Humoral beta-cell autoimmunity, AGER gene polymorphism, and circulating soluble RAGE in pre-clinical and clinical type 1 diabetes

Show full item record

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-2288-9
Title: Humoral beta-cell autoimmunity, AGER gene polymorphism, and circulating soluble RAGE in pre-clinical and clinical type 1 diabetes
Author: Salonen, Kirsi
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine, Institute of Clinical Medicine, Lastenklinikka
Research Programs Unit, Diabetes and Obesity, Folkhälsan Research Center
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: The incidence of type 1 diabetes has been increasing over recent decades. The reason for the increase, and the initial trigger for the autoimmune process remain unknown. Children with significantly increased risk for type 1 diabetes can be recognized from the general population based on their HLA-genotype and a panel of autoantigen-specific antibody assays. Recently a novel autoantibody specificity was discovered, the ZnT8 autoantibodies (ZnT8A). The advanced glycation end products (AGEs) are produced via glycation reactions between reducing sugars and proteins. AGEs and their interaction with the receptor for AGEs (RAGE), have been implicated to play a role in the pathogenesis and complications of diabetes. The soluble form of RAGE (sRAGE) is counteracting the effects of proinflammatory, membrane-bound RAGE. A decrease in sRAGE has been observed in various studies on acute inflammation. Polymorphisms of the gene encoding RAGE, AGER, are associated with the risk and the complications of diabetes according to previous studies. This thesis set out to define the characteristics of ZnT8A and RAGE in clinical and pre-clinical type 1 diabetes. Among the newly diagnosed children with type 1 diabetes, 63% tested positive for ZnT8A. ZnT8A were associated with age and metabolic state at diagnosis as well as to HLA genotype. ZnT8A-assay did not improve the detection rate of beta-cell autoimmunity. Concentrations of sRAGE correlated positively with age in children with newly diagnosed type 1 diabetes, but not in controls. Diabetic ketoacidosis at diagnosis and the high-risk HLA-genotype were related to lower sRAGE. Two polymorphic variants of the AGER gene, associated with increased risk for type 1 diabetes, correlated with reduced sRAGE. Prediabetic children had higher sRAGE than autoantibody-negative controls. A reduction in sRAGE coincides with the appearance of autoantibodies in children progressing to overt type 1 diabetes, but not in healthy controls, or in children seroconverting to autoantibody positivity later in childhood. After the seroconversion, the sRAGE concentrations remained stable. The RAGE/AGE ratio was higher in the cases than in the controls. To conclude, sRAGE, which has been considered cytoprotective in previous studies, is positively associated with older age at disease onset, protection from metabolic decompensation at diagnosis and AGER genotypes with a lower risk for type 1 diabetes. Children, who seroconvert to humoral islet cell autoimmunity early in childhood, experience a drop in sRAGE coinciding with the appearance of the first autoantibodies. They have higher sRAGE and sRAGE/AGE-ratio than the controls before seroconversion. These observed associations might be a result of an intrinsic protective mechanism, which fails at seroconversion.Tyypin 1 diabeteksen ilmaantuvuus on lisääntynyt kiihtyvällä nopeudella. Syytä ilmaantuvuuden lisääntymiselle, tai sairauden kehittymisen laukaisevaa tekijää ei tiedetä. Merkittävä osa lapsista, joilla on lisääntynyt riski sairastua tyypin 1 diabetekseen, voidaan tunnistaa HLA-genotyypin ja insuliinia tuottaviin soluihin kohdistuvien autovasta-aineiden perusteella. Muutamia vuosia sitten löydettiin uusi vasta-ainetyyppi, ZnT8-vasta-aineet (ZnT8A). Glykosylaation kautta kehittyvät lopputuotteet (advanced glycation end product, AGE) syntyvät sokereiden liittyessä valkuaisaineisiin glykaatioreaktiolla. AGEt ja niiden vuorovaikutus reseptorimolekyylin, receptor for advanced glycation end products (RAGE), kanssa on mahdollisesti osallisena sekä tyypin 1 että tyypin 2 diabetekseen ja komplikaatioihin. RAGEn liukoinen muoto, soluble RAGE (sRAGE) toimii tulehdusreaktiota edistävän, solukalvoon sitoutuneen RAGEn vastavaikuttajana. Aiemmissa tutkimuksissa on havaittu sRAGE:n laskua akuutissa tulehduksessa. Pistemutaatiot RAGEa koodittavassa AGER-geenissä ovat tutkimusten perusteella yhteydessä diabetesriskiin ja sairauden komplikaatioihin. Väitöskirjan tavoitteena oli selvittää ZnT8A:n ja RAGEn merkitystä esidiabeteksessa ja tuoreessa tyypin 1 diabeteksessa. Vastasairastuneista 63%:lla oli ZnT8A:ta. ZnT8A-positiivisuudella oli yhteys sairastumisikään, metaboliseen tilaan diagnoosihetkellä ja HLA-genotyyppiin. ZnT8A-määritys ei lisännyt autoimmuniteetin toteamisherkkyyttä. Sairastumisiällä ja sRAGE:lla oli positiivinen yhteys. Ketoasidoosi diagnoosivaiheessa ja korkeaan diabetesriskiin liittyvä HLA-genotyyppi ennustivat matalaa sRAGEa. Kaksi AGER-geenin lisääntyneeseen diabetesriskiin liittyvää pistemutaatiota oli yhteydessä alhaiseen sRAGE-pitoisuuteen. Diabetekseen sairastuvilla lapsilla oli korkeampi sRAGE kuin kontrolleilla. Vasta-aineiden ilmaantumisen aikaan sRAGE laski esidiabeetikoilla. Kontrolleilla ja lapsilla, joilla ensimmäiset autovasta-aineet todettiin varhaislapsuuden jälkeen, ei vastaavaa laskua todettu. Serokonversion jälkeen liukoisen RAGEn pitoisuudet pysyivät vakaina. Diabetekseen myöhemmin sairastuvilla lapsilla RAGE/AGE-suhde oli kontrolleja korkeampi ennen serokonversiota. Yhteenvetona todettiin, että korkea sRAGE oli yhteydessä lievempään taudinkuvaan ja tyypin 1 diabetekselta suojaaviin AGER-alleeleihin. Lapsilla, jotka sairastuivat tyypin 1 diabetekseen, havaittiin sRAGEn laskua serokonversion aikoihin. Esidiabeetikoilla oli korkeammat sRAGE ja RAGE/AGE-suhde kuin kontrolleilla ennen serokonversiota. Tämä saattaa olla merkki elimistön suojamekanismista, joka pettää autovasta-aineiden ilmaantuessa.
URI: URN:ISBN:978-951-51-2288-9
http://hdl.handle.net/10138/164600
Date: 2016-08-05
Subject: lääketiede
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
humoralb.pdf 831.3Kb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record