Role of CYP2C8 in the metabolism of montelukast and imatinib : Studies in vitro, in silico and in humans

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-0241-6
Title: Role of CYP2C8 in the metabolism of montelukast and imatinib : Studies in vitro, in silico and in humans
Author: Filppula, Anne
Contributor organization: University of Helsinki, Faculty of Medicine, Haartman Institute, Department of Clinical Pharmacology
Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta, kliinisteoreettinen laitos
Helsingfors universitet, medicinska fakulteten, Haartman institutet
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2014-11-14
Language: eng
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-0241-6
http://hdl.handle.net/10138/136331
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: The drug-metabolising enzyme cytochrome P450 (CYP) 2C8 is involved in the elimination of several important drugs. The asthma drug montelukast inhibits CYP2C8 potently in vitro, but does not affect the pharmacokinetics of CYP2C8 substrates in vivo. In turn, the cancer drug imatinib is a CYP2C8 and CYP3A4 substrate in vitro, but CYP3A4 inhibitors have little effect on its concentrations in vivo. This thesis aimed to examine these discrepancies, and to study the role of CYP2C8 in the metabolism of montelukast and imatinib. The work comprised in vitro experiments, physiologically based pharmacokinetic (PBPK) simulations, and two interaction studies with a two-phase, placebo-controlled crossover design in healthy subjects. In vitro, CYP2C8 metabolised montelukast extensively. In the clinical study, the strong CYP2C8 inhibitor gemfibrozil increased the area under the plasma concentration time-curve (AUC) of montelukast by 4.5-fold in healthy subjects, thus suggesting that CYP2C8 contributes to ~80% of its elimination. In vitro, imatinib was mainly metabolised by CYP2C8 and CYP3A4, but imatinib also inhibited CYP3A4 irreversibly. In vivo, gemfibrozil unexpectedly reduced imatinib absorption, while it had no effect on imatinib AUC. However, the AUC of the main metabolite of imatinib decreased by ~50%. PBPK simulations suggested that the findings could be explained by a complex interaction involving simultaneous inhibition of an uptake transporter involved in imatinib absorption and of CYP2C8 by gemfibrozil. Furthermore, the simulations proposed that the elimination of imatinib during steady state relies more on CYP2C8 than on CYP3A4, because of CYP3A4 autoinhibition by imatinib. Inhibition of CYP3A4 by imatinib also suggests that concomitant use of imatinib with CYP3A4 substrates may lead to harmful interactions. The findings of this work explain the previously documented in vitro-in vivo inconsistencies and provide important information for a safe use of these drugs. CYP2C8 inhibitors may increase the effect and adverse reactions of montelukast and imatinib. On the other hand, because montelukast is generally well-tolerated and CYP2C8 seems to play a key role in its elimination, these data suggest that it could serve as a CYP2C8 probe in interaction studies. Collectively, the studies of this work strengthen the role of CYP2C8 as an important drug-metabolising enzyme.Monet lääkkeet hajoavat (metaboloituvat) maksassa sytokromi P450 (CYP)-entsyymijärjestelmän välityksellä. Lääkkeiden ei-toivottuja yhteisvaikutuksia voi syntyä, kun lääkeaine estää tai tehostaa toisen lääkeaineen kannalta tärkeän entsyymin toimintaa. Lääkeaineen muuttunut metabolia voi johtaa merkittäviin muutoksiin sen pitoisuuksissa, mikä puolestaan voi vaikuttaa sekä lääkeaineen tehoon että turvallisuuteen. Tässä työssä selvitettiin CYP2C8-entsyymin merkitystä astmalääke montelukastin ja syöpälääke imatinibin metaboliassa. Väitöskirja koostuu laboratoriokokeista (in vitro), tietokonesimulaatioista ja kahdesta yhteisvaikutustutkimuksesta terveillä koehenkilöillä. Yhteisvaikutustutkimuksissa koehenkilöille annettiin joko lumelääkettä tai CYP2C8:aa