Heritability and genetic risk factors in Finnish families with childhood otitis media

Näytä kaikki kuvailutiedot

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-2450-0
Julkaisun nimi: Heritability and genetic risk factors in Finnish families with childhood otitis media
Tekijä: Hafrén, Lena
Muu tekijä: Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta, kliininen laitos
Opinnäytteen taso: Väitöskirja (artikkeli)
Tiivistelmä: Introduction: Otitis media (OM), inflammation or infection of the middle ear, is a very common childhood disease with a significant burden for the child, the family and society. Most children have sporadic acute otitis media (AOM), but some develop recurrent AOM (RAOM). In chronic otitis media with effusion (COME) the middle ear effusion is prolonged without signs of acute infection, creating hearing impairment. Both genetic and environmental factors affect the risk for OM. Inherited genetic factors have been shown in several twin- and family studies to be strong risk factors for OM. Earlier genetic studies on OM have suggested variants in several candidate genes as risk factors for OM, but the results have not always been replicated in other populations. Hence, very little is known about the underlying genes that contribute to the genetic risk of this common childhood disease. Having better understanding of the genetic of OM would greatly contribute to our knowledge of the disease pathogenesis, leading to improvements in diagnosis, prevention, and treatment. Study Subjects: Patients were recruited to the study at the Helsinki University Hospital’s (HUH) Department of Otorhinolaryngology, Head & Neck Surgery. Patients’ siblings and parents were also included as study subjects. Patient data was collected by questionnaires and DNA was extracted from blood samples. A previous OM cohort with 205 Finnish study subjects was used as a replication cohort and was also included in the genome wide association (GWA) study. Two OM cohorts from the US (Pennsylvania (403 families) and Oregon (N = 204)) and one from the UK (1269 trios) served as international replication cohorts. Methods: Heritability was estimated from the HUH cohort with the Solar software package. A candidate gene study was performed 53 markers from 35 different genes on the Sequenom platform. The loci around the initial significant association (pcorr < 0.05) was followed up by a tagging gene approach for 20 markers. The downstream cytokine Tumor necrosis factor alpha (TNFα) of Toll-like receptor 4 (TLR4) was used for functional studies. A genome wide association (GWA) study was performed on Finnish study patients and, serving as controls randomly selected subjects from the Finnish Health 2000 study. Verification studies and replication studies were done on other platforms. Results: Heritability in the Finnish cohort was estimated to 39% for RAOM, 22% for COME, and 48% for any OM. One marker (rs5030717) in the TLR4 gene was significantly associated to OM (OR 1.33, p = 0.003) in the initial candidate gene study on 624 patients and 778 controls. In the tagging gene approach three markers, in strong linkage disequilibrium, were associated with OM. The association was stronger in children with more severe phenotypes, a first AOM episode before the age of 6 months or those requiring multiple insertions of tympanostomy tubes. The association was verified in the Finnish replication cohort for the three variants, but not in the international cohorts. TNFα expression in myeloid dendritic cells was lower in the study subjects with the risk genotype compared to those with the alternative genotype, whereas TNFα mRNA expression was higher in those with the risk genotype compared to those with the alternative genotype. Assessing more than 300,000 genetic markers in 803 cases and 2073 controls revealed a locus on chromosome 19 associated with OM and one marker, rs16974263, proved to be genome-wide significant (p = 2.92 x 10-8) in 509 study subjects with COME. When genotyping the most significant variants in the UK cohort of 4860 study subjects, an association was revealed for the opposite allele. Conclusions: Genetic predisposition strongly influences the risk of childhood OM in the Finnish population. Analysis of candidate genes disclosed that genetic variants of the TLR4 gene might influence this predisposition to OM. Children with the previously unrecognized risk haplotype in the TLR4 locus have a higher risk for RAOM, especially early onset RAOM. GWA study analysis revealed a novel risk locus on chromosome 19q, which is highly associated with COME in the Finnish population, but due to lack of replication of the same allele in a UK population, it is unclear what, if any, function the risk locus has on the pathogenesis of OM. Further genetic work on OM in different populations must be carried out to investigate the complex pathogenesis of the different phenotypes of OM and eventually improve diagnostics and treatment.Mellanöreinflammationer (härefter öroninflammationer) är väldigt vanliga hos barn. Öroninflammationer har negativ inverkan både på individnivå samt samhälleligt: de åstadkommer smärta och hörselnedsättning hos barn, belastar småbarnsfamiljer och förorsakar kostnader för samhället. Stora dagvårdsgrupper, avsaknad av amning, föräldrarnas