Browsing by Title

Sort by: Order: Results:

Now showing items 11469-11488 of 25287
  • Kajaste, Jussi (1995)
  • Liiri, Jaana (2013)
    Tutkielmani käsittelee Ravintolapäivän karnevaalihenkistä kuluttaja-aktivismia ja kaupunkitapahtumaa. Ravintolapäivä on tutkimukseni esimerkkitapaus, joka ilmentää uudenlaista kuluttajaliikehdintää Suomessa. Käytän tutkimuksessani laadullista tutkimusotetta ja lähestyn ilmiötä media-aineiston kautta kulttuurisen kulutustutkimuksen perinteessä. Tutkimusaineistona käytän suomalaisten verkko-, sanoma- ja aikakauslehtien esityksiä aiheesta sekä niihin liittyviä verkkokeskusteluita. Sosiaalinen media osin täydentää tutkimusaineistoani. Tutkimukseni teoreettinen viitekehys muodostuu pääosin elämyskulutusta, karnevalismia, kansalaisaktivismia, kuluttajaliikehdintää, vapaa-aikaa, ruokakulttuuria ja kaupunkikulttuuria käsittelevistä tutkimuksista. Tutkielmani on kuvaileva tapaustutkimus, jossa pyritään ymmärtämään tutkittavaa ilmiötä analyysin avulla. Kantavana teemana tutkielmassani on kuluttajien yhtäaikainen rooli nautiskelijoina, kapinallisina ja kuluttaja-tuottajina. Muita selkeitä teemoja ovat hetkellisyys, tee‐se‐itse‐henkisyys (DIY) pop up ‐ilmiönä, ideoiden kopioiminen maailmalta sekä näiden vertailu Suomen ja muiden maiden välillä. Ravintolapäivässä kuluttajat hakevat elämyksiä ja kokemuksia. Lisäksi Ravintolapäivä liittyy kaupunkilaiseen yhteisöllisyyteen. Yhdessä tekeminen ja kokeminen on tärkeää ja lisää elämyksellisyyttä. Kuluttajat heittäytyvät myös tuottajien rooliin keksiessään mielikuvituksellisia ravintolakonsepteja ja tuottaessaan ravintolapalveluita muille. Ravintolapäivän idea ei pelkisty ruoanlaittoon ja ruoan tarjoamiseen, vaan kaikkeen siihen, mitä ruoan avulla saavutetaan. Olen sovittanut Mihail Bahtinin keskiajan karnevalismin ja naurun kuvauksia Ravintolapäivään ja pyrkinyt hahmottelemaan ilmiön kulttuuri-historiallisia juuria. Tutkimukseni perusteella Ravintolapäivä on aktivismiin ja elämyksellisyyteen pohjautuvaa kuluttajaliikehdintää, jota ilmennetään karnevaalihenkisen kaupunkitapahtuman muodossa. Karnevalistisen kaupunkitapahtuman perusideaan kuluu olennaisella tavalla virallisuuden kritisoiminen hauskanpidon keinoin. Tämä on karnevaalijuhlien yksi perusidea kaikkialla maailmassa. Ravintolapäivässä kuluttajat ovat kaupunkikulttuurin elävöittäjiä, kuluttajakapinallisia, kuluttaja-tuottajia ja lopulta myös yhteiskunnallisia innovaattoreita. Tutkimusaineistossa usein esiintyvät sanat kuten karnevaalimaisuus, nauttiminen, hauskanpito, omaehtoinen toiminta, elävöittäminen, iloisuus, luovuus, mielikuvitus, into ja riemu ilmentävät Ravintolapäivän monitahoista luonnetta, jossa keskeistä on toiminnan myönteishenkinen ydin. Ravintolapäivän suosion ja tunnettuuden kasvaessa, on sen karnevaalihenkeä ja kuluttaja-tuottajien ideoita kopioitu ja siirretty paljon virallisempiin yhteyksiin. Ravintolapäivän ovat lopulta ottaneet omakseen useiden eri alojen toimijat ja asiantuntijat. Ravintolapäivä halutaan esitellä maailmalle suomalaisena innovaationa, joka on uniikki osoitus suomalaisen kansalais‐ ja kuluttajayhteiskunnan tarjoamista vaikuttamismahdollisuuksista.
