Clinical and Immunological Studies in Patients with Atypical Mycobacterial Isolations

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-1620-8
Title: Clinical and Immunological Studies in Patients with Atypical Mycobacterial Isolations
Author: Kotilainen, Hannele
Contributor organization: University of Helsinki, Faculty of Medicine, Institute of Clinical Medicine, Department of Medicine Division of Infectious Diseases Inflammation Center
Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta, kliininen laitos
Helsingfors universitet, medicinska fakulteten, institutionen för klinisk medicin
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2015-10-30
Language: eng
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-1620-8
http://hdl.handle.net/10138/157205
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Introduction Non-tuberculous mycobacteria (NTM) are ubiquitous and they have become more common than M. tuberculosis (MTB). Most infections due to NTM are pulmonary and cutaneous, thereafter disseminated infections and lymphadenitis. Mycobacterium avium complex (MAC) is entailing for more than half of clinical cases. Chronic pulmonary patients and non-smoking healthy elderly females are the main risk groups for pulmonary NTM infections and others have been opportunistic NTM among in immunosuppressive patients and in families, rare genetic defects with disseminated NTM. Host defence role and immunological defects behind pulmonary NTM infections have not been found except a local defect in nitric oxide production and ciliary beat of airway epithelium. In present studies, the clinical symptoms and smoking as a risk factor for NTM infection and the prognostic value of The American Thoracic Society (ATS) criteria have been evaluated. Prognosis and clinical findings of patients infected with MAC has been compared to patients with other NTM infections. The clinical signs suggested immunological deficiency, therefore we investigated an association between deficiencies of complement components C4A or C4B and NTM and MTB patients in Finland. Study population. The studies I-II were based on 120 adult non-HIV patients with at least one NTM isolation retrospectively collected data in 1990 1998 followed at least four years. The patients were classified as smokers or never smokers and according to fulfilment of ATS 2007 criteria. In study III, 167 adult non-HIV patients with at least one positive NTM classified as MAC or other NTM and according to ATS 2007 criteria including patients from Studies I-II and IV with the median follow-up time 7.0 y. Study IV based on prospectively collected data and blood samples on HIV-negative 50 adult NTM and 31 MTB patients in the area of Helsinki University Central Hospital in 2004- 2009. The blood samples analyzed for C4A and C4B genotype. Controls were comprised of 149 healthy, unselected Finnish people. Results. Nearly half of patients with a NTM isolation had never smoked. Among non-smokers, 72 % were female, instead among smokers, only 30% were female. MAC comprised a majority of isolates among non-smokers compared to smokers (72% vs. 41%). Symptoms had started within a year of positive NTM isolation in 48% of patients. Smokers had higher risk of mortality than non-smokers but no difference was observed after adjusting for underlying diseases. The 2007 ATS criteria were fulfilled by half of patients. ATS positive cases were, more often, female with less fatal underlying diseases as compared to ATS-negative cases. No significant difference was seen in median survival time or symptoms between ATS-positive and -negative cases. ATS criteria fulfillment was a weak prognostic marker. MAC was isolated in 59% of overall 167 cases and MAC patients were significantly more often female (70 % vs. 34 %), and presented significantly fewer fatal underlying diseases than patients with other NTM (23 % vs. 47 %).The other NTM patients had suffered from symptoms less than a year as compared to MAC patients (54% vs. 34%). Pulmonary MAC patients had significantly lower risk of death and significantly longer survival time than other pulmonary NTM patients (13.0 years vs. 4.6 years). Serious underlying diseases and age were the significant predictors of mortality, female sex was a predictor of survival. Finnish NTM patients (72%) had significantly more frequent C4 deficiencies (C4A or C4B) as compared to unselected healthy controls (56%) and MTB (35%). C4 deficiencies were significantly common in female NTM patients (81%) as compared to female controls (55%). Conclusion. Risk factors for NTM infection were different for smokers and non-smokers. ATS 2007 criteria had a poor prognostic value in finding patients with risk of fatal outcome. Patients with MAC had a longer survival than patients with other NTM. Obviously symptom onset suggests a fairly rapid disease course. Complement C4 deficiency was found to be a plausible risk factor for NTM infection, especially among elderly female patients.Atyyppisten mykobakteeripotilaiden kliinisiä ja immunologisia löydöksiä. Tuberkuloosibakteerin kaltaisia atyyppisiä ympäristömykobakteereja esiintyy laajalti vesitöissä ja happamassa kasvuympäristössä ja niitä kutsutaan ei-tuberkuloottisiksi mykobakteereiksi (NTM). Nykyisin NTM löydökset ovat useissa maissa paljon yleisempiä kuin paremmin tunnettu tuberkuloosin aiheuttaja M. tuberculosis (MTB). NTM aiheuttaa tavallisesti keuhko ja ihoinfektioita, harvinaisempia ovat NTM infektiot vastustuskyvyltään heikentyneillä potilailla ja imusolmukkeiden infektiot. Mykobakteerien merkitys kasvoi HIV-potilaille yleisinfektioita aiheuttaneen M. avium- intracellulare (MAC) havaitsemisen myötä. Nykyisin MAC aiheuttaakin yli puolet NTM potilaiden infektioista ja MAC infektioita on raportoitu lisääntyvästi myös aiemmin terveillä henkilöillä. NTM riskiryhmiä ovat krooniset keuhkosairauspotilaat, toisaalta myös terveehköt ja tupakoimattomat vanhemmat naiset ja puolustuskyvyltään heikentyneet potilaat sekä perheet, joissa harvinainen geneettinen puutos altistaa henkilön vakavalle ja elimistössä laajalle leviävälle NTM infektiolle. Elimistön immunologinen puolustuskyky torjua NTM keuhkoinfektioita on epäselvää, mutta paikallisen puolustuskyvyn alentumisen syynä on havaittu värekarvaepiteelin heikentynyt toiminta. Tutkimuksen osatöissä tutkittiin sekä kliinisiä oireita ja tupakointia NTM tulehduksen riskitekijänä että arvioitiin The American Thoracic Society (ATS) antamien kriteereiden perusteella NTM infektiopotilaiden elinajan ennustetta. Seuraavaksi verrattiin MAC ja muiden NTM infektiopotilaiden välisiä kliinisiä oireita, kuolleisuutta ja elinajan ennustetta. Kliiniset löydökset viittasivat immunologisen puolustusjärjestelmän vajavuuteen ja sen vuoksi tutkittiin NTM ja MTB infektioiden ja komplementtijärjestelmän C4A tai C4B puutoksien mahdollista keskinäistä yhteyttä Suomessa. Väitöskirjani sisältää neljä osatyötä. Osatyö I-II koostui 120 HIV-negatiivisesta, aikuisesta, joilla löytyi vähintään yksi viljelypositiivinen NTM. Potilaiden tiedot kerättiin Helsingin Yliopiston Keskussairaalan ympäristöstä retrospektiivisesti 1990- 1998 ja seurattiin vähintään 4 vuotta. Potilaiden tiedot luokiteltiin tupakoiviin ja tupakoimattomiin ja osatyössä II luokiteltiin ATS 2007 kriteerien täyttymisen mukaan ATS- positiivisiin ja -negatiiviseen ryhmään. Osatyö III koostui I-II sekä IV osatöiden 167 HIV-negatiivisesta aikuisesta, joilla löytyi vähintään yksi viljelypositiivinen NTM. Heidät luokiteltiin MAC ja muut NTM infektioryhmiin ja keskimääräinen seuranta-aika oli 7 vuotta. Osatyö IV koostui Helsingin Yliopiston Keskussairaalan ympäristöstä prospektiivisesti kerätyistä 50 NTM ja 31 MTB potilaasta ja heidän sairaskertomustiedoistaan sekä potilaiden verinäytteistä, joista määritettiin komplementtijärjestelmän C4A ja C4B genotyypitys ja siinä olevat mahdolliset puutokset. Tuloksia verrattiin 149 terveisiin ja valikoimattomiin suomalaisiin. Tutkimuksessa havaittiin, että lähes puolet NTM infektioon sairastuneista olivat tupakoimattomia. Tupakoimattomien ryhmässä valtaosa oli naisia ja MAC löydös oli tavallisin. Tupakoivien ryhmässä naisten osuus oli vain 1/3. Tupakoivilla oli suurempi kuolemanriski kuin tupakoimattomilla, mutta huomioitaessa perussairaudet eroa kuolemanriskiin ei enää havaittu ryhmien välillä. Yhteensä lähes puolella potilaista NTM oireet olivat jatkuneet vain vajaan vuoden ajan, kun NTM viljelypositiivinen löydös havaittiin. Vain puolet potilaista täytti ATS 2007 diagnostiset kriteerit. ATS -positiivisia olivat useimmin juuri naiset, joilla ei ollut vakavia perustauteja. Keskimääräisessä elinajassa tai oireissa ei ollut merkittäviä eroja ATS- positiivisten ja ATS- negatiivisten välillä, joten ATS kriteerit pystyivät heikosti ennustamaan elinajan. MAC potilaat olivat merkittävän usein naisia ja heillä oli merkittävästi harvemmin vakavia perustauteja verrattuna muihin NTM infektiopotilaisiin. Muiden NTM potilaiden oirealku oli alkanut useimmiten vajaan vuoden sisällä, kun ensimmäinen viljelypositiivinen NTM löydös oli havaittu. Keuhkoinfektio MAC potilailla oli merkittävästi matalampi kuolleisuus ja merkittävästi pidempi elinaika (13 vuotta) kuin keuhkojen muita NTM infektiota sairastavilla (4.6 vuotta ). Vakavat perustaudit ja ikä olivat merkittäviä kuolemaa ennustavia tekijöitä, sen sijaan naissukupuoli osoittautui ennustavan pidempää elinaikaa. Suomalaisilla NTM potilailla (72%) oli merkittävästi useammin C4 komplementti puutoksia(C4A or C4B) kuin terveillä verrokkiryhmällä (56%) tai tuberkuloosipotilailla (35%).C4 komplementtipuutos oli merkittävästi yleisempi NTM infektiota sairastavilla naisilla (81%) verrattuna naispuolisiin verrokkeihin (55%). Löydös on uusi eikä ole aiemmin tutkittu. Loppupäätelmänä todettiin tupakoijilla ja tupakoimattomilla olevan eri riskitekijät sairastua NTM keuhkoinfektioon. ATS 2007 diagnostisilla kriteereillä voitiin heikosti ennustaa NTM potilaiden elinaikaa. Nimittäin MAC potilailla oli merkittävästi pidempi elinaika kuin muita NTM infektiota sairastavilla. NTM potilaiden oireiden alkaessa NTM infektion kehittyminen on ilmeisesti aiemmin luultua nopeampaa. Uutena löydöksenä todettiin komplementtijärjestelmän C4 puutoksien olevan mahdollinen riskitekijä sairastua NTM keuhkoinfektioon. Erityisesti vanhemmilla naisilla tämä riskitekijä oli merkittävä.
Subject: lääketieteellinen
Rights: Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
CLINICAL.pdf 581.0Kb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record