Candida yeasts and carcinogenic acetaldehyde in upper digestive tract carcinogenesis

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-0132-7
Title: Candida yeasts and carcinogenic acetaldehyde in upper digestive tract carcinogenesis
Author: Nieminen, Mikko
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine, Haartman Institute, Department of Bacteriology and Immunology
Research Unit on Acetaldehyde and Cancer, Biomedicum Department of Oral and Maxillofacial Diseases, Helsinki University Central Hospital Department of Periodontology, Institute of Dentistry University of Helsinki, Finland Respiratory Research Group, Institute of Inflammation and Repair Education and Research Centre, University Hospital of Southern Manchester University of Manchester, United Kingdom
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2014-10-24
Belongs to series: URN:ISSN:2341-317X
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-0132-7
http://hdl.handle.net/10138/136016
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Cancers of the upper digestive tract (oral, pharyngeal, laryngeal, oesophageal and stomach) are among the ten most common cancers worldwide and are associated with high mortality and morbidity. Despite improved treatment strategies, the prognosis of these cancers remains poor. The main aetiological factors for the upper digestive tract cancers are alcohol consumption and smoking. Dietary and genetic factors can also contribute to an increased risk. Alcohol consumption, smoking and poor oral hygiene all lead to exposure of the upper digestive tract mucosa to salivary acetaldehyde. Ethanol is not carcinogenic, but acetaldehyde, its first metabolite, is. The International Agency for Research on Cancer has classified acetaldehyde associated with alcoholic consumption as a group I carcinogen. Cigarette smoke contains acetaldehyde, as does saliva after alcohol intake. Microbially fermented food products can also contain high levels of acetaldehyde. Therefore, salivary acetaldehyde levels are a result of its direct intake as well as systemic, local and microbial ethanol metabolism. The ability of the mucosa and microbes to remove acetaldehyde has been shown to be limited. Chronic Candida mucositis is associated with oro-oesophageal carcinogenesis. Candida yeasts are common colonisers of the upper digestive tract, with an extraordinary ability to form biofilms. Candida albicans is the dominant species in health and disease. The biofilm structure protects fungal cells against hostile actions, and infections are mainly biofilm-related. This is highlighted by high resistance to antifungals by yeast biofilms. Fungal cells can become dispersed from a biofilm, making it a constant source of infection. In immunocompromised patients, this process can lead to fatal systemic infections. The similarity of fungal and human cells makes the development of antifungals difficult, and treatment is often compromised. The primary aim of the research presented in this thesis was to investigate the ability of clinically important Candida yeasts to produce carcinogenic acetaldehyde in planktonic and biofilm modes of growth in vitro. Fermented milk mursik constitutes a major part of the diet in western Kenya, an area with a high local incidence of oesophageal cancer and a low prevalence of common risk factors. The second aim was to identify the microbiota of the starter cultures used for the production of mursik. The ability of these mixed cultures of bacteria and yeast to produce acetaldehyde and ethanol was assessed in a fermentation experiment. Finally, the potential anti-biofilm and anti-inflammatory effect of a Lactobacillus metabolite, 2-hydroxyisocaproic acid (HICA), was explored in vitro and in vivo. HICA has previously shown efficacy against various planktonically grown microbes. The results of the research presented in this thesis demonstrate that C. albicans biofilms can produce mutagenic levels of acetaldehyde when incubated with ethanol and glucose at clinically relevant concentrations. In addition, planktonic C. albicans and non-albicans Candida (NAC) species produce significant levels of acetaldehyde in the presence of ethanol. C. glabrata shows a unique ability among NAC species to produce mutagenic acetaldehyde in the presence of sugars. Interestingly, the production of acetaldehyde by Candida species can be significantly reduced by the sugar alcohol xylitol. Highly mutagenic levels of acetaldehyde and ethanol can be measured during the production of mursik. Candida yeasts are associated with high acetaldehyde and ethanol production during fermentation. C. albicans biofilm formation is significantly reduced in response to HICA treatment in vitro. Interestingly, certain genes belonging to the fermentative pathway and acetaldehyde metabolism are highly up-regulated under stress and during biofilm formation. An attenuated inflammatory response was observed when a C. albicans biofilm was treated with HICA in vivo. Overall, these results underline the significant potential of clinically relevant