  • Lankinen, Pasi (1986)
  • Lauri, Leevi (Helsingin yliopisto, 2014)
    Tutkielmassa kuvataan lyhyen matematiikan ylioppilaskokeen sanallisten tehtävien tekstilajia vuosina 2003 2013. Tarkastelun alla ovat tekstilajin konteksti, intertekstuaalisuus ja interdiskursiivisuus, rakenne sekä tekstilajin tulkinta. Työssä tuotetaan uutta ja ajankohtaista tietoa yhteiskunnallisesti merkittävästä tekstilajista, jota ei ole suomen kielen tutkimuksen piirissä vastaavasta aineistosta aiemmin tarkasteltu. Tutkielman taustalla on ajatus kielenkäytöstä osana sosiaalista toimintaa: kielenkäyttö on aina sidoksissa siihen toimintaan, jota kielellä toteutetaan. Tätä sosiaalisen toiminnan ja kielenkäytön yhteenliittymää lähestytään tutkielmassa tekstilajin käsitteellä. Lyhyen matematiikan ylioppilaskokeen sanallisten tehtävien tekstilaji määritellään tutkielmassa ensisijaisesti tehtävien kommunikatiivisen päämäärän kautta, joka on testata ylioppilaskokelaiden matematiikan osaaminen lukion oppimäärän pohjalta. Kommunikatiivinen päämäärä näkyy tekstilajin kuvatuissa piirteissä. Työssä tehdään näkyväksi, kuinka institutionaalinen tekstilaji lyhyen matematiikan ylioppilaskokeen sanalliset tehtävät ovat ja kuinka kyseiset tehtävät ovat osa laajempaa tekstien verkostoa, johon lukeutuvat aikaisemmat sanalliset tehtävät, kokeessa läsnä olevat muut tehtävät ja tehtäviin tuotetut vastaukset. Rakenneanalyysissä aineiston sanallisista tehtävistä erotetaan kolme funktionaalista osaa, joita ovat EHTO, INSTRUKTIO ja VIITTAUS. EHTO asettaa väitelausein laskulle ehdot, joiden pohjalta INSTRUKTIO ohjaa tekemään laskutoimituksen kysymyksen tai käskyn keinoin. VIITTAUS kiinnittää tehtävätekstin kuvioon, kuvaan tai taulukkoon, mutta voi viitata myös lähteeseen. Funktionaalisten osien keskinäinen järjestys ei ole kiinteä, vaan voi varioida. Matematiikan sanallisilla tehtävillä on luonnollisen kielen kautta kyky viitata samanaikaisesti sekä matemaattiseen diskurssiin että matematiikan ulkopuolisiin diskursseihin, kuten kaupan tai lääketieteen diskursseihin. Kommunikatiivisen päämäärän ja kontekstin valossa matemaattinen diskurssi on kuitenkin se, jonka kautta aineiston sanallisia tehtäviä tulee ensisijaisesti tulkita. Tutkielmassa havainnollistetaan esimerkein, millaiset elementit tehtävissä kutsuvat matemaattista diskurssia, millaiset taas sen ulkopuolisia diskursseja.
