Benign Familial Juvenile Epilepsy in Lagotto Romagnolo Dogs

Show full item record

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-1907-0
Title: Benign Familial Juvenile Epilepsy in Lagotto Romagnolo Dogs
Author: Pääkkönen, Tarja
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Veterinary Medicine, Kliinisen hevos- ja pieneläinlääketieteen osasto
Department of Veterinary Biosciences
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Although the immature brain reportedly is more prone to seizure activity than the mature brain, there are no previous reports on well-defined juvenile epilepsy syndromes in dogs. This study describes a novel juvenile epilepsy syndrome in Lagotto Romagnolo (LR) dogs, namely benign familial juvenile epilepsy (BFJE). We studied the clinical characteristics of this novel syndrome in 25 affected dogs, while healthy littermates of the affected dogs served as controls. The mean age at onset of focal seizures is 6 weeks, and spontaneous remission of seizures usually occurs by the age of 4 months. Between the seizure episodes, most of the affected puppies are neurologically normal, but puppies with the most severe seizure episodes exhibit some neurological deficits interictally. These deficits also resolve with remission of seizures. Interictal electroencephalography (EEG) shows focal abnormalities, including sharp waves and spikes, in most (88%) of the affected dogs. Conventional imaging examinations, including magnetic resonance imaging (MRI), show no remarkable focal abnormalities in dogs with BFJE. Positron emission tomography (PET) is a nuclear neuroimaging modality that is able to detect abnormal metabolism in the epileptic focus of the brain. We investigated glucose metabolism of the brain in 6 affected and 5 control dogs using radiolabeled glucose, namely 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose (FDG), as a tracer. In dogs with BFJE, FDG-PET shows areas of hypometabolism with good correspondence to focal EEG findings, thus supporting the area of abnormal metabolism being the epileptic zone. Furthermore, we performed a follow-up study by utilizing two previously validated questionnaires on impulsivity and activity levels in dogs, and additionally, we telephone-interviewed the owners of the affected dogs. We evaluated the results based on the data collected for 25 dogs with a history of BFJE and 91 control dogs. We utilized principal component analysis to explore the factorial structure of the questionnaire. Although the life span of affected dogs seems to be comparable with that of healthy control dogs and recurrence of seizures after remission is rare, the dogs with a history of BFJE exhibit abnormalities in behavior reminiscent of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in humans. This study also reveals the mode of inheritance and the genetic defect behind BFJE. Based on pedigree analysis, we found that BFJE is inherited in a recessive Mendelian form. We further found that a mutation in the gene encoding for protein LGI2 is responsible for BFJE. LGI2, as well as LGI1, interacts with neuronal membrane proteins, namely ADAM22 and ADAM23, in synaptic transmission. LGI1, ADAM22, and ADAM23 have previously been shown to be important in the development of epilepsy, and this study reveals the importance of LGI2 in epileptogenesis of BFJE.Vaikka epäkypsien aivojen tiedetään olevan täysikasvuisen yksilön aivoja alttiimpia kohtauksille, koirilla ei ole koskaan aiemmin raportoitu nuoruusiän epilepsiaoireyhtymää. Tämä tutkimus kuvaa uudenlaisen nuoruusiän epilepsiaoireyhtymän, benignin familiaalisen juveniilin epilepsian (BFJE), lagotto romagnolo rotuisilla koirilla. Tutkimme uudentyyppisen oireyhtymän kliinistä kuvaa 25 sairaan koiran avulla terveiden pentuesisarusten toimiessa kontrollikoirina. Paikallisalkuiset kohtaukset alkoivat keskimäärin 6 viikon iässä ja loppuivat itsestään 4 kuukauden ikään mennessä. Useimmat sairastuneet koirat olivat kohtausten välillä normaaleja, mutta yksilöillä, joilla kohtaukset olivat vakavampia, oli kohtausten välillä neurologisia puutoksia. Nämä puutokset hävisivät itsestään kohtausten loppuessa. Useimmilla sairailla koirilla (88%:lla) havaittiin kohtausten välillä tehdyssä aivosähkökäyrätutkimuksessa (EEG) paikallisia muutoksia, teräviä aaltoja ja piikkejä. Perinteisillä kuvantamismenetelmillä, kuten magneettikuvauksella, ei nähdä merkittäviä muutoksia koirilla, joilla on BFJE. Positroniemissiotomografia (PET) on isotooppikuvantamismenetelmä, jonka avulla voidaan havaita aivojen epilepsiakeskuksen epänormaali aineenvaihdunta. Tutkimme aivojen glukoosin aineenvaihduntaa 6 sairaan ja 5 kontrollikoiran avulla hyödyntäen merkkiaineena radioaktiivista glukoosia, 2-[18F]fluoro-2-deoksi-D-glukoosia (FDG). Koirilla, joilla on BFJE, havaitaan FDG-PET tutkimuksen avulla alentuneen aineenvaihdunnan alueita, jotka vastaavat hyvin paikallisia EEG -löydöksiä. Tämä tukee siten käsitystä, että epänormaalin aineenvaihdunnan alueet edustavat epilepsiakeskusta. Lisäksi teimme seurantatutkimuksen hyödyntäen kahta aiemmin validoitua kyselyä, jotka mittaavat koirien impulsiivisuus- ja aktiivisuustasoa. Teimme myös puhelinhaastattelun sairaiden koirien omistajille. Analysoimme tulokset perustuen tietoihin, jotka saatiin 25 koiralta, joilla oli ollut BFJE, sekä 91 kontrollikoiralta. Käytimme pääkomponenttianalyysiä selvittääksemme kyselytutkimuksen pääkomponentit. Sairaiden koirien elinkaari näyttää vastaavan terveiden kontrollikoirien elinkaarta ja kohtausten esiintyminen myöhemmin aikuisiällä on harvinaista. Silti koirilla, joilla on ollut pentuiässä BFJE, havaitaan käytöksessä poikkeavuuksia, jotka ovat verrattavissa ihmisten ADHD syndroomaan. Tämä tutkimus paljastaa myös BFJE:n periytymismallin ja sairauden taustalla olevan geenimutaation. Totesimme sukutaulua analysoimalla BFJE:n perityvän resessiivisesti. Lisäksi selvitimme, että mutaatio LGI2 proteiinia koodaavassa geenissä aiheuttaa BFJE:n. LGI1 tavoin LGI2 on vuorovaikutuksessa hermosolujen solukalvoproteiinien, ADAM22 ja ADAM23, kanssa hermosolujen välisessä tiedonvälityksessä. LGI1, ADAM22 ja ADAM23 on aiemmin todettu olevan tärkeitä epilepsian kehittymisessä, ja tämä tutkimus osoittaa LGI2 proteiinin merkityksen BFJE:n epileptogeneesissä.
URI: URN:ISBN:978-951-51-1907-0
http://hdl.handle.net/10138/159820
Date: 2016-03-04
Subject: eläinlääketiede
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
beningnf.pdf 1.820Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record