Circadian and histaminergic regulation of the sleep-wakefulness cycle

Show full item record

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-2136-3
Title: Circadian and histaminergic regulation of the sleep-wakefulness cycle
Author: Rozov, Stanislav
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine, Institute of Biomedicine, Department of Anatomu
Neuroscience Center, University of Helsinki
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: The histaminergic neurons of the hypothalamus in conjunction with hypocretinergic cells, monoaminergic nuclei of the brainstem and basal forebrain centers, constitute the ascending arousal system that plays a pivotal role in maintenance of wakefulness state. It has predominantly inhibitory reciprocal connections to their sleep-active counterparts, which enables an efficient transition between wakefulness and sleep. In combination with the circadian clock and homeostatic regulation of sleep its forms a network that regulate the sleep-wakefulness cycle. Because of the complex organization, it becomes difficult to estimate the significance of the crosstalk between the individual components of this regulatory network. Therefore, we focused on examination of interactions between the histaminergic system, the circadian and homeostatic components. We used electroencephalography in combination with behavioral analysis to quantify changes in spontaneous locomotion, wakefulness, non-rapid eye movement sleep and rapid eye movement sleep stages in response to an alterations of pacemaker rhythm. The shortening of the light-dark cycle led to re-distribution of these parameters towards aperiodicity, as well as increased sleep propensity, diminished daily rhythms of power of high θ-, and γ-waves, which are characteristic of an active wakefulness state as well as strengthened the phase-amplitude coupling between these frequencies. We used in vivo microdialysis in combination with sleep deprivation to understand the histaminergic regulation of homeostatic sleep propensity. During 6-hours of sleep deprivation, the histamine release was upregulated and comparable to its level during wakefulness, whereas when the sleep deprivation ceased, the release of histamine immediately dropped to the baseline level. To assess the effects of circadian regulation on histaminergic neurons, we estimated the daily changes of activities of the key enzymes involved in the histamine metabolism, histidine decarboxylase and histamine-N-methyltransferase as well as diurnal profile of histamine release. The 24-hour rhythms of production and release of histamine and its metabolite, 1-methylhistamine were detected, whereas activities of the enzymes had no detectable diurnal rhythm. Histamine release was highly positively correlated with changes in the power of the θ-frequency range. In order to understand the possible role of the histaminergic regulation of circadian system functioning we utilized mouse strains that constitutively lack histamine 1 and 3 receptors. The lack of histamine 1 receptor had no effects on the circadian rhythm of spontaneous locomotion, but the knockout of the histamine 3 receptor resulted in a substantial reduction of free-running activity rhythm amplitude. The expressions of the core clock genes, Per1, Per2 and Bmal1, in the suprachiasmatic nuclei of the hypothalamus, the cerebral cortex and the striatum were not affected in these knockout models. Based on the acquired results we concluded that the circadian process may affect homeostatic regulation, thus indicating an interaction of these processes. The circadian regulation of the histaminergic neurons takes place mainly at the level of histamine accumulation and release. In contrast, alterations in histamine-mediated signal transduction caused only minor alterations in examined circadian rhythms. Finally, we could not find evidence of an involvement of the histamine in homeostatic regulation of sleep-wakefulness cycle.Aivojen eri alueilla on toisistaan erillisiä tehtäviä unen ja valveen säätelyssä. Tämä ajatus on todennettu tieteellisesti ensimmäisen kerran vain vuosisata sitten. Myöhempi tutkimus on paljastanut useita valveaikana aktiivisia aivoalueita, joilla on pääasiassa heikentäviä vastavuoroisia vaikutuksia unen aikana aktiivisiin aivoalueisiin. Nämä aktiivisuusalueiden väliset vuorovaikutukset mahdollistavat tehokkaan siirtymän unen ja valveen välillä. Nukahtamisen tai valveen ajoitus vuorostaan riippuu biologisen kellon vaiheesta ja homeostaattisesta unen tarpeesta. Jälkimmäinen määräytyy riippuen hereillä oloajan pituudesta, fyysisten ja psyykkisten ponnistelujen määrästä sekä terveydentilasta. Johtuen tämän säätelyverkoston monimutkaisesta organisoitumisesta, unen ja valveen modulointi väistämättä sisältää sen solmukohtien välistä vuoropuhelua ja vaatii näiden selvittämistä. Tästä syystä keskityimme valve-aktiivisten aivoalueiden ja vuorokausirytmiin liittyvien ja homeostaattisten osa-alueiden komponenttien välisten vuorovaikutusten tutkimukseen. Väitöskirjassani tutkimani valve-aktiivinen keskus on ryhmä hermosoluja, jotka tuottavat histamiinia. Aiemman tutkimuksen perusteella tiedetään juuri tämän hermosoluryhmän vaikuttavan valveen ja erityisesti aktiivisen vireystilan säätelyyn. Väitöskirjani tutkimustulosteni osoittavat, että histamiini ei näyttäisi olevan osallisena homeostaattisessa säätelyssä. Lisäksi, histamiinivälitteisen signaalitransduktion muutokset aiheuttavat vain vähäisiä muutoksia tutkituissa vuorokausirytmeissä. Sitä vastoin vuorokausirytmin sääntely vaikutti merkittävästi histamiinia tuottaviin hermosoluihin, pääasiassa histamiinin akkumulaation ja vapautumisen tasolla. Loppupäätelmänä voidaan todeta, että vuorokausirytmin säätelyyn liittyvät toiminnot vaikuttavat homeostaattiseen sääntelyyn, mikä viittaa näiden prosessien väliseen vuorovaikutukseen.
URI: URN:ISBN:978-951-51-2136-3
http://hdl.handle.net/10138/161384
Date: 2016-05-20
Subject: neurochemistry
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
circadia.pdf 1.495Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record