  • Kyllönen, Sanna (2006)
    Tutkielmaa kokonaisvaltaisesti taustoittava kysymys kuuluu: Mitä on lyhytelokuva? Ambivalentin käsitteen merkityksiä tarkastelen tässä tutkielmassa festivaalikontekstissa, Tampereen elokuvajuhlilla. Kontekstisidonnaista lähestymistapaa perustelen vastatessani ensimmäiseen varsinaiseen tutkimuskysymykseeni, jonka avulla havainnollistan festivaalin merkittävää roolia lyhytelokuvan näkyvyyden ja olemassaolon kannalta suomalaisen elokuvakulttuurin kentällä. Toisen tutkimuskysymykseni avulla selvitän ja kuvaan sitä, millä keinoin festivaali lyhytelokuvan käsitettä määrittää diskursiivisesti. Kolmas, ja tämän tutkielman ydinkysymys kuuluu: Mitä lyhytelokuva on festivaalikäytäntöjen määrittämänä. Tutkielma sijoittuu bordwellilaisittain yhteiskunnallisen elokuvatutkimuksen revisionistiseen viitekehykseen. Tutkimusstrategisesti tutkielmassa sovelletaan Carrollin palapeli-teoretisoinnin mallia. Tutkielmassa käytetty menetelmällinen lähtökohta on diskurssianalyyttinen sovellus, jonka keskiössä operoivat toiminnalliset käytännöt diskurssia rakentavina elementteinä. Tutkielman empiirinen kohde on Tampereen elokuvajuhlat, jotka järjestetään 37. kerran maaliskuussa 2007. Havainnollistaakseni festivaalikohtaisia ominaispiirteitä ja festivaalien välisiä eroja, viittaan paikoin myös Clermont Ferrandin ja Oberhausenin lyhytelokuvafestivaaleihin. Tarkasteluni on rajattu koskemaan kansainvälistä kilpailua, joka on tietoisin ja siksi merkittävin lyhytelokuvaa määrittävä tekijä festivaalikontekstissa. Tutkimusaineistoni koostuu tarkasteltujen festivaalien ohjelmakirjoissa ja verkkosivuilla julkaistuihin tietoihin festivaalin kilpailuttamisen käytännöistä, jotka ovat jäsentyneet osallistumiskriteereiden, valinta- ja tuomarointi- ja palkitsemisen käytännöiksi, sekä aikaan ja paikkaan sidotuiksi esittämisen käytännöiksi. Lisätietoa kilpailuttamista koskevista käytännöistä on kerätty myös festivaalijohdolle, alan asiantuntijoille ja yhdelle tuomariston jäsenelle tehdyin asiantuntijahaastatteluin. Festivaalikontekstissa lyhytelokuvadiskurssi osoittautui sisältävän useita erilaisia piirteitä, joita on kuitenkin mahdotonta luonnehtia pysyvinä lyhytelokuva käsitettä määrittävinä ominaisuuksina. Edes lyhytelokuvan keston määreet eivät ole ehdottomia tai universaaleja, vaan pikemminkin liukuvia. Lyhytelokuva luonnehditaan tyypillisesti valtavirtaelokuvasta poikkeavana kategoriana esimerkiksi kerronnan keinojen, näkökulman tai teeman näkökulmista. Festivaaleilla lyhytelokuva myös paikannetaan taide-elokuvan piiriin samalla kun se etäännytetään mediataiteesta. Tietyt lyhytelokuvadiskurssia kuvaavat säännönmukaisuudet pätevät myös festivaalikontekstin ulkopuolella. Näiden säännönmukaisuuksien perusteella olen mallintanut uuden, vapaaksi lyhytelokuvaksi nimeämäni, genren. Kohderyhmän lisäksi vapaa lyhytelokuva erottuu sisargenreistään mainoselokuvasta, musiikkivideosta tai videotaiteesta mm. toimintakentän, ideologisen statuksen ja ilmaisun tarkoitusperien suhteen.