rökning, samt andra miljöfaktorer påverkar risken att få återkommande öroninflammationer. Ärftligheten påverkar även risken att insjukna, men de genetiska riskfaktorerna är till stor del okända. Genom att öka kunskapen angående de genetiska riskfaktorerna för öroninflammationer kan man förstå sjukdomens uppkomst bättre och i och med det förbättra preventionen och vården av sjukdomen. På HUCS Klinik för öron-, näs- och halssjukdomar har vi samlat in information och DNA prover från ca 700 familjer med finsk bakgrund, där det förekommer återkommande eller kroniska öroninflammationer (limöra). I dessa familjer kunde vi konstatera att ärftligheten är en signifikant risk för öroninflammationer, dock lägre än i tidigare internationella tvillingstudier. Vi studerade 53 genetiska markörer bland 624 av våra patienter samt 778 friska bloddonatorer. Dessa markörer har i andra studier föreslagits som genetiska riskmarkörer för öroninflammationer. Vi konstaterade att tre DNA förändringar i TLR4 (Toll-like receptor 4) genen påverkade tydligt risken att insjukna i öronflammationer bland finska barn. Risken var ännu större hos de barn som fått sin första öroninflammation före 6 månaders ålder, samt hos dem som behandlades med återkommande operationer pga. öroninflammationer. TLR4 expressionen var klart avvikande hos de patienter som hade dessa TLR4 genförändringar jämfört med de som inte bar på genförändringen. Dessa genförändringar testades även hos barn och familjer med återkommande öroninflammationer och limöra i USA och Storbritannien, men där kunde samma samband inte konstateras. Vi gjorde även en helgenomstudie där vi studerade ca 300 000 DNA förändringar hos 803 patienter. Som kontrollpersoner använde vi 2073 personer från Hälsa 2000 studien. Vi hittade ett signifikant samband mellan ett område på kromosom 19 och risken att insjukna i återkommande öroninflammationer, och speciellt limöra. Detta område undersöktes även bland 4860 personer i Storbritannien och hade ett samband med limöra, men sambandet var motsatt till det finska resultatet. Ärftligheten påverkar risken att insjukna i återkommande öroninflammationer och limöra i barndomen. Bland den finska befolkningen påverkar TLR4 genen och ett område på kromosom 19 klart risken att insjukna.Lasten välikorvatulehdukset (tästä eteenpäin korvatulehdukset) ovat erittäin tavallisia. Korvatulehduksilla on negatiivisia vaikutuksia niin yksilö- kuin yhteisötasolla: ne voivat aiheuttaa kipua ja kuulonalenemaa lapselle, kuormitusta perheille ja kustannuksia yhteiskunnalle. Puuttuva imetys, suuret päivähoitoryhmät, vanhempien tupakointi ja muut ympäristötekijät vaikuttavat riskiin sairastua korvatulehdukseen. Myös perimän tiedetään vaikuttavan sairastumisriskiin, mutta altistavat perintötekijät tunnetaan huonosti. Parantamalla tietämystä korvatulehdusten perinnöllisyystekijöistä olisi mahdollista ymmärtää tautia paremmin, ja sitä kautta kehittää ja kohdentaa taudin ehkäisyä ja hoitoa. Olemme keränneet HYKS Korva-, nenä- ja kurkkutautien klinikassa tietoja ja DNA-näytteitä noin 700 suomalaistaustaisesta perheestä, joissa on sairastettu toistuvia korvatulehduksia ja liimakorvaa. Näissä perheissä todettiin, että perinnöllisyys on merkittävä riski korvatulehduksille, mutta kuitenkin pienempi kuin aikaisemmissa kansainvälisissä kaksostutkimuksissa. Tutkimme 53 aiemmin riskitekijöiksi tunnistettua/ehdotettua DNA-muutosta 624 potilaalla ja 778 terveellä verenluovuttajalla. Löysimme TLR4 (Toll-like receptor 4) geenistä kolme DNA muutosta, jotka vaikuttavat selkeästi riskiin sairastua korvatulehduksiin suomalaisessa väestöstä. Riski oli vielä voimakkaampi niillä lapsilla, jotka olivat sairastaneet ensimmäisen korvatulehduksen ennen 6 kuukauden ikää, ja lapsilla, jotka tarvitsivat leikkaushoitoa. TLR4 ilmentymä todettiin selkeästi poikkeavaksi potilailla, joilla oli TLR4 geenin muutokset verraten niihin potilaisiin joilla tätä muutosta ei ollut. Samat muutokset tutkittiin USA:ssa ja Iso-Britanniassa lapsilla joilla oli ollut toistuvia korvatulehduksia tai liimakorva, mutta siellä vastaavaa yhteyttä ei todettu. Lisäksi teimme koko genomin kattavan tutkimuksen, jossa kartoitettiin noin 300 000 DNA muutosta 803 potilaalla. Kontrollipotilaina käytimme 2073 henkilöä Terveys 2000 -tutkimuksesta. Kromosomi 19:sta löytyi alue, joka on yhteydessä riskiin sairastua toistuviin korvatulehduksiin ja etenkin liimakorvaan. Saman alueen todettiin olevan yhteydessä liimakorvan muodostumiseen myös Iso-Britanniassa 4860 henkilön aineistossa, mutta kyseessä oli vastakkainen DNA muutos. Perinnöllisyys vaikuttaa toistuvien korvatulehdusten ja liimakorvan riskiin lapsuudessa. Suomalaisväestössä perinnöllisyystekijä TLR4 geenissä ja alue kromosomissa 19 vaikuttavat selkeästi tähän riskiin. Jotta ymmärrys perinnöllisyyden osuudesta tässä monitekijäisessä sairaudessa paranisi, tarvitsemme jatkossa laajempia kansainvälisiä tutkimuksia.
URI: URN:ISBN:978-951-51-2450-0
http://hdl.handle.net/10138/166629
Päiväys: 2016-10-07
Avainsanat: Ärftlighetsfaktorer inom mellanöreinflammationer
Tekijänoikeustiedot: Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.


Tiedostot

Latausmäärä yhteensä: Ladataan...

Tiedosto(t) Koko Formaatti Näytä
heritabi.pdf 8.094MB PDF Avaa tiedosto

Viite kuuluu kokoelmiin:

Näytä kaikki kuvailutiedot