Bacterial endotoxins in type 1 diabetes

Show full item record

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-2104-2
Title: Bacterial endotoxins in type 1 diabetes
Author: Lassenius, Mariann
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine, Institute of Clinical Medicine, Division of Nephrology, Department of Medicine, University of Helsinki and Helsinki University Central Hospital
Folkhälsan Research Center
Research Programs Unit / Diabetes and Obesity
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Belongs to series: http://ethesis.helsinki.fi - URN:ISSN:ISSN 2342-317X
Abstract: Around one-third of patients with type 1 diabetes develop diabetic nephropathy. Even though the pathogenesis of diabetic nephropathy is not fully understood, the process involves several environmental factors. Low grade inflammation has been linked to many metabolic diseases and is also evident in patients with type 1 diabetes, especially in the presence of nephropathy. Bacterial lipopolysaccharides (LPS) are powerful triggers of inflammation, but whether low grade inflammation is caused by these components is an open question. The aim of this thesis was to examine the relationship between LPS and the development of diabetic nephropathy, inflammation, vascular function, lipid metabolism, and intestinal homeostasis in patients with type 1 diabetes. The studies are part of the ongoing Finnish Diabetic Nephropathy Study (FinnDiane), a nationwide, multicenter study that aims to identify genetic and environmental risk factors for the development of diabetic complications in patients with type 1 diabetes. Study I was a follow-up study, and Studies II IV were cross-sectional in their design. Renal status was verified at follow-up by laboratory data and a review of all available medical files (Study I). Study II included, in addition to patients with type 1 diabetes, patients with IgA glomerulonephritis and non-diabetic control subjects. The participants in Studies III and IV had three consecutive high-fat meals and were followed for 10 hours postprandially. Factors associated with endotoxemia, vascular function, inflammation, and lipid metabolism were investigated. For all studies, LPS was measured by the limulus amebocyte lysate (LAL) assay from serum samples. In the patients with type 1 diabetes, high serum LPS activity at baseline was associated with the development of microalbuminuria during the follow-up. High serum LPS was also associated with features of the metabolic syndrome in both the patients with type 1 diabetes and the overweight non-diabetic controls. Of note, no accumulation of LPS in the circulation was evident in response to three high-fat meals. However, the patients with type 1 diabetes showed altered postprandial lipid metabolism and vascular response. Moreover, factors associated with gut homeostasis were altered in the patients with type 1 diabetes compared to the non-diabetic controls. We show that high serum LPS is associated with the development of diabetic nephropathy and features of the metabolic syndrome. The metabolic syndrome is associated with insulin resistance, and it is a risk factor for both diabetic nephropathy and cardiovascular disease. Endotoxins may affect the development of diabetic nephropathy through the direct disruption of the filtration barrier, but also through insulin resistance at both the tissue and systemic levels. In response to acute high-fat feeding, no evidence for LPS accumulation was seen. However, unfavorable changes in lipid metabolism and vascular response in patients with type 1 diabetes may render them at higher cardio-metabolic risk. This risk may be further enhanced by adverse changes in both inflammatory and protective factors in the gut, leading to