  • Grundström, Camilla Marina (2008)
    Syftet med denna pro gradu -avhandling är att utreda om Karis Kurscenter uppfyllt sin funktion att producera utbildning som individen, samhället och arbetslivet behöver. Har utbildningen vid organisationen haft relevans? Jag söker svar på frågorna genom att göra en utvärderingsstudie bland organisationens intressenter. Hur ser verksamheten ut genom deras glasögon? Är Karis Kurscenter en lyhörd samhällsaktör eller ett sovande vuxenutbildningscenter? Med intressenter avses i denna studie organisationens kunder – studerande, arbetskraftsförvaltningen samt företag/samfund. Studien begränsar sig till regionen västra Nyland och kommunerna Ekenäs, Hangö, Ingå, Karis och Pojo. Studien har tre målsättningar. Det primära syftet är att få en intressentbedömning av om Karis Kurscenter lyckats med sin samhällsuppgift, den sekundära målsättningen är att bekräfta eller dementera organisationens egen uppfattning om den man tror sig vara och den tredje målsättningen är att utplåna en vit fläck på organisationens utvärderingskarta. Arbets- och näringsministeriets utvärderingsmaterial från arbetskraftsutbildningarna fungerade som sekundärmaterial. Ny data samlade jag genom att göra en enkätundersökning bland organisationens studerande samt genom att intervjua företag på undersökningsområdet. Analysen av arbets- och näringsministeriets utvärderingsmaterial visade att de direkta sysselsättande effekterna allmänt taget håller en godtagbar nivå, variationer förekom inom samma utbildningsområde och mellan olika utbildningsområden under olika år. Då de fördröjda sysselsättningseffekterna granskades klarade merparten av utbildningarna år 2005 den officiella gränsen för godtagbar sysselsättande effekt. År 2006 hade situationen märkbart försämrats. Enkätundersökningen bland studerande visade att utbildningen bidragit till yrkesmässig tillväxt och personlig utveckling. Organisationens studerande ansåg att de lär sig nya saker, att de har nytta av det de lär sig i arbetet och att utbildningen ökar möjligheterna till att få arbete/mera avancerade arbetsuppgifter. Företagsintervjuerna i visade att de som anlitar Karis Kurscenter för utbildningstjänster är nöjda med servicen. Leveranssäkerheten och reaktionsförmågan nämndes som organisationens styrkor. De företag som inte anlitat eller sällan anlitar organisationen kände inte till organisationen och verksamheten. De passiva företagen efterlyste mera synlighet och kontakt helst i form av en personlig kontakt. De aktiva företagen föredrog också en personlig kontakt, men kunde precis som de passiva företagen tänka sig ett gemensamt kontaktforum.
  • Renko-Kaski, Riikka (2014)
    Tutkielmassa perehdytään grafeenin tutkimukseen, ominaisuuksiin, valmistusmenetelmiin, turvallisuuteen ja sovelluksiin farmasian ja lääketieteen näkökulmasta. Lisäksi kartoitetaan grafeenin tutkimustoiminnan ja kaupallistamisen kehitystä viimeisten kymmenen vuoden ajalta (2004–2013) painottaen erityisesti biomedikaalista tutkimusta maailmalla ja erikseen Suomessa. Tutkimuksen menetelminä on laaja kirjallisuuskatsaus tieteellisten artikkeleiden perusteella, sekä artikkeli- ja patenttitietokantojen pohjalta tehty kartoitus biomedikaalisen tutkimuksen painopisteistä, maantieteellisestä jakautumisesta, rahoittajista ja tutkijatahoista. Grafeenilla on paljon potentiaalia farmaseuttisessa käytössä. Kun grafeenin teollinen tuotanto kehittyy niin, että tuotantolaatu on tarpeeksi hyvä lääkkeelliseen käyttöön, voidaan siirtyä kliinisten hoitokokeiden vaiheeseen. Biomedikaalisia sovelluksia on paljon: antibakteeriset tuotteet ja pinnoitteet, geeniterapia, kudosteknologia, anturi- ja kuvantamistekniikka sekä käyttö lääkeaineen kantajana. Lääkevehikkelinä grafeenista voidaan formuloida kohdennetun ja säädellyn lääkkeen annostelun välineitä, jotka parantavat lääkehoidon tehoa. Grafeeni tarjoaa mahdollisuuksia niin sairauden diagnosointiin kuin hoitoonkin. Grafeenin biomedikaalinen tutkimus sekä kaupallistuminen ovat kiihtyneet viime vuosina, mutta niin tutkimustoiminta kuin patentointiaktiivisuuskin on keskittynyt voimakkaasti Aasiaan, erityisesti Kiinaan. Tutkimus on erittäin korkeakouluvetoista ja biomedikaalista tutkimusta rahoitetaan eniten julkisin varoin. Suomessa grafeenia ei juuri ole tutkittu farmasian ja lääketieteen näkökulmasta, vaan tutkimus on keskittynyt lähinnä sähköteknisiin sovelluksiin. Suomi voisi niin sanottuna korkean teknologina maana lisätä grafeenin tutkimusta innovatiivisena lääkehoidon välineenä.
