Host- and Tumour-related Prognostic Factors in Diffuse Large B-cell Lymphoma

Näytä kaikki kuvailutiedot



Pysyväisosoite

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-2492-0
Julkaisun nimi: Host- and Tumour-related Prognostic Factors in Diffuse Large B-cell Lymphoma
Tekijä: Riihijärvi, Sari
Muu tekijä: Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta, kliininen laitos
Julkaisija: Helsingin yliopisto
Päiväys: 2016-10-14
Kieli: en
Kuuluu julkaisusarjaan: DSHealth doctoral thesis series - URN:ISSN:2342-317X
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-2492-0
http://hdl.handle.net/10138/167028
Opinnäytteen taso: Väitöskirja (artikkeli)
Tiivistelmä: Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is the most common lymphoma in the western world. It is an aggressive disease and rapidly fatal if left untreated. With immunochemotherapy, a combination of chemotherapy and CD20 antibody rituximab, 70% of the patients can be cured. DLBCL comprises several distinct molecular subgroups, which differ in the expression of specific gene signatures and in the oncogenic pathways involved, corresponding to discrete prognostic categories. Research on biological prognostic factors and targeted therapies is active and it is likely that in the near future the patients will be treated according to risk-adapted and biomarker driven therapies. The aim of this study was to identify novel prognostic factors in the immunochemotherapy era. The study population comprised tumor tissue, blood samples and clinical data of DLBCL patients treated with immunochemotherapy. Methods included immunohistochemistry, ELISA and gene expression microarrays. PKCβII is an enzyme involved in cellular proliferation and it is overexpressed in cancer, including DLBCL. We observed that the patients with high tumor PKCβII expression had poorer survival than the patients with low expression. Consistently, high PKCβII gene expression correlated with inferior survival in an independent patient set. PKCβII is also known for its ability to stimulate tumor angiogenesis. We found no association between tumor microvessel density and survival data. Vascular endothelial growth factor (VEGF) is a signalling protein which stimulates angiogenesis. It is overexpressed in cancer and essential in tumor growth and development. We observed that high pretreatment serum VEGF levels are associated with inferior survival after therapy. However, VEGF mRNA levels correlated neither with the survival nor the serum VEGF levels. Thus, it is possible that the serum VEGF is not derived from the tumor itself but may be a host response instead. Tumor associated macrophages (TAMs) reprogrammed by malignant cells are a major source of angiogenic factors. Also, mechanism of rituximab is partly mediated by macrophages. The function of TAMs is known to be controversial: they have both anti-tumor and pro-tumor features. In our study, tumor macrophage counts correlated with favorable outcome. The findings were validated in independent cohorts of immunochemotherapy-treated patients. In contrast, in patients treated with chemotherapy, high macrophage count was associated with inferior survival. We also measured serum levels of CCL18 and CD163, proteins commonly expressed in M2 type macrophages. A significant association with inferior survival and low CCL18 serum levels was observed. To summarize, high PKCβII expression, low tumor TAM content, high serum VEGF and low serum CCL18 levels serve as prognostic factors for inferior outcome in immunochemotherapy-treated DLBCL. Their use as prognostic biomarkers in the clinical setting, however, calls for further study. The results underline the complex biology of DLBCL and the interplay between the