkojensiirrossa.
Subject: pathology
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Files Size Format View

There are no files associated with this item.

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record