Nervtillväxtfaktorernas och gliacellernas roll i Parkinsons sjukdom

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:NBN:fi-fe20180115190
Title: Nervtillväxtfaktorernas och gliacellernas roll i Parkinsons sjukdom
Author: Nordström, Sabina
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Pharmacy
Publisher: Helsingfors universitet
Date: 2010
URI: http://urn.fi/URN:NBN:fi-fe20180115190
http://hdl.handle.net/10138/16161
Thesis level: master's thesis
Abstract: Parkinson's disease is a chronic progressive neurodegenerative disorder, characterized by muscle rigidity, hypokinesia, tremors and bradykinesia. The cause of symptoms in Parkinson's disease is loss of dopaminergic nerve cells in the substantia nigra, which attenuates the nigrostriatal dopaminergic signaltransmission. Oxidative stress, mitochondrial dysfunction, protein misfolding and aggregation, inflammation, excitotoxicity, apoptosis and other routes for cell death, and loss of neurotrophic factors have shown to be mechanisms in the pathogenesis of Parkinson's disease. Microglia might have a double role in the pathogenesis of Parkinson's disease. Microglia stimulated by ƒÆ- synuclein does not only produce toxic factors such as certain cytokines and reactive oxygen and nitrogen species, which contribute to the neuronal cell death but also produce anti-inflammatory cytokines and neurotrophic factors, which can be neuroprotective. Deeper knowledge of the mechanisms underlying Parkinson's disease is needed for developing restorative medicines. Three different neurotrophic factor families are known to be important in the research of Parkinson's disease. The GDNF-family consists of glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF), neurturin (NRTN), artemin (ARTN) and persephin (PSPN). The neurotrophin-family consists of nerve growth factor (NGF), brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and neurotrophins NT3 and NT4/5. The most recently discovered family is the MANF-family, which consists of mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor (MANF) and conserved dopamine neurotrophic factor (CDNF). In Parkinson's disease the neurotrophic factors could stop, slow or ideally even reverse the neurodegeneration in the dopaminergic system and decrease the functional decline of the neurons. Research has already shown that GDNF has both a neurorestorative and neuroprotective effect in animal models of Parkinson's disease. Clinical trials have however shown controversial results. The challenge with neurotrophic factors can be the administration to the brain through the blood-brain-barrier, sideeffects because of receptor binding in other organs or sites of the body and low diffusionrate. Research of both MANF and CDNF has shown promising neurorestorative and -protective results in vivo. Local diffusion of MANF has been shown to be better than of GDNF. In this Master's thesis research was done on whether MANF and CDNF have a neurorestorative effect on the dopaminergic nerve cells in mixed primary culture in vitro after 6-OHDA exposure. The aim of the study was to receive information about whether MANF and CDNF are as effective as GDNF at repairing celldamages caused by 6-OHDA in vitro in this experimental model. GDNF was used as a posivite control in this study. The results from this study suggest that MANF might have a neurorestorative effect, but this effect is much smaller than with the neurotrophic factor GDNF. The results show no neurorestorative effect with CDNF. Neither the dopamine uptake nor the tyrosine hydroxylase staining showed statistical significance.Parkinsons sjukdom är en kronisk progressiv neurodegenerativ sjukdom som kännetecknas av muskelstelhet, minskad rörelseförmåga, skakningar och långsamma kroppsrörelser. Orsaken till symptomen i Parkinsons sjukdom är förlust av dopaminerga nervceller i substantia nigra, vilket påverkar den nigrostriatala dopaminerga signalöverföringen. Oxidativ stress, försämrad mitokondriefunktion, felveckning och aggregering av proteiner, inflammation, excitotoxicitet, apoptos och andra rutter för celldöd, samt förlust av tillväxtfaktorer har visat sig vara mekanismer i uppkomsten av Parkinsons sjukdom. Mikroglia kan ha en dubbel roll i patogenesen av Parkinsons sjukdom. Mikroglia stimulerad av Į-synuklein producerar inte bara skadliga faktorer, såsom vissa cytokiner och reaktiva syre- eller kväveföreningar, som bidrar till den neuronala celldöden utan den utsöndrar också en mängd av signaler (anti-inflammatoriska cytokiner) och nervtillväxtfaktorer, vilka möjligtvis är neuroprotektiva. Fördjupad kunskap om Parkinsons sjukdoms verkliga verkningsmekanismer är dock ett måste för att kunna utveckla restorativa läkemedelsterapier. Det finns tre nervtillväxtfaktorfamiljer som är viktiga inom forskning av Parkinsons sjukdom. Till GDNFfamiljen hör gliacell-deriverad nervtillväxtfaktor (GDNF), neurturin (NRTN), artemin (ARTN) och persefin (PSPN). Till neurotrofin-familjen hör nervtillväxtfaktor (NGF), hjärn-deriverad nervtillväxtfaktor (BDNF) samt neurotrofinerna NT3 och NT4/5. Den senast upptäckta familjen är MANF-familjen som innehåller nervtillväxtfaktorerna mesenkefalisk astrocyt-deriverad nervtillväxtfaktor (MANF) och cerebral dopaminnervtillväxtfaktor (CDNF). I Parkinsons sjukdom kunde nervtillväxtfaktorerna stoppa eller göra neurodegenerationen långsammare i det dopaminerga systemet samt minska på neuronernas funktionella nedgång. Forskning har redan påvisat att GDNF har både neurorestorativ och -protektiv effekt i djurmodeller av Parkinsons sjukdom. Kliniska försök har dock visat både liknande och motsatta resultat. Problemet med nervtillväxtfaktorerna kan vara administering till hjärnan genom blod-hjärn-barriären, biverkningar på grund av receptorbindning i andra organ eller delar av kroppen och låg diffusionsgrad. Forskning av både MANF och CDNF har gett lovande neurorestorativa samt -protektiva resultat in vivo. Lokal diffusion av MANF har påvisats vara bättre än av GDNF. I pro gradu-avhandlingen undersöktes om CDNF och MANF har en neurorestorativ effekt på de dopaminerga nervcellerna i primär blandkultur in vitro efter exponering med 6-OHDA. Ädamålet med forskningen var att få information om MANF och CDNF är lika effektiva att reparera cellskador förorsakade av 6-OHDA in vitro i den här forskningsmodellen som GDNF, som i forskningen användes som positiv kontroll. Resultaten från undersökningen antyder att MANF kan ha en neurorestorativ effekt, men denna effekt är mycket mindre än nervtillväxtfaktorn GDNFs. Resultaten visar ingen neurorestorativ effekt för CDNF. Varken cellens dopaminupptagning eller tyrosinhydroxylasfärgning visade statistiskt märkbara skillnader.
Subject: 6-OHDA
Parkinsons sjukdom
nervtillväxtfaktorer
gliaceller
blandkultur
in vitro
Discipline: Farmakologi
Pharmacology
Farmakologia


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
pro_gradu_Nordstrom_2010.pdf 1.209Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record