Studies on current topics in the management of primary hyperparathyroidism

Abstract

The aim of this thesis on primary hyperparathyroidism (PHPT) was to improve preoperative imaging, to evaluate the effect of parathyroidectomy on health-related quality of life, and to investigate parathyroid carcinoma and its incidence in Finland.

PHPT is due to a parathyroid adenoma (in 80%), hyperplasia in two or more glands (15 20%) or, rarely, to parathyroid carcinoma. The only definitive treatment is an operation, which is indicated if surgical criteria are met. Preoperative imaging localizing the pathological gland(s) in the neck allows 70% of parathyroidectomies to be targeted. Otherwise, all four parathyroid glands are explored. In our retrospective study of 269 PHPT patients who have undergone primary operation, the planar 123iodine/99mTechnetium(Tc)-sestamibi scintigraphy and 99mTc-sestamibi scintigraphies were accurate in 61% and 34% of patients, respectively. The cure rate was 93%, but 61% in those with multigland disease (16% of the cohort).

Before reoperation, preoperative imaging decreases the risk of surgery complications is higher. In our prospective study of 21 PHPT patients planned for reoperation, the imaging results were accurate in 59% of 123iodine/99mTc-sestamibi scintigraphies, in 19% of 99mTc-sestamibi-SPECT/CT, in 65% of 11C-methionine-PET/CT, and in 40% of selective venous sampling studies (SVS). False positives were present in nearly half (9 out of 20) of SVSs but only in one PET/CT study.

In our prospective study of 124 PHPT patients, the preoperative health-related quality of life (HRQoL) studied with the 15D- instrument was lower than in a comparable sample of the general Finnish population (n=4295). It increased after surgery and was sustained in a one-year follow-up. Serum calcium and parathormone concentrations did not correlate with the preoperative level or the postoperative change of HRQoL.

Parathyroid carcinoma (PC) is an extremely rare endocrine cancer. Our national research group collected and re-evaluated all 32 PC cases and their tissue specimen diagnosed in Finland between 2000 and 2011. We compared these to 28 atypical adenoma and 72 age- and gender-adjusted parathyroid adenoma cases. We noticed that the incidence of PC has markedly increased in recent decades, with one case in 1 000 000 persons per year between 2010 and 2013. Tissue Micro Array (TMA) analysis was performed on all tissue samples. Mutation analysis of the CDC73 gene related to PC, performed on 56% and 57% PC and atypical adenomas respectively, was positive in 6% in both groups. PC patients had more severe clinical presentation of the disease compared to other subgroups. The presence of lymph node metastasis at diagnosis, negative parafibromin staining, and a proliferation index of over 5% seemed to be related to a more aggressive disease. At the seven-year follow-up, 21% had a recurrence of PC, and half of the patients were operated on 2-4 times. The mortality of the PC group did not differ from other subgroups. In the atypical adenoma group, one had a recurrence and two had a persistent disease, all requiring reoperations.

In conclusion, the use of a thyroid-specific tracer like 123Iodine improves the accuracy of planar 99mTc-MIBI scintigraphy. Before reoperation, if ultrasound and scintigraphy findings are discordant or negative, 11C-methionine-PET/CT is recommended. The HRQoL in PHPT patients is reduced compared to healthy controls, but it improves significantly after operation. The incidence of parathyroid carcinoma is increased and it is often related to a severe PHPT. Although PC patients need reoperations, the prognosis of our cohort seems better than previously reported.

Väitöskirjatyöni tavoitteena on ollut kehittää primaarin hyperparatyreoosin (PHPT) eli lisäkilpirauhasen liikatoiminnan hoitoa. Tutkimme sairaan lisäkilpirauhasen paikantamista sekä PHPT:a sairastavien potilaiden terveyteen liittyvää elämänlaatua. Selvitimme harvinaisen lisäkilpirauhassyövän taudinkuvaa ja yleisyyttä Suomessa. Tutkimukset tehtiin vuosina 2009-2016.

PHPT:ssa hyperkalsemian syynä on lisääntynyt lisäkilpirauhashormonin (PTH) eritys, jonka taustalla on yleensä yksittäinen hyvänlaatuinen lisäkilpirauhaskasvain, mutta 15-20%:ssa tapauksista useamman lisäkilpirauhasen liikakasvu ja 1 3%:ssa lisäkilpirauhassyöpä. Taudin ainoa parantava hoito on leikkaus, joka on tarpeen jos taudin leikkausaiheet täyttyvät (mm. osteoporoosi, luustomuutokset, munuaisten vajaatoiminta, virtsatiekivet tai seerumin ionisoitunut kalsium yli 1.50 mmol/l). Ennen leikkausta isotooppi- ja ultraäänitutkimuksilla selvitetään, mikä kaulalla, kilpirauhasen takapinnalla sijaitsevista 4-5 lisäkilpirauhasesta on poikkeava.