  • Honkanen, Hanna-Mari (2008)
    Pro gradu –tutkielmani käsittelee Yhdysvaltojen vientikieltopolitiikan vaikutusta Suomen ulkopoliittiseen toimintaympäristöön strategisten luonnonvarojen kauttakulun valossa vuosina 1950-1955. Suomen ja Yhdysvaltojen suhteita on yleensä tarkasteltu taloudellisten kysymysten valossa tai kylmän sodan suurvaltaproblematiikasta käsin. Tutkimukseni peruslähtökohta on vieraan vallan poliittisen lainsäädännön vaikutus Suomen taloudellisiin kysymyksiin. Nämä lait eivät sinänsä olleet Suomea sitovia, mutta poliittisista syistä katsottiin viisaammaksi mukautua niihin. Mikäli ne eivät vaikuttaneet haitallisesti Suomen ja Neuvostoliiton välisiin suhteisiin. Käytännössä tämä asia kulminoitui muutamiin lyijyn, koboltin ja kuparin kolmansista maista Suomen kautta Neuvostoliittoon ja Puolaan tapahtuneisiin vientiyrityksiin. Näitä tapauksia tarkastelen tutkimuksessani. Johtopäätökseni on, että Suomi hyötyi lännen harjoittamasta Neuvostoliiton kauppasaarrosta. Suomi pystyi lisäämään vientiään Neuvostoliittoon ja suojelemaan kotimaan talouselämää läntisten yritysten kilpailulta. Tutkielmani alkuperäislähteinä olen käyttänyt ulkoasiainministeriön arkiston kaupallista saartoa ja vientikieltopolitiikkaa koskevaa aineistoa ja Urho Kekkosen arkiston Yhdysvaltoja käsittelevää materiaalia. Yhdysvaltojen osalta tärkeimpänä aineistona on ollut keskustiedustelupalvelu CIA:n sähköinen arkisto. Muina lähteinä olen käyttänyt sekä kotimaista että ulkomaista tutkimuskirjallisuutta.
  • Pihlman, Hanna (2009)
    Lymfooma eli imukudossyöpä on koirien kolmanneksi yleisin kasvainsairaus. Se saa alkunsa lymfosyyteistä. Suurimmalla osalla koirista lymfooma on fenotyypiltään B-soluista lähtöisin. Koirilla yleisin lymfooman muoto on multisentrinen lymfooma, jonka tyypillisin oire on suurentuneet imusolmukkeet. Lymfoomaa voidaan tavata primaarikasvaimena kuitenkin myös muissa elimissä kuten ruuansulatuskanavassa tai ihossa. Diagnosointiin voidaan käyttää apuna ohutneulanäytettä, jossa keskikokoiset tai suuret lymfosyytit hallitsevat solukuvaa. Lymfooman hoitoon käytetään solunsalpaajia ja se on yksi parhaiten solunsalpajahoitoon vastaavista kasvainsairauksista. Ilman hoitoa koirien keskimääräinen elinikä vaihtelee 4 viikosta 3 kuukauteen. Solunsalpaajahoidoilla noin 60 – 90 % koirista saavuttaa täydellisen remission ja keskimääräinen elinikä vaihtelee 6 – 12 kk välillä ja jopa 20 – 25 % hoidetuista koirista elää vielä kaksi vuotta hoitojen aloittamisen jälkeen. Merkittävimmät ennusteeseen vaikututtavat tekijät ovat lymfooman fenotyyppi sekä kliinisen leviinneisyysluokan alaluokka. Lymfooman hoitoon on kehitetty useita erilaisia hoitoprotokollia, mutta yleisimmin käytettäviä lääkeaineita ovat doksorubisiini, syklofosfamidi, vinkristiini, prednisoloni ja lomustiini. Koska solunsalpaajat vaikuttavat kaikkiin elimistön nopeasti jakautuviin soluihin, myös elimistön normaalit solut kärsivät hoidoista. Hoitojen aiheuttamat haittavaikutukset kohdistuvat useinmiten luuytimeen ja ruuansulatuskanavaan. Solunsalpaajien käyttö eläinten kasvainsairauksien hoidossa on Suomessa vielä melko harvinaista, ja pelko hoitojen aiheuttamista haittavaikutuksista saattaa vaikuttaa sekä eläinlääkäreiden että lemmikkien omistajien päätöksiin hoitojen aloittamisesta. Tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää solunsalpaajahoitojen aiheuttamia haittavaikutuksia ja koirien elämänlaatua hoitojen aikana sekä omistajien tyytyväisyyttä hoitoihin. Tutkimus toteutettiin retrospektiivisenä kyselytutkimuksena. Mukaan tutkimukseen valittiin omistajat, joiden koirien lymfoomaa oli vuosien 2004 – 2008 aikana hoidettu eläinlääkäriasema HauMaussa. Kaikkiaan