Severe acute pancreatitis : Predicting with ecto-5'-nucleotidase (CD73) and treatment with activated protein C

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-2334-3
Title: Severe acute pancreatitis : Predicting with ecto-5'-nucleotidase (CD73) and treatment with activated protein C
Author: Kyhälä, Lea
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine, Institute of Clinical Medicine
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2016-08-26
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-2334-3
http://hdl.handle.net/10138/165047
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Acute pancreatitis (AP) is a common abdominal disease with no specific treatment. The clinical manifestation of AP can vary widely from a mild self-limiting disease to a potentially life-threatening severe form. Severe acute pancreatitis (SAP) develops in about 20-25% of patients with AP, and the severe disease is associated with the development of such complications as pancreatic necrosis and distant organ failure (OF). A complicated inflammatory reaction precedes development of OF and is accompanied by disturbances in the coagulation system. The patients who will develop SAP need to be identified early in the course of the disease and aggressively treated (i.e. vigorous fluid resuscitation in intensive care unit) to prevent mortality. The aim of this study was to investigate whether ecto-5 nucleotidase (CD73) predicts the development of SAP and whether recombinant activated protein C (APC) treatment alleviates the course of SAP. We evaluated also the effects of recombinant APC treatment on occurrence of bleeding complications, course of systemic inflammation, and coagulation cascade disturbances in patients with SAP. The clinical study consists of four parts. All of the patients investigated had AP when admitted to Helsinki University Central Hospital. The first study comprised 161 patients with AP. Their serum levels of soluble CD73 (sCD73) were analyzed by three different methods (activity, protein concentration, and mRNA levels) and the association of the levels with different severity grades of AP was evaluated. In addition, the ability of sCD73 to predict SAP was examined. The second study was a pilot, double-blind clinical trial in which 32 patients with SAP were randomized to receive recombinant APC treatment or placebo, and the effects of APC on evolution of organ failure and and the safety of APC treatment were analyzed. In the third study, the effects of recombinant APC treatment on markers of systemic inflammation were examined. The changes on humoral and cellular markers of systemic inflammation were determined. In the fourth study, the effects of recombinant APC treatment on coagulopathy in SAP were evaluated. The plasma levels of selected biomarkers of coagulation and physiological anticoagulation were determined. The results showed that the sCD73 levels on admission to hospital correlated inversely with the severity of AP and the sCD73 activity is able to predict the severe form of AP among patients with no signs of OF on admission. We found no beneficial effects of recombinant APC treatment on evolution of organ failures or mortality in SAP. No significant bleeding complications occurred. Recombinant APC treatment did not alter the course of systemic inflammation, but we could monitor the changes in parameters of systemic inflammation reaction produced by SAP. We found that the SAP patients showed coagulopathy and the recombinant APC treatment slowed normalization of the levels of coagulation and anticoagulation markers in SAP. Based on these studies, sCD73 activity predicts the development of SAP. The recombinant APC treatment does not have a significant effect on evolution of OFs or on mortality in SAP. The effects of APC treatment on parameters of systemic inflammatory reaction are minor. The coagulation in SAP is hindered and APC-treated patients achieve normal homeostasis of coagulation slower than patients receiving placebo.Äkillinen haimatulehdus eli akuutti pankreatiitti on yleinen sairaus, jonka aiheuttavat useimmiten liiallinen alkoholin käyttö tai sappikivet. Akuutin pankreatiitin taudinkuva vaihtelee lievästä, itsestään rajoittuvasta taudista vaikeaan tautimuotoon, johon liittyy jopa 20%:n kuolleisuus. Akuutissa pankreatiitissa haiman entsyymien ennenaikainen aktivoituminen vaurioittaa haimakudosta ja johtaa tulehdusreaktion aktivoitumiseen. Lievässä pankreatiitissa elimistö kykenee sammuttamaan tulehdusreaktion, mutta vaikeassa pankreatiitissa seurauksena on elinvaurio esim. keuhkoissa tai munuaisissa. Pahimmillaan seurauksena voi olla monielinvaurio ja kuolema. Samanaikaisesti tulehdusreaktion kanssa aktivoituu hyytymisjärjestelmä, joka voi johtaa epätarkoituksenmukaiseen hyytymisreaktioon hiussuonistossa sekä verenvuotokomplikaatioihin. Haimatulehdukseen ei ole spesifistä hoitoa. Vaikeassa akuutissa pankreatiitissa potilas hyötyy varhaisesta tehohoidosta ja vaikean tautimuodon ennustaminen ajoissa auttaa ohjaamaan oikeat potilaat tehohoitoon. Tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää, voidaanko CD73:n avulla ennustaa vaikean akuutin pankreatiitin kehittymistä ja hyötyvätkö vaikeaa akuuttia pankreatiittia sairastavat potilaat hoidosta aktivoitu proteiini C:llä (APC). Samalla selvitimme APC-hoidon vaikutuksia systeemiseen tulehdusreaktioon ja hyytymisjärjestelmän toimintaan vaikeaa akuuttia pankreatiittia sairastavilla potilailla. CD73 (ekto-5`-nukleotidaasi) on pääasiassa verisuonten seinämässä esiintyvä entsyymi, joka tuottaa tulehdusreaktiota hillitsevää adenosiinia. APC on elimistön luonnollinen antikoagulantti, joka estää hyytymisjärjestelmän toimintaa sekä liuottaa jo muodostunutta hyytymää. APC hillitsee myös tulehdusreaktiota, mutta mekanismit ovat vielä osin tuntemattomia. APC:n lääkemuodon (drotrecogin alfa) on todettu vähentävän elinvaurioita ja kuolleisuutta sepsiksessä, jonka taudinkuvassa on yhteneväisyyksiä vaikean pankreatiitin kanssa. Ensimmäisen osatyön aineisto muodostui 161 akuuttia pankreatiittia sairastavasta potilaasta. Potilasnäytteiden CD73:n pitoisuudet määritettiin ja CD73:n kyky ennustaa vaikean tautimuodon kehittymistä analysoitiin. Toinen työ oli satunnaistettu kaksoissokkoutettu kliininen pilottitutkimus, jossa 32 vaikeaa akuuttia pankreatiittia sairastavaa potilasta satunnaistettiin saamaan APC:n lääkemuotoa tai plaseboa ja APC:n vaikutukset elinvaurioiden kehittymiseen ja kuolleisuuteen analysoitiin. Kolmannessa työssä tutkittiin APC-hoidon vaikutusta potilaiden tulehdusreaktioon määrittämällä sekä liukoisia että solujen pinnalla esiintyviä tulehduksen merkkiaineita. Neljännessä osatyössä selvitettiin APC-hoidon vaikutusta vaikeaa akuuttia pankreatiittia sairastavien potilaiden hyytymisjärjestelmään. Tulokset osoittivat, että CD73:n avulla voidaan ennustaa vaikean akuutin pankreatiitin kehittymistä erityisesti niiden potilaiden keskuudessa, joilla ei ollut merkkejä vaikeasta sairaudesta sairaalaan tullessa. APC-hoito ei käytetyllä annoksella lievittänyt elinvaurioita tai vähentänyt kuolleisuutta. APC-hoidon vaikutukset tulehdusreaktion kulkuun olivat vähäisiä. APC-hoidon todettiin hidastavan vaikeaan akuuttiin pankreatiittiin liittyvän hyytymishäiriön korjaantumista.
Subject: lääketiede
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
severeac.pdf 893.6Kb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record