Optimization of particle size distribution in continuous wet granulation process (ConsiGma25)

Show full item record

Permalink

http://urn.fi/URN:NBN:fi-fe201801151337
Title: Optimization of particle size distribution in continuous wet granulation process (ConsiGma25)
Author: Häkkinen, Aino
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Pharmacy
Publisher: Helsingfors universitet
Date: 2016
URI: http://urn.fi/URN:NBN:fi-fe201801151337
http://hdl.handle.net/10138/161269
Thesis level: master's thesis
Abstract: There is a growing interest towards continuous manufacturing in pharmaceutical industry. When considering solid dosage form manufacturing and continuous wet granulation, twin screw granulation is the most studied technology. In spite of this, process knowledge is not as comprehensive as it is for batch granulation technologies such as high shear granulation. One problem with twin screw granulation seems to be bimodal and broad particle size distribution of granules. Specific causes of bimodal distribution and the ways to possibly gain unimodality either in granulation step or via dry milling are not fully understood. The purpose of this study was to optimize the ConsiGma25 continuous twin screw wet granulation process and study dry milling as a possible way of gaining unimodal particle size distribution in order to optimize particle size for tablet compression purposes. One aim was also to compress tablets from the obtained twin screw granules and evaluate the quality against high shear and direct compressed tablets of same formulation. Central composite circumscribed design was used as a design of experiments for twin screw wet granulation process. Factors (powder feed rate, screw speed, liquid to solid ratio (L/S ratio) and mill screen size) were varied in two levels. In total, 29 experiments were conducted. Tablet compression design was fractional as only 11 experiments from the twin screw granulation design were tableted. High shear granulation was conducted with Diosna P-1/6 using three different L/S ratios. All of these batches were compressed to tablets. Also direct compression was carried out. Formulation used had ibuprofen as active pharmaceutical ingredient, mannitol and MCC as fillers, HPC as binder and croscarmellose sodium as disintegrant. Lubricant, sodium stearyl fumarate, was blended to granules before tablet compression. Torque was measured during granulation in order to evaluate equilibration of the twin screw granulation process. It stabilized quickly and stayed stable after parameter changes and increased as L/S ratio and barrel fill rate increased. Particle size distribution and flowability of granules were analysed and tablets were analysed according to European and United States pharmacopoeias. Also tensile strengths and compactibilities were evaluated. Particle size distributions of unmilled twin screw granules were bimodal and broad. After dry milling, QicPic dynamic image analysis results showed unimodal particle size distributions for all experiments whereas Mastersizer laser diffraction analysis showed more unimodal distributions for experiments milled with smaller mill screen sizes. Mill screen size had the largest effect on particle size and as increased mill screen size increased particle size. Results showed that dry milling was a way to optimize particle size distribution for tablet compression purposes. Also flowability of formulation and process parameters needed to be optimized as granulation parameters had an effect on particle size and manufacturability was enhanced with better flowing formulation compared to previous study. Knowledge of the influence of L/S ratio, screw speed and powder feed rate, on granule size was gained. The effect of these process parameters varied depending whether d10, d50 or d90 was measured and particle size analysis method used. Increased L/S ratio and screw speed increased granule size as increased powder feed rate decreased it. Twin screw tablets showed higher tensile strengths and better compactibility compared to both high shear tablets and direct compressed tablets. Twin screw tablets showed also faster dissolution compared to direct compressed tablets probably due to of lower compression force. Mill screen size had the largest effect on dissolution properties of the twin screw tablets. When larger mill screen size was used, dissolution was slower due to larger particle size. Also increased powder feed rate made dissolution rate slower due to higher fill rate of the barrel. In other tablet properties analysed, no significant differences were seen between different twin screw experiments or between twin screw tablets and direct compressed tablets. All of the twin screw tablets and direct compressed tablets fulfilled the requirements of European and United states pharmacopoeia. As a conclusion, continuous granulation process was successfully optimized and high quality tablets resulted showing especially the effect of dry milling on granule size and shape