Candida yeasts to produce carcinogenic acetaldehyde. Colonisation of the upper digestive tract with Candida spp. could expose the mucosa to mutagenic levels of acetaldehyde in the presence of alcohol and dietary sugars. This could play a role in the carcinogenesis associated with Candida infection. In addition, the consumption of fermented food products such as mursik, with a high acetaldehyde and ethanol content, could elevate the risk of cancer. HICA could provide a safe and efficient approach to treat biofilm-related Candida infections and reduce the inflammation and mutagenicity associated with C. albicans biofilms.Yläruoansulatuskanavan syöpien tärkeimpiä riskitekijöitä ovat runsas alkoholinkäyttö, tupakointi ja huono suuhygienia. Näiden tekijöiden seurauksena sylkeen erittyy korkeita pitoisuuksia asetaldehydiä, joka voi vahingoittaa ihmissolun perimää jo hyvin matalilla pitoisuuksilla. Kansainvälinen Syöväntutkimuslaitos (IARC) luokittelee asetaldehydin I-luokan karsinogeeniksi. Itse etanoli ei ole karsinogeenista, vaan sen kyky aiheuttaa syöpää on selitettävissä sen ensimmäisellä välituotteella asetaldehydillä. Suuri osa syljen asetaldehydistä on mikrobien tuottamaa ja täten huono suuhygienia voi altistaa korkeille asetaldehydipitoisuuksille paikallisesti. Tupakan savu, tietyt alkoholijuomat ja käymisellä valmistetut ruoat voivat sisältää korkeita pitoisuuksia asetaldehydiä. Hiivasienet kuuluvat yläruoansulatuskanavan monimuotoiseen mikrobiyhteisöön eli mikrobiomiin. Candida-hiivat ovat opportunistisia taudinaiheuttajia, jotka kykenevät olosuhteiden salliessa aiheuttamaan tulehduksen. Candida albicans on yleisin ihmisellä infektioita aiheuttava sienilaji, mutta myös muiden Candida -lajien (non- albicans Candida, NAC) osuus infektioiden taustalla on kasvanut. Asuttaessaan ihmiskehon pintoja Candida -hiivoilla on taipumus lajista riippuen muodostaa organisoituja soluyhteisöjä eli biofilmejä. Biofilmirakenne suojaa hiivasoluja ulkoisilta haittatekijöiltä, mikä heikentää vastetta lääkehoidolle. Hiivatulehduksen aiheuttajana on usein pitkälle kehittynyt biofilmi. Suuontelossa ja ruokatorvessa krooninen hiivatulehdus voi olla karsinogeeninen. Väitöstutkimuksessa selvitettiin kliinisesti merkittävien Candida -lajien kyky tuottaa asetaldehydiä irrallisina soluina ja biofilminä laboratorio-olosuhteissa etanolista tai sokereista. Väitöstutkimuksessa pyrittiin löytämään tehokkaampia tapoja ehkäistä hiivabiofilmien kasvua sekä niihin liittyvää karsinogeenisuutta ja tulehdusta. Monissa kehitysmaissa käymisellä tuotetut elintarvikkeet ovat edelleen pääasiallinen ravinnon lähde. Länsi-Kenian alueella ruokatorven syövän esiintyvyys on poikkeuksellisen suurta, vaikka tavanomaisia riskitekijöitä tavataan vähän. Yhtenä syynä korkeaan esiintyvyyteen on arveltu ravinnollisia tekijöitä. Paikallinen väestö nauttii useasti päivässä käymisellä tuotettua mursik -maitoa. Tässä tutkimuksessa mitattiin käymisprosessissa mursik -maitoon syntyviä etanoli- ja asetaldehydipitoisuuksia käyttämällä alkuperäisiä heräteviljelmiä. Lisäksi viljelmien lajikirjo tunnistettiin. Tutkimuksen tulokset osoittavat että C. albicans -biofilmi kykenee tuottamaan korkeita asetaldehydipitoisuuksia etanolista sekä glukoosista. Lisäksi sekä C. albicans että NAC -lajit tuottivat korkeita asetaldehydipitoisuuksia etanolista irrallisina soluina. Sokerialkoholi ksylitoli puolestaan laski kaikkien Candida -lajien asetaldehydituottoa etanolista merkittävästi. C. glabrata oli ainoa NAC-laji, joka tuotti korkeita asetaldehydipitoisuuksia sokereista. Laktobasillien käymistuotteen, D,L-2-hydroksi-isokapronihapon (HICA) on aiemmin todettu estävän irrallisina soluina elävien eri mikrobilajien kasvua. Tutkimus osoittaa että HICA estää myös merkittävästi C. albicans biofilmien kasvua ja asetaldehydin tuottoa. HICA lievensi myös tulehdusvastetta hiivabiofilmiä ympäröivässä kudoksessa hiirimallissa. Lisäksi havaittiin että hiivasolun alkoholiaineenvaihduntaa ohjaavilla geeneillä on tärkeä rooli biofilmien kasvun ja vastustuskyvyn taustalla. Mursik -maitoon muodostui erittäin korkeita etanoli - ja asetaldehydipitoisuuksia käymisen aikana. Candida-hiivojen läsnäolo heräteviljelmässä korreloi vahvasti korkeiden asetaldehydi- ja etanolipitoisuuksien kanssa. Yläruoansulatuskanavan kolonisoituminen korkean asetaldehydituoton omaavilla Candida -hiivoilla voi osaltaan selittää hiivamukosiitin ja syövän välistä yhteyttä. HICA tarjoaa uusia mahdollisuuksia tehokkaaseen hiivabiofilmin kasvun sekä hiivabiofilmeihin liitettyjen haitallisten kudosvaikutusten ehkäisyyn. Toistuva mursik -maidon nauttiminen voisi lisätä paikallista asetaldehydialtistusta ja osaltaan selittää poikkeuksellisen suurta ruokatorven syövän esiintyvyyttä Länsi-Kenian alueella. Niukasti asetaldehydiä tuottavien heräteviljelmien käytön suosimisella voisi olla merkittävä vaikutus ruokatorvensyövän esiintymiseen alueella.
Subject: kliininen mikrobiologia ja immunologia
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
candiday.pdf 2.045Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record