Multi-Approach Design and Fabrication of Hybrid Composites for Drug Delivery and Cancer Therapy

Show full item record

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-2057-1
Title: Multi-Approach Design and Fabrication of Hybrid Composites for Drug Delivery and Cancer Therapy
Author: Herranz Blanco, Bárbara
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Pharmacy, Pharmaceutical Nanotechnology and Chemical Microsystems
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2016-05-27
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-2057-1
http://hdl.handle.net/10138/161436
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Drug delivery systems (DDS) have been developed in the last decades to improve the pharmacological properties of free drugs by modifying their pharmacokinetic profile and biodistribution. Major limitations for newly developed drug molecules are the poor water solubility and stability, which can be addressed by DDS. These can protect the drugs from the potentially harsh external conditions found in the biological fluids, and improve their dissolution rate by different strategies, overall increasing the therapeutic activity of the drugs. Additionally, chemotherapeutic agents are nonspecific in nature, leading to deleterious off-target side effects, and poor therapeutic efficacy. Therefore, targeted therapy plays a very important role in cancer treatment, although not without obstacles, since DDS have to overcome a number of biological barriers following their intravenous administration, including renal clearance or opsonization-mediated phagocytosis and efficient extravasation to the tumor. Mesoporous silicon (PSi) micro- and nanoparticles offer numerous benefits for biomedical applications, in particular for drug delivery. Along with a great biocompatibility and biodegradability, PSi possess mesopores (2‒50 nm), where the drugs can be easily loaded and confined in their amorphous state avoiding extensive crystallization, thus, increasing their dissolution rate. However, the release of drugs from this platform is uncontrolled and fast, necessitating the use of strategies to tune the drug release. In this thesis, multiple approaches were used for the design and fabrication of hybrid composites for drug delivery and cancer therapy, including PSi and polymer‒drug conjugate-based DDS produced by different modalities of the microfluidics technology and pH-switch nanoprecipitation. First, the loading and release of drugs with different solubility characteristics from PSi were investigated, and further PSi-lipid and polymer-composites were developed to control the drug release profiles. Overall, it was achieved both a sustained release of hydrophilic and hydrophobic molecules loaded on the PSi and also a reduced initial burst release from the bare PSi particles. Next, PSi-based nanovectors were envisaged for antitumoral applications. A smart PSi-based hybrid nanocomposite with stealth properties was developed, consisting of a pH-responsive polymeric structure assembled on the surface of drug-loaded PSi nanoparticles. This nanocomposite was extremely efficient avoiding drug release from PSi under physiological conditions, while allowing the release of the drug upon acidification of the medium. Remarkably, the nanocomposites avoided extensive macrophage recognition and phagocytosis. Thereupon, a tumor targeted theranostic nanoplatform with dual pH- and magnetic-response capacity was designed. The DDS consisted of a polymeric-drug conjugate nanoparticle containing an imaging agent and decorated with a tumor homing peptide for targeted drug delivery, which was successfully applied for intracellular triggered drug release. Overall, the hybrid composites based on PSi and a polymer-drug conjugate represented an advanced contribution to the field of drug delivery and cancer therapy, and in particular to the development of PSi as a platform for advanced drug delivery applications.Lähestymistapoja lääkeannosteluun ja syöpähoitoon tarkoitettujen yhdistelmävalmisteiden kehittämiseen ja valmistamiseen Uudet lääkeaineet ovat usein huonosti veteen liukenevia, mikä vaikeuttaa niiden annostelua potilaille tai saattaa jopa estää niiden pääsyn markkinoille. Tästä syystä on kehitetty erilaisia menetelmiä, joilla niukkaliukoisista lääkeaineista saadaan tehtyä lääkevalmiste. Valmisteet voivat kuitenkin joissakin tapauksissa sisältää myrkyllisiä apuaineita tai vaatia potilaalle mahdollisesti kivuliaan tai epämukavan annostelutavan. Lisäksi syöpälääkkeiden tapauksessa vaaditaan erityistä huomiota. On tunnettua, että solunsalpaajahoidoissa käytettävät kemoterapeuttiset aineet ovat luonteeltaan epätarkkoja mikä aiheuttaa haitallisia sivuvaikutuksia muualle kuin kohteena olevaan kudokseen sekä johtaa usein matalaan terapeuttiseen tehoon. Siksi viime vuosikymmeninä on kehitetty lääkeannostelumuotoja, joilla voisi parantaa vapaan lääkeaineen farmakologisia ominaisuuksia, muokkaammalla aineiden farmakokineettista profiilia sekä biologista jakautumista. Annostelumuodoilla voidaan eri tavoin parantaa lääkeaineiden liukenemisnopeutta sekä suojella näitä entsymaattiselta hajoamiselta tai hajoamiselta maha-suolikanavassa kulkeutumisen aikana. Lisäksi, kun käytetään edistyneitä lääkkeen annostelumuotoja syövän hoidossa, pystytään rajoittamaan syöpälääkkeiden sivuvaikutuksia ja lisäämään terapeuttista tehoa, välttämällä lääkeaineen ennenaikainen vapautuminen verenkierrossa sekä kohdentamalla aineet kasvainalueelle. Tässä väitöstyössä kehitettiin ja valmistettiin lääkeannosteluun sekä syöpähoitoon tarkoitettuja huokoinen pii- tai polymeeri-lääkeaine −pohjaisia yhdistelmävalmisteita. Valmistusmenetelmät perustuvat mikrofluidiikkaan tai pH-kytkin nanosaostukseen. Väitöstyön ensimmäisessä osassa hahmotellaan lääkeannostelumuotojen käyttöä veteen niukkaliukoisten lääkeaineiden liukenemisnopeuden parantamisessa, samalla kun aineiden vapautumista säädetään pitkäaikaisen terapeuttisen vaikutuksen aikaansaamiseksi. Väitöstyön toinen osa keskittyy kasvainten hoitoon.Siinä kuvataan lääkeannostelumuotojen kykyä estää syövänvastaisten aineiden vapautuminen verenkiertoa kuvastavissa fysiologisissa olosuhteissa sekä näiden kykyä kohdentaa vapautuminen kasvainympäristöön.
Subject: pharmaceutical Technology
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
multiapp.pdf 10.47Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record