as well as on tablet properties.Lääketeollisuus on enenevissä määrin kiinnostunut jatkuvatoimisesta tuotannosta. Märkärakeistus on oleellinen osa kiinteiden annosmuotojen valmistusta ja tällä hetkellä tutkituin jatkuvatoiminen märkärakeistusteknologia on kaksoisruuvirakeistus. Tämän teknologian prosessituntemus ei ole kuitenkaan yhtä laajaa verrattuna eräkohtaiseen rakeistukseen kuten high shear -rakeistukseen. Kaksoisruuvirakeistusprosessissa tuotettujen rakeiden partikkelikokojakauma on yleensä kaksihuippuinen (bimodaalinen) ja leveä. Se mistä tämä johtuu ja toisaalta keinot, joilla saataisiin aikaan yksihuippuinen (monomodaalinen) jakauma joko rakeistuksen aikana tai kuivajauhamisen aikana, ovat epäselviä. Tämän pro gradu tutkimuksen tavoitteena oli optimoida ConsiGma25- jatkuvatoiminen kaksoisruuviprosessi ja tutkia erityisesti kuivajauhamisen vaikutuksia partikkelikokojakaumaan ja sen modaalisuuteen. Tavoitteena oli tuottaa mahdollisimman sopivia rakeita tabletointia varten ja tutkia puristettujen tablettien laatua sekä verrata tabletteja high shear -rakeista puristettuihin sekä suorapuristettuihin tabletteihin. Kaksoisruuvirakeistuksen koeasetelmana käytettiin central composite circumscribed -asetelmaa. Prosessin muuttujia (jauheen syöttönopeus, ruuvien nopeus, nesteen ja kiinteän aineen suhde (L/S suhde) sekä myllyn seulakoko) vaihdeltiin kahdella tasolla. Kokonaisuudessaan 29 koetta rakeistettiin ja näistä 11 koetta tabletoitiin. Kolme high shear -erää rakeistettiin Diosna P-1/6 rakeistimella vaihdellen L/S-suhdetta. Jokainen näistä eristä tabletoitiin ja formulaatio myös suorapuristettiin. Lääkeaineena formulaatiossa käytettiin ibuprofeenia, täyteaineina mikrokiteistä selluloosaa sekä mannitolia, sideaineena hydroksipropyyliselluloosaa ja hajotusaineena kroskarmelloosinatriumia. Liukuaine natriumstearyylifumaraatti lisättiin ennen tabletointia. Jotta voitiin arvioida kaksoisruuvirakeistuksen tasapainottumista, prosessin aikana mitattiin jatkuvasti vääntömomenttia. Vääntö tasoittui nopeasti ja pysyi tasaisena parametrien muutoksien jälkeen ja kasvoi, kun L/S-suhde tai ruuvikammion täyttöaste kasvoi. Rakeiden partikkelikokojakauma sekä valuvuus tutkittiin ja tabletit analysoitiin Euroopan ja Yhdysvaltojen farmakopeoiden mukaisesti. Myös rakeiden sekä rakeistamattoman jauheen puristuvuus arvioitiin. Ennen jauhamista kaksoisruuvirakeiden partikkelikokojakaumat olivat bimodaalisia ja leveitä. Kuivajauhatuksen jälkeen, QicPic-kuva-analyysi osoitti jakaumien olevan yksihuippuisia kun taas laserdiffraktioanalyysi osoitti, että mitä pienemmällä seulakoolla rakeet oli jauhettu, sitä monomodaalisempia jakaumat olivat. Kuivajauhatuksen seulakoolla oli eniten vaikutusta rakeiden kokoon. Kun jauhettiin suuremmalla seulakoolla, rakeiden koko kasvoi. Tulokset osoittivat, että kuivajauhatus oli onnistunut tapa optimoida partikkelikoko tabletointia varten. Myös formulaation valuvuus ja prosessiparametrit tuli optimoida, koska rakeistusparametreillä oli vaikutusta partikkelikokoon ja prossesoitavuus oli parempi, kun formulaation valumisominaisuuksia paranneltiin aiempaan tutkittuun formulaatioon verrattuna. L/S-suhteen, jauheen syöttönopeuden sekä ruuvien nopeuden vaikutuksesta rakeiden kokoon saatiin tietoa. Näiden prosessiparametrien vaikutukset raekokoon vaihtelivat sen mukaan tarkasteltiinko partikkelikoon d10, d50 vai d90 arvoa sekä siitä riippuen kumpaa partikkelikoon mittausmenetelmää käytettiin. Kasvava L/S-suhde sekä ruuvinopeus johtivat partikkelikoon kasvuun kun taas kasvava jauheen syöttönopeus johti raekoon pienenemiseen. Kaksoisruuvirakeista puristetuilla tableteilla oli korkeammat vetolujuudet verrattuna high shear -rakeista puristettuihin tai suorapuristettuihin tabletteihin. Niillä oli myös nopeampi liukenemisnopeus suorapuristettuihin tabletteihin verrattuna johtuen matalammasta puristusvoimasta. Seulakoolla oli suurin vaikutus liukenemisnopeuteen. Mitä suuremmalla seulalla jauhettiin, sitä hitaampi liukeneminen tableteista oli johtuen suuremmasta partikkelikoosta. Liukenemisnopeus hidastui myös kasvavan jauheen syöttönopeuden ja täten kasvavan ruuvikammion täyttöasteen vaikutuksesta. Muissa tablettiominaisuuksissa ei nähty merkittäviä eroja vertailtaessa eri kaksoisruuvikokeita ja toisaalta kaksoisruuvitabletteja ja suorapuristettuja tabletteja. Sekä suorapuristetut että kaksoisruuvitabletit täyttivät Euroopan sekä Yhdysvaltojen farmakopeoiden vaatimukset. Tutkimuksen yhteenvetona voidaan sanoa, että jatkuva märkärakeistusprosessi oli onnistuneesti optimoitu ja tabletit olivat korkealaatuisia. Erityisesti tuloksista nähtiin kuivajauhamisen vaikutukset rakeiden partikkelikokoon sekä tablettien ominaisuuksiin.
Subject: continuous granulation
wet granulation
twin screw granulation
ConsiGma
dry milling
Discipline: Industriell farmaci
Industrial pharmacy
Teollisuusfarmasia


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
Masters_thesis_Aino_Haekkinen.pdf 2.097Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record