tumor microenvironment, host responses and the malignant cells.Diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma (DLBCL) on yleisin imusolmukesyöpä länsimaissa ja Suomessa siihen sairastuu 600 ihmistä vuosittain. Se on aggressiivinen tauti, joka hoitamattomana johtaa kuolemaan. Nykyhoidolla, jossa yhdistetään monisolunsalpaajahoitoon rituksimabi, monoklonaalinen CD20-vasta-aine, saadaan parannettua noin 70 % potilaista. DLBCL on genomiltaan monimuotoinen ja se voidaan jakaa alaryhmiin B-solun alkuperän, kasvaimen mikroympäristön, geenitason muutosten ja potilaan ominaisuuksiin liittyvien tekijöiden perusteella. Tulevaisuuden haaste DLBCL-potilaiden hoidossa on ymmärtää näitä eroavaisuuksia paremmin ja kohdentaa hoitoja yksilöllisesti niin että yhä useampi potilas paranisi taudistaan. Väitöskirjatyöni tavoitteena oli selvittää DLBCL:n biologisia ennustetekijöitä. Aineistona käytettiin pohjoismaisten DLBCL-potilaiden kasvain- ja verinäytteitä sekä seurantatietoja. Potilaat oli hoidettu immunokemoterapialla (rituksimabin ja monisolunsalpaajan yhdistelmä). Menetelminä käytettiin immunohistokemiaa, ELISAa ja mikrosirutekniikkaa. PKCβII on solusignaloinnin entsyymi, jolla on olennainen merkitys syöpäsolujen lisääntymisessä ja verisuonten uudismuodostuksessa. Sen yli-ilmentymistä on havaittu useissa syöpäkasvaimissa ja yleensä tämä on myös yhteydessä huonoon ennusteeseen. Havaitsimme että niillä potilailla joiden kasvaimessa oli paljon PKCβII:a oli myös huonompi ennuste verrattuna niihin joilla tasot olivat alhaiset. Verisuonten uudismuodostus eli angiogeneesi on yksi syövän tunnusmerkeistä. PKCβII:n tiedetään edistävän angiogeneesiä. Kasvainkudoksen mikroverisuonien määrä korreloi huonon ennusteen kanssa monessa syövässä. Emme kuitenkaan löytäneet omassa aineistossamme korrelaatiota kasvainverisuonituksen ja potilaan ennusteen kanssa. Angiogeneesin tärkeimpiä säätelijöitä sekä terveessä että syöpäkudoksessa on verisuonikasvutekijä VEGF (vascular endothelial growth factor). VEGF on tärkeä hoidon kohde ja sen runsas määrä on huonon ennusteen merkki monissa syövissä. VEGF:n vaikutuksesta kasvaimeen muodostuu verisuonia. Havaitsimme että potilailla, joiden VEGF-taso veressä on korkea ennen hoidon aloitusta, oli myös huonompi ennuste. Kasvainkudoksen makrofageilla eli syöjäsoluilla on kaksoisrooli syöpäkasvaimen etenemisessä; sekä syöpäkasvua hillitsevä että syöpää edistävä. Syöpäsolut voivat rekrytoida makrofagit edistämään syövän kasvua. Makrofagit ovat mukana angiogeneesissä. Rituksimabin vaikutusmekanismissa makrofageilla on myös tärkeä rooli. CD68-, CCL18- ja CD163-proteiineja käytetään makrofagien tunnistamisessa. Tutkimuksessamme osoitimme kolmessa eri potilasaineistossa että korkea CD68 geeniekspressio ja CD68+ makrofagien määrä korreloi hyvän ennusteen kanssa kun potilaat oli hoidettu immunokemoterapialla. Havaitsimme myös että potilasaineistossa joka oli hoidettu pelkällä kemoterapialla, vaikutus oli päinvastainen: korkea makrofagimäärä korreloi huonon ennusteen kanssa. Mittasimme vielä CCL18- ja CD163-tasoja DLBCL-potilaiden verestä ennen hoidon aloitusta ja havaitsimme että potilailla joilla oli korkeat CCL18-tasot oli myös parempi ennuste. Lisätutkimukset suuremmilla potilasaineistoilla ovat välttämättömiä ennen kuin näitä ennustetekijöitä voidaan käyttää potilastyössä. Tulokset heijastavat DLBCL:n monimuotoisuutta ja korostavat malignien solujen ja kasvaimen mikroympäristön monimutkaista vuorovaikutusta.
Avainsanat: syöpätaudit
Tekijänoikeustiedot: Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.


Tiedostot

Latausmäärä yhteensä: Ladataan...

Tiedosto(t) Koko Formaatti Näytä
HOST_AND.pdf 1.700MB PDF Avaa tiedosto

Viite kuuluu kokoelmiin:

Näytä kaikki kuvailutiedot