Molecular Link between Lipid Metabolism and Energy Homeostasis

Show full item record

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-0878-4
Title: Molecular Link between Lipid Metabolism and Energy Homeostasis
Author: Laurila, Pirkka-Pekka
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine, Institute of Biomedicine, Lääketieteellisen genetiikan ja perinnöllisyyslääketieteen osasto
National Institute for Health and Welfare, Genomics and Biomarkers Unit
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Belongs to series: URN:ISSN:2342-317X
Abstract: Cardiovascular disease is the leading cause of death worldwide, and is characterized by disturbances in lipid metabolism. High blood LDL cholesterol is the most important risk factors for atherosclerosis, a pathological state in which the circulating lipid molecules accumulate in the blood vessel wall. Blood levels of HDL cholesterol are inversely associated with cardiovascular risk, and low HDL-cholesterol is a significant risk factor for cardiovascular disease. In this thesis, new genes predisposing to low HDL-cholesterol level were searched using genome-wide association analysis in Finnish individuals with extremely low or high HDL-cholesterol. Several new genes predisposing to low HDL-cholesterol were discovered, of which many were known to be associated with immune system and inflammatory reaction of the body, but their role in cholesterol metabolism has not previously been characterized. Some of the subjects appeared to be genetically more prone to inflammation than others, especially in the blood and adipose tissue. The more inflammation inducing genetic variants one had, the stronger was the inflammatory state of the body, especially in blood and adipose tissue, and the lower the HDL-cholesterol level. The inflammation may block the transport of cholesterol from vessel walls to circulation leading to lower HDL-cholesterol levels in the circulation. This thesis also examined the composition of HDL particles by determining the concentration of all know lipid species in HDL particles. The quality of HDL particles appeared to vary considerably. In individuals, whose HDL-cholesterol levels were low, the quality of HDL particles was also impaired; they contained smaller amounts of plasmalogens which are fat molecules known to be antioxidant and thus protective to arteries. In individuals with high HDL-cholesterol levels in the circulation, the lipid composition of the HDL particle was more beneficial regarding heart disease risk. This thesis further demonstrates that not only the quantity but also the quality of HDL particles is genetically regulated. The genetic variants regulating the level of HDL-cholesterol also govern its quality, highlighted by inflammation-increasing genetic variants also impairing HDL quality. This thesis work provides novel insights about the molecular background of HDL cholesterol and validates the strong link between inflammation and low HDL-cholesterol levels. The studies show how genetically induced inflammation reduces blood HDL-cholesterol levels and impairs HDL particle quality, potentially predisposing to cardiovascular disease.Sydän- ja verisuonitaudit on maailman yleisin kuolinsyy, joille voivat altistaa häiriöt veren rasva-aineenvaihdunnassa. Veren suuri LDL-kolesterolipitoisuus on merkittävimpiä riskitekijöitä valtimokovettumataudille eli ateroskleroosille, jossa verenkierron rasvat kertyvät verisuonen seinämään. Veren HDL-kolesterolin taso on käänteisesti yhteydessä sydän- ja verisuonitaudin riskiin, ja pieni HDL-kolesterolipitoisuus on huomattava sydän- ja verisuonitautien riskitekijä. Väitöstyössä etsittiin geenejä suomalaisessa väestössä, joiden eri muodot voivat altistaa matalalle HDL-kolesterolipitoisuudelle. Useita uusia matalalle HDL-kolesterolitasolle altistavia geenimuotoja löydettiinkin, joista useat on aikaisemmin yhdistetty immuunijärjestelmän toimintaan ja tulehdusreaktion käynnistymiseen, mutta joiden yhteyttä rasva-aineenvaihduntaan ei ole aiemmin tunnettu. Osalla tutkittavista osoittautui olevan geneettinen alttius rasvakudoksen ja verenkierron matala-asteiseen tulehdukseen. Mitä enemmän tulehdusgeenien luentaa lisääviä geenimuotoja henkilöllä esiintyi, sitä voimakkaampi tulehdustila elimistöön kehittyi, ja sitä matalampi oli myös tutkittavien HDL-kolesterolipitoisuus. Tällainen tulehdus voi estää kolesterolin siirtymistä rasva- ja tulehdussoluista verenkiertoon, jolloin kolesteroli kertyy verisuonen seinämään ja HDL-kolesterolin pitoisuus veressä pienenee. Väitöstyössä tutkittiin myös HDL-hiukkasten koostumusta määrittämällä hiukkasten kaikki mahdolliset rasva-aineet. HDL-hiukkasten laatu osoittautui huomattavan vaihtelevaksi. Henkilöillä, joilla HDL-kolesterolin pitoisuus oli pieni, myös HDL-hiukkasten laatu oli huonontunut: ne sisälsivät muun muassa vähemmän hapettumista estäviä plasmalogeenejä. Niillä, joilla HDL-kolesterolipitoisuus oli korkea, hiukkasten rasvakoostumus oli puolestaan sydän- ja verisuonitautien kannalta edullinen. Väitösttutkimuksessa osoitettiin lisäksi, että HDL-hiukkasten laatu on geneettisesti säädeltyä; sitä säätelevät osittain samat geneettiset mekanismit kuin HDL-kolesterolin määrää. Tulehdusreaktiota lisäävät geenimuodot heikentävät näin ollen myös HDL-hiukkasten laatua. Väitöskirja tuo uutta tietoa HDL-kolesterolista ja osoittaa tulehduksen vahvan yhteyden HDL-kolesterolin matalaan tasoon. Väitöstyö osoittaa sen, miten perintötekijöiden säätelemä tulehdus laskee veren HDL-kolesterolitasoja ja huonontaa HDL-hiukkasten laatua, mahdollisesti altistaen sydän- ja verisuonitaudeille.
URI: URN:ISBN:978-951-51-0878-4
http://hdl.handle.net/10138/153610
Date: 2015-03-20
Subject: lääketiede
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Files Size Format View

There are no files associated with this item.

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record