Animal models of early brain disorders: behavioural and electrophysiological approaches

Show full item record

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-2152-3
Title: Animal models of early brain disorders: behavioural and electrophysiological approaches
Author: Yukin, Alexey
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Biological and Environmental Sciences, Department of Biosciences
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Belongs to series: Dissertationes Scholae Doctoralis Ad Sanitatem Investigandam Universitatis Helsinkiensis - URN:ISSN:2342-3161
Abstract: This Thesis addresses fundamental mechanisms of brain disorders that occur in preterm infants or during early childhood. To this end, we have developed animal models to mimic disorder-specific pathological conditions in the brain. During critical periods of development of the mammalian brain, cell migration and synapse formation are crucially important to set up newly developed neuronal circuits that will support complex network activity. A particular set of cells, the subplate neurons, is the first to mature during the earliest stages of cortical development. These neurons act as transient relay and processing station for signals coming from subcortical structures to the cortex. Their high dependence on oxygen supply makes them vulnerable to injuries that take place during pregnancy. In the present work, conditions of this kind were mimicked by specific toxin-based ablation of subplate neurons. At a more advanced stage of brain development, a very common type of brain disorder is febrile seizures (FS). They represent convulsive events in humans that are promoted by respiratory alkalosis during febrile illness. The global incidence of FS is estimated from 2 to 14 % (depending on ethnicity) of all children in the age of 6 months to 5 years. Using an animal based on 13-14 day old rats exposed to hyperthermia, we show that a pro-excitatory action of GABA based on the neuron-specific carbonic anhydrase (CA) isoform VII is crucially involved in the generation of these seizures. Finally, while it is widely assumed that FS are limbic in origin, this Thesis provides new evidence that the brainstem can have an independent and prominent role in the generation of FS, and also of convulsions induced by kainic acid, which so far, have been considered prototypical in studies of limbic seizures. As a whole, this work demonstrates the high utility and heuristic value of custom-designed animal models in studies of basic mechanisms and consequences of disorders in the developing brain.Tämä väitöskirjatyö keskittyy keskosten ja varhaislapsuuden aivotoiminnan häiriöiden ja sairauksien perusmekanismeihin. Laboratoriossamme on kehitetty tällaisia tutkimuksia varten eläinmalleja joissa relevantit patogeeniset mekanismit voidaan spesifisesti aktivoida. Nisäkkäiden aivojen kehityksen herkkyyskausien aikana hermosolujen migraatio ja synapsien synty ovat ratkaisevan tärkeitä sekä kehittyvien aivojen hermoverkkojen että niiden kompleksisen verkkoaktiivisuuden synnyssä. Erityinen soluryhmä, tyvilevyn hermosolut, kypsyy ensimmäisenä kortikaalisen kehityksen varhaisimpien vaiheiden aikana. Nämä hermosolut toimivat väliaikaisena käsittely- ja välitysasemana subkortikaalisista rakenteista aivokuorelle saapuville signaaleille. Varhaisen maturaationsa vuoksi tämän hermosolupopulaation suuri riippuvuus hapensaannista altistaa sen raskauden aikaisille komplikaatioille. Tässä väitöskirjassa edellä mainittuja patofysiologisia tilanteita on jäljitelty eläinmallilla jossa tyvilevyn neuroneita poistetaan paikallisesti spesifillä toksiinilla. Syntymän jälkeisenä aikana hyvin tyypillinen pediatrinen aivotoiminnan häiriö ovat kuumeen aiheuttamat kouristukset, joita edistää kuumeen käynnistämä respiratorinen alkaloosi. Kuumekouristuksia on arvioitu globaalisti esiintyvän 2-14%:lla (etnisyydestä riippuen) 6 kuukauden - 5 vuoden ikäisistä lapsista. Käyttäen eläinmallina 13-14 päivän ikäisiä hypertermialle altistettuja rottia, tässä työssä osoitetaan, että GABA:n hermoärsytystä edistävä signalointi joka perustuu neuronispesifisen karboanhydraasi VII:n toimintaan on ratkaisevassa roolissa kuumekouristusten synnyssä. Toistaiseksi vallitseva oletus on ollut, että limbiset aivorakenteet ovat välttämättömiä kuumekouristusten käynnistämiseksi. Tämän väitöskirjatyön yllättävin havainto on, että aivorunko voi toimia itsenäisenä generaattorina sekä kuumekouristusten että kainaattikouristusten synnyttämisessä. Huomattavaa on, että kainaatin aiheuttamia kouristuksia on pidetty prototyyppisenä limbisen järjestelmän synnyttämien kouristusten mallina. Kokonaisuudessa tämä työ osoittaa tarkasti suunniteltujen eläinmallien hyödyn varhaisten aivotoiminnan häiriöiden ja niistä seuraavien sairauksien perusmekanismien tutkimisessa, sekä uusien hypoteesien kehittämisessä niin molekyyli, hermosolu että hermoverkkojen rakenteen ja toiminnan tasolla.
URI: URN:ISBN:978-951-51-2152-3
http://hdl.handle.net/10138/161397
Date: 2016-05-25
Subject: Physiology and Neuroscience
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
animalmo.pdf 1.618Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record