Oral Health in Hereditary Gelsolin Amyloidosis

Show full item record

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-1800-4
Title: Oral Health in Hereditary Gelsolin Amyloidosis
Author: Juusela, Pirjo
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine, Institute of Dentistry
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Hereditary gelsolin amyloidosis (AGel amyloidosis) is an autosomally dominantly inherited disease, mostly found in Finland, but also with worldwide distribution. Its most characteristic clinical signs are corneal lattice dystrophy, polyneuropathy, and cutis laxa, which after onset in the thirties to forties slowly progress. AGel amyloidosis is caused by a point mutation c.640G>A/T, formerly known as c.654G>A/T, in the gene coding for both cytosolic and secretory gelsolin. Cytosolic gelsolin has many roles in cellular activities. Most importantly, it modulates actin formation and participates in cell shape alterations, motility, phagocytosis, and other functions. The c.640G>A/T gene defect causes abnormal cleavage of gelsolin and eventually leads to accumulation of aberrant secretory gelsolin as amyloid fibrils. The systemic nature of this disease has been considered to result mainly from amyloid deposits accumulating in many tissues of AGel amyloidosis patients, but the pathogenesis of the disease is not yet fully understood. Patients with AGel amyloidosis reported to their physician oral problems such as sense of dry mouth and loose or cracked teeth. This information served as a starting point for this study in which we elucidated the impact of this systemic disease on oral condition, including salivary function and periodontal health. Further, oral fibroblasts and vascular smooth muscle cells were examined in vitro to clarify whether mutated cytosolic gelsolin affects their function, thus contributing to the pathogenesis of AGel amyloidosis in general and/or in relation to periodontal health. Patients were invited to the study through their patient organization and forty patients volunteered. We found that patients frequently exhibit subjective mouth dryness, i.e. xerostomia, and also decreased saliva secretion, i.e. hyposalivation. The saliva composition was also altered. Especially, secretion rate of salivary IgA was decreased, further increasing the risk for oral diseases such as oral candidiasis and caries. Histopathological analyses in minor labial salivary gland (LSG) biopsies showed gelsolin amyloid deposits, as well as atrophy of the glands, and minor inflammation. These novel histopathological LSG findings could explain at least partly the alterations in saliva secretion and composition. In one case sicca symptoms (dry eyes and mouth, i.e. xerophthalmia and xerostomia, respectively) and LSG findings had misled to the diagnosis of Sjögren s syndrome, which was later substituted with an AGel amyloidosis diagnosis. According to this study, AGel amyloidosis, on average, does not present a generally increased risk for periodontitis. However, some patients presented a high rate of disease progression, indicating that AGel amyloidosis might in some cases be associated with periodontal problems. Because both AGel amyloidosis and periodontitis progress with age, this association appears to be more common in older patients, who had lost especially their molar teeth quite commonly. In general, however, non-specific oral microbiota and common periodontal status prevail in this disease. In vitro cell studies showed that oral fibroblasts and vascular smooth muscle cells of heterozygote AGel amyloidosis patients had similar actin cytoskeleton morphology and cytosolic gelsolin distribution, migration rate, and collagen type I metabolism as control cells. Only the reaction to staurosporine, an inhibitor of protein kinases, induced minor differences in the shape change rate between the patient and control oral fibroblasts. The altered reaction of oral fibroblasts of the patients to staurosporine should be further evaluated. These results suggest that the patient oral fibroblasts and vascular smooth muscle cells mainly function normally in vitro and may not, at least via cytosolic gelsolin-associated dysfunction, contribute to the pathogenesis of AGel amyloidosis. Thus, patients with AGel amyloidosis due to their systemic disease have greater risk for oral diseases and benefit from preventive oral hygiene procedures, such as diet advice, extra fluoride, lubricants, and regular dental check-ups.Meretojan tauti, nykyiseltä nimitykseltään perinnöllinen gelsoliiniamyloidoosi (AGel-amyloidoosi) on autosomissa vallitsevasti periytyvä systeemisairaus, joka on yksi yleisimmistä suomalaisen tautiperinnön sairauksista. Suomessa on arvioitu olevan 400 1000 potilasta, joista liki kaikki ovat heterotsygootteja geenivirheen suhteen. Tautia esiintyy yksittäisissä suvuissa myös maailmanlaajuisesti. Tyypillisiä sairauden oireita ovat silmän verkkomainen rappeuma (corneal lattice dystrophy), polyneuropatia ja poikkeava ihon löystyminen (cutis laxa), jotka ilmenevät usein potilaiden ollessa 30-40-vuotiaita. Sairaudelle on ominaista oireiden hidas eteneminen eliniänodotteen ollessa liki sama kuin muulla väestöllä. AGel-amyloidoosin