Role of dehydroepiandrosterone in high-density lipoprotein-mediated vasodilation and in adipose tissue steroid biosynthesis

Abstract

Dehydroepiandrosterone (DHEA) and its sulfate ester DHEA sulfate (DHEAS) are the most abundant steroid hormones in the circulation. These prohormones, secreted by the adrenal glands, are important precursors of biologically active androgens and estrogens. Adipose tissue is an important site for estrogen synthesis after menopause, when all estrogens are produced from hormone precursors in peripheral tissues. In the circulation, DHEA exists also as fatty acyl esters. These lipophilic derivatives of DHEA are transported by circulating lipoprotein particles. DHEA and high-density lipoprotein (HDL) both improve endothelial function. The aims of the present thesis were to study the role of DHEA fatty acyl esters in the HDL-mediated vasodilation, to study the cellular uptake and metabolism of HDL-associated DHEA fatty acyl esters in endothelial cells, and to investigate the metabolism of DHEAS in female adipose tissue.

The role of DHEA fatty acyl esters in HDL-mediated vasodilation was studied in isolated rat arterial rings. DHEA fatty acyl ester-enriched human HDL showed a stronger vasodilatory effect compared to native HDL. This relaxation was mediated by HDL receptor, scavenger receptor class B, type I (SR-BI), and was partly dependent on the function of endothelial nitric oxide synthase. The metabolism of DHEA fatty acyl esters was studied in human endothelial cells. These cells were able to internalize and slowly hydrolyze HDL-associated DHEA fatty acyl esters and to further secrete the liberated free DHEA from the cells.

In abdominal subcutaneous and visceral adipose tissue obtained from pre- and postmenopausal women, steroid sulfatase activity was assessed by the conversion of DHEAS to DHEA, and mRNA expression of steroid-converting enzyme genes was quantified. Steroid sulfatase activity was higher in postmenopausal than in premenopausal women both in subcutaneous and in visceral adipose tissue. Visceral fat showed a higher sulfatase activity compared to subcutaneous fat. Three genes in the estradiol-producing pathway, aromatase, 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 12, and hormone-sensitive lipase, were more expressed in postmenopausal than in premenopausal adipose tissue.

In conclusion, DHEA fatty acyl esters enhanced the vasodilatory effect of HDL, suggesting that DHEA esters, associated with HDL as cargos, may improve the antiatherogenic function of HDL and thus promote cardiovascular health. Endothelial cells were able to internalize and hydrolyze HDL-associated DHEA fatty acyl esters. The hydrolysis was slow and thus presumably not responsible for the rapid vasodilatory effect of DHEA ester-enriched HDL. Steroid sulfatase activity in adipose tissue was higher in postmenopausal compared to premenopausal women, suggesting that circulating DHEAS could be more efficiently hydrolyzed and utilized in postmenopausal adipose tissue for the formation of biologically active androgens and estrogens. Depot-differences in the sulfatase activity and the gene expression of steroid-converting enzymes suggest that steroid hormone metabolism may differ between subcutaneous and visceral adipose tissue.

Dehydroepiandrosteroni (DHEA) ja sen sulfaattiesteri dehydroepiandrosteronisulfaatti (DHEAS) ovat lisämunuaisen erittämiä steroidihormoneja, jotka esiintyvät verenkierrossa suurina pitoisuuksina. Ne toimivat aktiivisten mieshormonien (androgeenien) ja naishormonien (estrogeenien) esiasteina. Vaihdevuosien jälkeen munasarjat eivät tuota enää estrogeenejä, joten kaikki estrogeenit tuotetaan kudoksissa hormonien esiasteista. Yksi tärkeimmistä aktiivisia hormoneja tuottavista kudoksista on rasvakudos. Verenkierrossa DHEA ja muut steroidihormonit esiintyvät myös rasvahappoesterimuodossa. Nämä rasvaliukoiset hormonijohdokset kulkevat verenkierrossa lipoproteiinihiukkasiin sitoutuneina. High-density lipoproteiini (HDL)-hiukkasilla on edullinen, suojaava vaikutus verisuonen seinämän eli endoteelin toiminnassa. HDL kuljettaa kolesterolia pois valtimoiden seinämästä ja laajentaa verisuonia. Myös DHEA saattaa parantaa verisuonten seinämän toimintaa, mutta sen vaikutukset sydän- ja verisuoniterveyteen ovat toistaiseksi epäselviä.

Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää DHEA:n roolia rasvaliukoisessa ympäristössä lipoproteiineissa ja rasvakudoksessa. Tutkimme, parantavatko HDL-hiukkasiin sitoutuneet DHEA-rasvahappoesterit HDL:n verisuonia laajentavaa vaikutusta. Tavoitteenamme oli myös selvittää, onko steroidihormonien aineenvaihdunta erilaista premenopausaalisten eli ennen vaihdevuosi-ikää olevien naisten ja postmenopausaalisten eli vaihdevuodet ohittaneiden naisten rasvakudoksessa.

DHEA-rasvahappoesterillä rikastettu ihmisen verenkierrosta eristetty HDL osoittautui tehokkaammaksi verisuonten laajentajaksi kuin tavallinen, pelkkä eristetty HDL koeolosuhteissa, joissa käytettiin rotilta eristettyjä valtimorenkaita. Steroidisulfataasiaktiivisuus eli DHEAS:n muuttuminen vapaaksi DHEA:ksi oli suurempaa postmenopausaalisten kuin premenopausaalisten naisten rasvakudosnäytteissä. Lisäksi kyseinen aktiivisuus oli suurempaa sisäelinrasvassa kuin ihonalaisrasvassa. Tutkimme myös muiden steroidihormonituotantoon osallistuvien entsyymien geenien ilmentymistä. Kolme geeniä, jotka kaikki osallistuvat aktiivisen estrogeenin tuotantoon, ilmentyivät enemmän postmenopausaalisten naisten rasvakudoksessa.

Yhteenvetona voidaan todeta, että HDL:n kuljettamat DHEA-rasvahappoesterit paransivat HDL:n verisuonia laajentavaa vaikutusta ja saattavat siten parantaa HDL:n hyviä vaikutuksia verisuonistossa ja edistää sydän- ja verisuoniterveyttä. Steroidisulfataasiaktivisuus sekä estrogeenituotantoon osallistuvien geenien ilmentyminen olivat suurempaa postmenopausaalisten kuin premenopausaalisten naisten rasvakudoksessa. Tämä voi viitata siihen, että aktiivisten androgeenien ja estrogeenien tuotanto rasvakudoksessa saattaa olla tehokkaampaa vaihdevuosien jälkeen.