Vertasimme 269 PHPT-potilaan kuvaustuloksia, paransiko sairaan rauhasen kuvaustekniikan muuttaminen 123jodi-merkkiaineen lisäyksellä 99mTeknetium(Tc)-sestamibi-isotooppikuvauksen tarkkuutta. Koko aineistossa 61%:ssa 123jodi/99mTc-MIBI-kuvista ja 34%:ssa 99mTc-MIBI-kuvista kuvauslöydös oli täsmällinen. Nykyisin paikantamisen ansiosta ainakin 70% leikkauksista voidaan tehdä kohdennetusti, muutoin etsitään kaikki lisäkilpirauhaset.

Paikantamistutkimukset ovat tärkeitä ennen uusintaleikkausta. PHPT-uusintaleikattavien (n=21) kuvantamis- ja leikkauslöydökset olivat yhdenmukaiset 59%:lla 123jodi/99mTc-sestamibi-isotooppikuvauksessa, 19%:lla 99mTc-sestamibi-SPECT/CT:ssa, 65%:lla 11C-metioniini-PET/CT ja 40%:lla kaulalaskimoiden katetrisaatiotutkimuksessa. Nykyisin käytetään 11C-metioniini-PET/CT-kuvausta jos tavanomaisten kuvantamisten lisäksi tarvitaan lisätutkimuksia ennen uusintaleikkausta.

Seerumin kalsiumpitoisuus on helpommin määritettävissä, ja PHPT diagnosoidaan aiempaa varhaisemmin usein vähäoireisena. Lieväänkin tautiin voi liittyä väsymystä ja neurokognitiivisia oireita. Seurasimme 124 PHPT:a sairastavan henkilön terveyteen liittyvää elämänlaatua 15D-elämänlaatumittarin avulla ennen lisäkilpirauhasleikkausta ja vuoden ajan sen jälkeen. Vertasimme tuloksia ikä- ja sukupuolivakioituun suomalaiseen verrokkiväestöön (n=4295). PHPT-potilaiden elämänlaatu oli merkitsevästi alempi kuin väestöllä, mutta se parani leikkauksen jälkeen lähes väestön tasolle. Leikkausta edeltäneellä seerumin kalsiumpitoisuudella ei ollut yhteyttä leikkausta edeltävään elämänlaatuun.

Lisäkilpirauhassyöpä (PC) on harvinainen syöpä. PC on yleistynyt Suomessa: vuosina 2010-2013 ilmeni 1 tapaus vuodessa 1 000 000 henkilöä kohti. Kansallisen tutkijaryhmämme keräsi ja analysoimme kaikki 32 Suomessa vuosina 2000-2011 todettua lisäkilpirauhassyöpätapausta sekä näiden kudosnäytteet. Vertasimme löydöksiä 28 atyyppiseen adenoomaan sekä 72 adenoomaan. Teimme immunohistokemiallisia värjäyksiä Tissue Micro Array - menetelmällä. PC-potilaiden tauti oli toteamisvaiheessa vaikeampi verrattuna muihin alaryhmiin. CDC73- geenimutaatio tutkittiin 56% ja 57% PC ja atyyppisten adenoomien ryhmissä, molemmissa 6%:lla todettiin mutaatio. Taudin ensileikkauksessa todetut imusolmukemetastaasit sekä kudosnäytteen negatiivinen parafibromiinivärjäys ja proliferaatioindeksi (Ki-67) yli 5% näyttäisivät viittaavan aggressiivisempaan tautiin. Seitsemän vuoden seurannassa tauti uusiutui 21%:lle, puolet leikattin vähintään kahdesti.

Johtopäätöksinä todetaan, että lisäkilpirauhasten kaksoisisotooppikuvaus 123jodi /99mTc-sestamibilla on tarkempi yhden isotoopin menetelmää tarkempi. Ennen uusintaleikkausta ultraääni- ja isotooppikuvausten jäädessä negatiivisiksi tai epäyhteneviksi suositellaan 11C-metioniini-PET/CT-kuvausta. PHPT-potilailla terveyteen liittyvä elämänlaatu on väestöön nähden alentunut, mutta se paranee lähelle väestön tasoa lisäkilpirauhasleikkauksen jälkeen. Lisäkilpirauhassyövän insidenssi Suomessa on noussut. Harvinainen PC aiheuttaa hyvänlaatuista PHPT:a vaikeamman taudikuvan mutta sen ennuste vaikuttaisi aiempaa suotuisammalta.