estävää gemfibrotsiilia muutaman päivän ajan ja tämän jälkeen kerta-annos tutkimuslääkettä. Koehenkilöiltä otettiin useita verinäytteitä, joista määritettiin lääkeainepitoisuudet. Montelukastin havaittiin metaboloituvan suurimmaksi osin CYP2C8-entsyymin avulla. Gemfibrotsiili nosti koehenkilöillä montelukastin pitoisuudet lähes viisinkertaiseksi, mikä viittaa siihen, että CYP2C8 vastaa noin 80 % montelukastin metaboliasta. Imatinibin kohdalla havainnot viittaavat monimutkaiseen metaboliaan. In vitro imatinibi metaboloitui CYP2C8:n ja CYP3A4:n välityksellä, mutta lisäksi imatinibi toimi myös CYP3A4:n estäjänä. Gemfibrotsiili ei aiheuttanut muutosta imatinibin pitoisuuksissa koehenkilöillä, mutta pienensi sen päämetaboliitin muodostamista, mikä vahvistaa imatinibin metaboloituvan CYP2C8:n kautta. Tietokonesimulaatioiden mukaan imatinibin pitkäaikaiskäytössä CYP2C8:n rooli imatinibin metaboliassa on tärkeämpi kuin CYP3A4:n. Uudet havainnot selittävät montelukastin ja imatinibin kohdilla aikaisemmin todettuja ristiriitoja kirjallisuudessa ja ne ovat käytännön lääkehoidon kannalta merkityksellisiä. Gemfibrotsiili ja muut CYP2C8-entsyymiä estävät lääkkeet voivat lisätä montelukastin ja imatinibin tehoa ja haittavaikutuksia. Koska CYP2C8:n osuus montelukastin metaboliassa on suuri ja montelukasti on hyvin siedetty lääkeaine, se voisi toimia CYP2C8:n mallilääkkeenä yhteisvaikutustutkimuksissa. Yhteenvetona voidaan todeta, että tämä työ vahvistaa havaintoja CYP2C8-entsyymin tärkeydestä lääkeaineita metaboloivana entsyyminä.Många läkemedel bryts ned (metaboliseras) i levern av enzym som tillhör cytokrom P450 (CYP)-systemet. Oönskade läkemedelsinteraktioner kan uppstå när ett läkemedel hämmar eller ökar aktiviteten av ett enzym som är viktigt i metabolismen av ett annat läkemedel. När metabolismen av ett läkemedel påverkas kan det leda till att dess halter förändras drastiskt - vilket i sin tur kan påverka läkemedlets effekt och säkerhet. I denna avhandling undersöktes betydelsen av enzymet CYP2C8 i metabolismen av astmaläkemedlet montelukast och cancerläkemedlet imatinib. Studierna genomfördes i form av laboratorieexperiment (in vitro), datasimulationer samt två kliniska interaktionsstudier med frivilliga försökspersoner. I interaktionsstudierna fick försökspersonerna antingen placebo eller CYP2C8-hämmaren gemfibrozil under några dagars tid och sedan en enkeldos av studieläkemedlet. Därefter togs flera blodprov och läkemedelshalterna mättes upp. Resultaten för montelukast visade entydigt på att det i stor utsträckning bryts ned av CYP2C8. Gemfibrozil orsakade en närapå femfaldig förhöjning av montelukasts koncentrationer hos försökspersonerna och CYP2C8 kan därmed beräknas stå för 80 % av montelukasts metabolism. Observationerna för imatinibs del tydde på en komplicerad metabolism. In vitro bröts imatinib ned av CYP2C8 och CYP3A4 men imatinib hämmade även CYP3A4. Gemfibrozil påverkade inte imatinibs koncentrationer hos försökspersonerna men produktionen av dess huvudmetabolit sjönk, vilket bekräftar att imatinib metaboliseras av CYP2C8. Enligt datasimulationer är CYP2C8 mera betydande än CYP3A4 i imatinibs metabolism vid långtidsbehandling med imatinib. De nya observationerna förklarar tidigare dokumenterade motsättningar i litteraturen för montelukast och imatinib och utgör viktig information för en säker behandling med dessa läkemedel. Gemfibrozil och andra CYP2C8-hämmare kan öka effekten av montelukast och imatinib och höja risken för att biverkningar uppstår. Eftersom CYP2C8:s andel i montelukasts metabolism är mycket hög och montelukast allmänt är ett vältolererat läkemedel, kunde det användas som ett markörläkemedel för CYP2C8 i kliniska interaktionsstudier. Detta arbete stärker CYP2C8:s roll som ett viktigt läkemedelsmetaboliserande enzym.
Subject: klinisk farmakologi
Rights: Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
roleofcy.pdf 2.031Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record