aiheuttaa gelsoliinigeenin pistemutaatio c.640G>A/T, joka ilmoitettiin aiemmin c.654G>A/T. Kyseinen geeni ohjaa sekä solunsisäisen että eritettävän eli sekretorisen gelsoliiniproteinin muodostumista. Solunsisäisellä gelsoliinilla on monia tehtäviä. Se säätelee solun aktiinitukirangan muodostusta ja osallistuu useisiin solutoimintoihin, kuten solun muodonmuutoksiin, liikkumiseen ja fagosytoosiin. Geenivirheestä johtuen gelsoliini pilkkoutuu epänormaalisti, jonka seurauksena sekretorisesta gelsoliinista on ajateltu muodostuvan säikeisiä amyloidikertymiä liki kaikkiin kudoksiin ja elimiin. Taudin patogeneesiä ei vielä täysin tunneta, mutta oletetaan, että amyloidikertymät ja niiden muodostumisprosessi aiheuttavat taudissa ilmenevät oireet. AGel-amyloidoosipotilaat olivat kertoneet lääkärilleen suun alueen ongelmista, kuten kuivan suun tunteesta sekä heiluvista ja lohkeilevista hampaista. Tämä tieto toimi lähtökohtana tälle tutkimukselle, jonka tarkoituksena oli kliinisin, biokemiallisin, histologisin ja mikrobiologisin menetelmin selvittää tämän systeemisairauden vaikutusta potilaiden suun terveyden tilaan. Vastaavanlaista tutkimusta ei ole aiemmin tehty. Syljenerityksen mittaaminen, syljen proteiinikonsentraation määrittäminen sekä hampaiden kiinnityskudosten eli parodontiumin tilan kartoittaminen, kliinisesti ja mikrobiologisesti, olivat päätutkimuskohteita. Lisäksi tutkimme suun alueen sidekudossoluja ja verisuonten sileitä lihassoluja in vitro arvioidaksemme geenimutaation vaikutusta solunsisäisen gelsoliinin toimintaan ja siten taudin patogeneesiin yleensä ja mahdollisten parodontaaliongelmien ilmenemiseen. Potilaat kutsuttiin tutkimukseen potilasjärjestön, Suomen Amyloidoosiyhdistys ry., kautta. Neljäkymmentä, ikäjakaumaltaan 39-79-vuotiasta, kyselykaavakkeen täyttänyttä vapaaehtoista osallistui tutkimukseen. Tutkimus osoitti, että potilailla ilmeni usein kuivan suun tunnetta (xerostomia) ja alentunutta syljeneritystä (hyposalivaatio). Kontrollihenkilöihin verrattuna potilailla todettiin alentunutta syljen IgA:n eritystä ja kohonneita suun Candida albicans -määriä. Tässä tutkimuksessa ei havaittu epätavallisen runsasta reikiintymistä, vaikka aiemman kirjallisuuden perusteella tiedetään hyposalivaation ja alentuneen syljen IgA pitoisuuden lisäävät riskiä kariekselle ja suun limakalvojen hiivatulehdukselle. Pienten sylkirauhasten histopatologisissa tutkimuksissa havaittiin gelsoliiniamyloidikertymien lisäksi rauhasatrofiaa ja lieväasteista tulehdusta. Tämä uusi löydös voi osin selittää muutokset syljenerityksessä ja sen koostumuksessa. Aiemmin amyloidia on todettu myös potilaan parotis-rauhasessa. Yhden tutkimuspotilaan kohdalla sicca-oireet (kuivat silmät ja kuiva suu) sekä tulehdusmuutos pienten sylkirauhasten kudosnäytteessä olivat harhaanjohtaneet Sjögrenin syndrooma diagnoosiin. Myöhemmin potilaalla todettiin kuitenkin olevan ainoastaan AGel-amyloidoosi. Tutkimustemme mukaan AGel-amyloidoosipotilailla ei keskimäärin ole kohonnutta riskiä parodontiitille saman ikäiseen suomalaiseen populaatioon verrattuna. Kahdella tutkimuspotilaalla todettiin kuitenkin varsin aggressiivisesti edennyt parodontiitti, johon heidän yleissairautensa on saattanut myötävaikuttaa. Sekä AGel-amyloidoosi että synnyltään ja etenemiseltään monitekijäinen parodontiitti kumuloituvat iän myötä. Myös tässä tutkimuksessa vanhemmalla potilasryhmällä oli enemmän syventyneitä ientaskuja ja menetettyjä hampaita, etenkin poskihampaita, kuin nuoremmalla ikäryhmällä. Potilaiden ientaskuissa oli lisäksi samoja bakteereja kuin kroonisessa parodontiitissa yleisesti. In vitro-solututkimukset osoittivat, että AGel-amyloidoosipotilaiden suun sidekudossoluilla ja verisuonten sileälihassoluilla oli verrokkisoluja vastaava aktiinitukiranka, solunsisäisen gelsoliinin jakauma, migraationopeus ja tyypin 1 kollageenin metabolia. Ainoastaan potilaiden sidekudossolujen reaktio proteiinikinaasi-inhibiittori staurosporiinille erosi verrokkisoluista, ja tulos vaatii jatkotutkimuksia. Saadut tulokset viittaavat siihen, että potilaiden suun sidekudossolut ja verisuonten sileälihassolut kykenevät suoriutumaan pääosin normaalisti edellä mainituista toiminnoista in vitro olosuhteissa. Kokeet eivät kuitenkaan poissulje mahdollisuutta, että geenimutaatio myötävaikuttaisi solunsisäisen gelsoliinin kautta taudin patogeneesiin. Periytyvästä systeemisairaudestaan johtuen AGel-amyloidoosipotilailla vaikuttaa olevan hypolivaation ja alentuneen syljen IgA pitoisuuden myötä suurentunut riski suun alueen sairauksiin. Näin ollen potilaat hyötyvät erityisesti ehkäisevästä hammashoidosta kuten ruokavalioneuvonnasta, suuhygieniaohjeista, lisäfluorista, suuta kosteuttavista tuotteista, säännöllisistä hammastarkastuksista ja ennen kaikkea tehokkaasta suun omahoidosta. Suomenkielinen vuonna 2011 ilmestynyt potilasopas Meretojan taudista antaa tietoa sairauden kulusta ja sen hoidosta sekä potilaille että hoitohenkilökunnalle (www.suomenamyloidoosiyhdistys.fi).
URI: URN:ISBN:978-951-51-1800-4
http://hdl.handle.net/10138/160812
Date: 2016-04-08
Subject: hammaslääketiede
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
ORALHEAL.pdf 3.344Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record