Lisääntyneen/vähentyneen GDNF-RET-signaalinvälitysketjun vaikutukset nigrostriataalisen radan dopamiinihermosoluihin

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:NBN:fi-fe201801151102
Title: Lisääntyneen/vähentyneen GDNF-RET-signaalinvälitysketjun vaikutukset nigrostriataalisen radan dopamiinihermosoluihin
Author: Huynh, Thi Le Hang
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Pharmacy
Publisher: Helsingfors universitet
Date: 2010
Language: fin
URI: http://urn.fi/URN:NBN:fi-fe201801151102
http://hdl.handle.net/10138/17391
Thesis level: master's thesis
Discipline: Farmakologi
Pharmacology
Farmakologia
Abstract: In the written part of my master -thesis I discuss about GDNF signalling and more specifically how the changes in the GDNF/GFRα1/Ret signaling affect the nigrostriatal dopaminergic neurons in different mutant mice. In the animal models of Parkinson's disease the neuroprotective and neurorestorative effects of exogenous GDNF are very clear which raises hope for use of GDNF in treatment of Parkinson's disease. In intact animals GDNF stimulates the function of nigrostriatal dopaminergic system. Revealing the role of GDNF/GFRα1/Ret signaling in development, maintenance and protection of nigrostriatal dopaminergic system will certainly help in search for treatment of neurodegeneration in Parkinson's disease. In knockout mouse models GDNF/GFRα1/Ret signaling is not crucial for prenatal nigrostriatal dopaminergic neuron development, but it has been shown that it plays an important role in the early postnatal development. Also, it was shown that reduced GDNF/GFRα1/Ret signaling compromises nigrotriatal dopaminergic system in heterozygous GDNF/GFRα1/Ret knockout mice. However the physiological roles of endogenous GDNF and its signalling in the nigrostriatal dopaminergic neurons are not very well understood. In the experimental part of my master -thesis I studied how reduced endogenous GDNF signaling affects the dopaminergic system after 6-OHDA induced neurotoxicity in the conventional heterozygous GDNF mice. Besides that I examined the effects of elevated endogenous GDNF on dopaminergic system of 7 days old so-called GDNF hypermorphs mice. The effects of reduced endogenous GFRα1 levels on dopaminergic system of 20 days old GFRα1 hypomorphs have also been studied. The obtained date showed that mice with the reduced levels of endogenous GDNF are not more susceptible to the 6-OHDA induced neurotoxicity than the wild type littermates. Elevated endogenous GDNF levels did not affect early postnatal development of the nigrostriatal dopaminergic system in GDNF hypermorphs mice as revealed by normal intensity of TH staining in striatum and normal number of TH-positive cells in the substantia nigra pars compacta. Reduced levels of endogenous GFRα1 levels did not affect monoamine levels in the striatum of GFRα1 hypomorph mice.Pro gradu -tutkielman kirjallisessa osassa käsitellään GDNF:n signaalinvälitysketjun muutosten vaikutuksia nigrostriataalisen radan dopamiinihermosoluihin. GDNF/GFRα1/RET signalloinnin merkityksen ymmärtäminen voisi avartaa neurodegeneratiivisten sairauksien kuten Parkinsonin taudin moninaista patofysiologista näkökulmaa kuin myös mahdollisesti kohdentamaan farmakologinen lääkehoito. GDNF/GFRα1/RET signallointi ei poistogeenisten hiirimallien antamien tulosten mukaan ole kriittinen prenataalisen nigrostriataalisen radan dopamiinineuroneille, mutta postnataaliseen kehitykseen sillä on merkitystä. Heterotsygoottisissa GDNF, GFRα1 ja RET poistogeenisissa hiirissä vähentynyt GDNF/GRFα1/RET signallointi näkyy monissa tutkimuksissa muuttuneena dopaminergisen järjestelmän toimintana. Parkinsonin taudin eläinmalleissa GDNF:n dopamiinineuroneita suojaavat ja korjaavat vaikutukset ovat selkeitä ja GDNF:n lääkekäyttö on hyvinkin mahdollista. GDNF/GFRα1/RET signaalinvälitysketjun jatkuva eksogeeninen induktio terveessä nigrostriataalisessa järjestelmässä aiheuttaa todennäköisesti dopamiinihermosoluista riippuvaista TH-tasojen downregulaatiota. GDNF:n turvallisen lääkekäytön edellytyksenä on kuitenkin lisääntyneen GDNF/GFRα1/RET signalloinnin vaikutuksen kattavampi ymmärtäminen. Endogeenisen GDNF:n ja sen signaalinvälitysketjun GDNF-GFRα1-RET muutosten fysiologista merkitystä dopamiinihermosoluihin ei vielä tarkoin tunneta. Erikoistyön tarkoituksena oli tutkia ensisijaisesti vähentyneen endogeenisen GDNF:n vaikutusta dopamiinihermosolujen kykyyn sietää 6-OHDA neurotoksiinin indusoima hermosolutuho GDNF+/- hiirillä. Lisäksi tarkasteltiin lisääntyneen endogeenisen GDNF tason vaikutusta dopamiinijärjestelmään 7 päivän ikäisistä GDNF hypermorfisista hiiristä sekä alhaisen endogeenisen GFRα1:n vaikutusta dopamiinitasoihin 20 päivän ikäisistä GFRα1 hypomorfisista hiiristä. Erikoistyön perusteella vähentyneen endogeenisen GDNF tason omaavat GDNF +/- hiiret eivät ole villityypin hiiriä herkempiä 6-OHDA neurotoksiinin vaikutuksille. Lisääntynyt endogeeninen GDNF:n taso ei muuttanut nigrostriataalista dopaminergistä järjestelmää GDNF hypermorfisissa hiirissä. Myös vähentynyt GFRα1 taso ei muuttanut striatumin monoamiinitasoja 3 viikon ikäisillä GFRα1 - hypomorfisilla hiirillä.
Subject: GDNF
GFRα1
RET
6-OHDA
TH
dopamine
dopamiini


Files in this item

Files Size Format View

There are no files associated with this item.

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record