Individualized chemical systems medicine of acute and chronic myeloid leukemia

Show full item record

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-1503-4
Title: Individualized chemical systems medicine of acute and chronic myeloid leukemia
Author: Pemovska, Tea
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine, Institute of Biomedicine
Institute for Molecular Medicine Finland, FIMM
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2015-10-20
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-1503-4
http://hdl.handle.net/10138/156562
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Adult acute myeloid leukemia (AML) effectively illustrates the challenges of contemporary cancer drug discovery and development, as molecularly targeted therapies have not yet been translated in clinical practice. In fact the standard therapy (cytarabine and an anthracycline) for AML has not been changed in over 40 years. As a consequence, outcome remains poor with overall survival of 30-40%. The genetic alterations that are associated with AML have been mapped, but the underlying disease mechanism is poorly defined due to large inter-patient heterogeneity. In contrast, chronic myeloid leukemia (CML) is strictly driven by BCR-ABL1 and drugs targeting the ABL1 kinase activity have paved the way for oncoprotein targeting drugs in the treatment of cancer. In CML the main clinical challenge is instead the emergence of resistance to ABL1-directed therapy. This resistance typically occurs through point mutations in the kinase domain of ABL1 such as the clinically challenging T315I mutation. Hence, in both leukemia types there is an unmet need for novel therapeutic strategies. This study focused on development and implementation of an Individualized Systems Medicine (ISM) platform to identify novel therapeutic strategies for leukemia patients. The ISM strategy incorporated functional ex vivo drug sensitivity and resistance testing (DSRT), deep molecular profiling and clinical information to facilitate identification of personalized therapy approaches. A large number of approved and investigational anti-cancer compounds were tested and individualized selective responses were quantified with drug sensitivity scores (DSS). RNA and exome sequencing data was used to identify genetic alterations that enabled associating drug sensitivities with genetic alterations and biomarkers. The DSRT approach enabled functional taxonomy of AML patient samples based on drug responses, provided insights into disease biology, and identified effective drugs and drug combinations for individual patients and thus facilitated drug repurposing. In addition, integration of DSRT and molecular data identified phenotype to genotype links that has a potential for rapid translation of results. Clinical implementation of ISM data was plausible in approximately 80% of relapsed and refractory AML patient cases, and meaningful and evaluable responses were achieved in approximately 40% of cases. Notably, emergence of in vivo resistance to targeted therapy was mirrored in the DSRT profile of the relapsed samples, highlighting a solid correlation between ex vivo and in vivo drug responses. Finally, this study identified a number of kinase inhibitors that can be repositioned for specific subtypes of AML and CML, such as dasatinib in combination with a FLT3 inhibitor for AML patients with FLT3-ITD mutations and axitinib for patients with BCR-ABL1(T315I)-driven leukemia. The results of this thesis demonstrate how unbiased drug sensitivity profiling of patient-derived cancer cells is a powerful way to discern unforeseen drug-disease and drug-target links with clinical implications and provides a workable concept that can be implemented in routine clinical care of cancer patients in the future.Aikuisiän akuutti myelooinen leukemia (AML) on hyvä esimerkki haasteista, joita nykypäivän syöpälääkekehitys ja tutkimus joutuu kohtaamaan. Yhtäkään AML:n hoitoon kehitettyä molekulaarista täsmähoitoa ei ole vielä hyväksytty hoitokäyttöön ja näin ollen AML:n standardi-induktiohoito, antrasykliini yhdistettynä sytarabiiniin, on pysynyt samana jo yli 40 vuotta. Tämän seurauksena AML:n hoitotulokset eivät ole edelleenkään toivotulla tasolla ja vain 30-40% potilaista paranee taudista. Vaikka AML:ään liittyvät geenivirheet on kartoitettu laajasti , potilaiden välinen heterogeenisyys vaikeuttaa tautimekanismien tutkimista. Krooninen myelooinen leukemia (CML) on riippuvainen BCR-ABL1-proteiinin kinaasiaktiivisuudesta. BCR-ABL1-proteiinia vastaan kehitetyt kohdennetut inhibiittorit ovat malliesimerkki onnistuneesta syövän täsmähoidosta. Suurin haaste CML:n hoidossa onkin lääkeresistenssi näitä kohdennettuja inhibiittoreita vastaan. Lääkeresistenssin syynä on useimmiten pistemutaatio kinaasia ilmentävällä geenialueella, esimerkkinä T315I-mutaatio BCR-ABL1-proteiinissa. Näin ollen, sekä AML että CML ovat uusien terapiamenetelmien tarpeessa. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli kehittää yksilöllistetyn systeemisen lääketieteen (Individualized Systems Medicine, ISM) -alusta, johon kuuluu potilasnäytteen ex vivo -lääkevastemääritys (Drug Sensitivity and Resistance Testing, DSRT), molekulaarinen kartoitus ja potilaan hoitotiedot. Näitä tietoja yhdistämällä voidaan tehokkaasti etsiä uusia yksilöllistettyjä hoitomahdollisuuksia leukemiapotilaille. DSRT:ssä seulotaan satoja jo potilaskäyttöön hyväksyttyjä ja tutkimuksen alaisia syöpälääkkeitä, joille määritetään lääkevasteen selektiivisyyttä kuvaava DSS-arvo (Drug Sensitivity Score). DSS-arvon avulla AML-potilasnäytteet voidaan luokitella lääkevasteiden mukaisesti. Tämä lähestymistapa auttaa tunnistamaan toimivia lääke- ja yhdistelmähoitoja, tarjoaa uuden näkökulman taudin mekanismeihin, sekä edistää lääkeaineiden hyödyntämistä uusissa käyttökohteissa. Molekulaariseen kartoittamiseen kuuluu tautiin liittyvien geneettisten poikkeamien tunnistus RNA- ja eksomisekvensoinnin avulla. Vertaamalla potilasnäytteen molekulaarista profiilia DSRT-vasteen kanssa voidaan tunnistaa fenotyyppi-genotyyppi-yhteyksiä, jotka voivat johtaa hyödyllisten lääkevastetta ennustavien biomarkkereiden löytämiseen ja näin tehokkaasti edistävät lääketiedettä. ISM-tuloksia käytettiin hoitostrategian pohjana usean relapsisen ja refraktaarisen AML-potilaan hoidossa ja noin 40%:ssa tapauksista saavutettiin merkittävä DSRT-ennusteen mukainen lääkevaste. DSRT-tuloksissa havaittu lääkeresistenssi korreloi vahvasti potilaan in vivo lääkeresistenssin kanssa. Tässä tutkimuksessa tunnistettiin useita kinaasi-inibiittoreita, joita voidaan käyttää tiettyjen AML- ja CML-luokkien hoidossa. Esimerkkinä dasatinib-FLT3 yhdistelmähoito FLT3-ITD-mutatoituneen AML:n hoidossa ja axitinib BCR-ABL1(T315I) mutatoituneen CML:n hoidossa. Tämän väitöskirjan tulokset osoittavat, että potilasnäytteiden lääkevastekartoituksessa voidaan tehokkaasti löytää lääke-taudinkuva ja lääke-lääkekohde -yhteyksiä sekä avustaa hoidollisessa suunnittelussa. Lääkevastekartoitus on toimiva lähestymistapa, jota voidaan tulevaisuudessa hyödyntää syöpäpotilaiden rutiinihoidossa.
Subject: oncology
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
individu.pdf 16.13Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record