a possibly higher gut permeability and an increase in circulating endotoxins.Noin kolmasosalle tyypin 1 diabetesta sairastaville potilaille kehittyy diabeettinen munuaistauti. Vaikka tautikuvaan liittyvää patologiaa ei ymmärretä täysin, monet ympäristötekijät vaikuttavat taudin kehitykseen. Matala-asteisen tulehduksen on osoitettu olevan yhteydessä aineenvaihdunnallisiin tauteihin, niin myös tyypin 1 diabetekseen, etenkin munuaistaudin ollessa läsnä. Bakteeriperäiset lipopolysakkaridit (LPS, endotoksiinit) ovat voimakkaita tulehdusvastetta käynnistäviä molekyylejä. Endotoksiinien merkitys elimistön pitkittyneissä tulehdustiloissa on kuitenkin ollut toistaiseksi epäselvä. Väitöskirjani tarkoituksena oli tutkia LPS:n osuutta diabeettiseen munuaistautiin, tulehdukseen, verisuonten toimintaan, rasva-aineenvaihduntaan sekä suoliston tasapainoon tyypin 1 diabeetikoilla. Nämä tutkimukset ovat osa käynnissä olevaa Finnish Diabetic Nephropathy Study (FinnDiane) tutkimusta, joka on maankattava monikeskustutkimus. FinnDiane tutkimuksen tavoitteena on löytää geneettisiä- ja ympäristötekijöitä, jotka vaikuttavat diabeettisen munuaistaudin kehittymiseen. Osatyö I oli seurantatutkimus ja osatyöt II-IV poikkileikkaustutkimuksia. Munuaisten tila määritettiin seuranta-aikana käyttäen laboratoriotutkimusten tuloksia ja muita potilastietoja (osatyö I). Osatyössä II, diabeetikoiden lisäksi tutkimme IgA glomerulonefriittiä sairastavia potilaita sekä ei-diabeettisia verrokkeja. Osatöihin III ja IV osallistuvat, saivat kolme perättäistä runsasrasvaista ateriaa, jonka jälkeen heitä seurattiin 10 tuntia. Endotoksemiaan (LPS), verisuonten toimintaan, tulehdukseen ja rasva-aineenvaihduntaan liittyviä tekijöitä määritettiin aterianjälkeisistä näytteistä. Kaikissa osatöissä seerumin LPS aktiivisuus määritettiin limulus amebosyytti lysaatti (LAL) menetelmällä. Seurantatutkimuksessa, lähtötilanteen korkea seerumin LPS aktiviteetti lisäsi tyypin 1 diabeetikoiden munuaisvaurion/mikroalbuminurian kehittymisen riskiä. Korkea seerumin LPS aktiivisuus liittyi myös metabolisen oireyhtymän piirteisiin sekä tyyppi 1 diabetes potilailla että ylipainoisilla ei-diabeettisilla verrokeilla. Päivän kestävässä rasvarasituksessa ei pystytty suoraan osoittamaan verenkierron LPS-aktiivisuuden lisääntymistä. Aterioiden jälkeen tyypin 1 diabetes potilailla oli kuitenkin epäsuotuisia muutoksia rasva-aineenvaihdunnassa ja verisuonten toiminnassa. Lisäksi diabeetikoilla havaittiin epäsuotuisia muutoksia suoliston tulehduksellista tilaa ilmentävissä tekijöissä. Tutkimuksemme osoittaa, että LPS vaikuttaa diabeettisen munuaistaudin kehitykseen ja metabolisen oireyhtymän piirteisiin. Metabolinen oireyhtymä on suoraan yhteydessä insuliiniresistenssiin, mikä itsessään on tunnettu riskitekijä sekä diabeettisessa munuaistaudissa että sydän- ja verisuonitaudeissa. Endotoksiinit voivat suoraan vaikuttaa munuaisen toimintaan lisäämällä munuaiskeräsen läpäisevyyttä proteiineille, mutta myös epäsuorasti insuliiniresistenttiyden kautta kudostasolla. Lyhytkestoisen rasvarasituksen ei todettu suoraan vaikuttavan LPS:n kertymiseen verenkiertoon. Epäsuotuisat muutokset rasva-aineenvaihdunnassa ja verisuonten vasteessa saattavat kuitenkin lisätä tyypin 1 diabeetikoiden alttiutta sydän- ja verisuonisairauksille. Epäedulliset muutokset suoliston suojaavissa tekijöissä voivat muuttaa suoliston bakteeriston koostumusta ja lisätä suolen seinämän läpäisevyyttä, mikä puolestaan voi lisätä bakteerien aiheuttamia tulehduksia tyypin 1 diabeetikoilla.
URI: URN:ISBN:978-951-51-2104-2
http://hdl.handle.net/10138/161404
Date: 2016-06-10
Subject: typ 1 Diabetes
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
bacterial.pdf 2.422Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record