kyselylomakkeita jaettiin 42 kappaletta, joista täytettynä palautettiin 35 kappaletta (vastausprosentti 83,30 %). Haittavaikutuksia ilmeni lähes kaikilla koirilla (97 %), mutta ne olivat aineiston mukaan suurimmaksi osaksi melko lieviä ja lyhytkestoisia. Yleisimpiin haittavaikutuksiin lukeutuivat väsymys ja apatia (54,30 %) sekä ruuansulatuskanavan oireet kuten oksentelu (51,40 %), ruokahaluttomuus (48,60 %) tai ripuli (45,70 %). Koirien elämänlaatu ei tilastollisesti parantunut hoitojen aikana verrattuna sairasaikaan ennen hoitoja. Omistajista 74,30 % oli täysin tyytyväisiä ja 22,90 % melko tyytyväisiä koiriensa saamaan hoitoon. Omistajista 85,70 % olisi edelleen valinnut solunsalpaajahoidot kyseiselle lemmikilleen, mikäli olisi jälkikäteen saanut valita. Lisäksi tulevaisuudessa 91,40 % omistajista voisi hoidattaa muita lemmikkejään solunsalpaajilla, mikäli ne sairastuisivat johonkin kasvainsairauteen. Ennen hoitoja omistajia mietityttivät eniten haittavaikutukset ja ennuste. Näistä asioista omistajat olisivat myös toivoneet saavansa vielä enemmän tietoa hoitokäyntien yhteydessä.
  • Norrmén, Camilla (Helsingin yliopisto, 2009)
    The blood vascular system is a closed circulatory system, responsible for delivering oxygen and nutrients to the tissues. In contrast, the lymphatic vascular system is a blind-ended transport system that collects the extravasated tissue fluid from the capillary beds, and transports it back to the blood circulation. Failure in collecting or transporting the lymph, due to defects in the lymphatic vasculature, leads to accumulation of extra fluid in the tissues, and consequently to tissue swelling lymphedema. The two vascular systems function in concert. They are structurally related, but their development is regulated by separate, however overlapping, molecular mechanisms. During embryonic development, blood vessels are formed by vasculogenesis and angiogenesis, processes largely mediated by members of the vascular endothelial growth factor (VEGF) family and their tyrosine kinase receptors. The lymphatic vessels are formed after the cardiovascular system is already functional. This process, called lymphangiogenesis, is controlled by distinct members of the VEGF family, together with the transcription factors Prox1 and Sox18. After the primary formation of the vessels, the vasculature needs to mature and remodel into a functional network of hierarchically organized vessels: the blood vasculature into arteries, capillaries and veins; and the lymphatic vasculature into lymphatic capillaries, responsible for the uptake of the extravasated fluid from the tissues, and collecting vessels, responsible for the transport of the lymph back to the blood circulation. A major event in the maturation of the lymphatic vasculature is the formation of collecting lymphatic vessels. These vessels are characterized by the presence of intraluminal valves, preventing backflow of the lymph, and a sparse coverage of smooth muscle cells, which help in pumping the lymph forward. In our study, we have characterized the molecular and morphological events leading to formation of collecting lymphatic vessels. We found that this process is regulated cooperatively by the transcription factors Foxc2 and NFATc1. Mice lacking either Foxc2 or active NFATc1 fail to remodel the primary lymphatic plexus into functional lymphatic capillaries and collecting vessels. The resulting vessels lack valves, display abnormal expression of lymphatic molecules, and are hyperplastic. Moreover, the lymphatic capillaries show aberrant sprouting, and are abnormally covered with smooth muscle cells. In humans, mutations in FOXC2 lead to Lymphedema-Distichiasis (LD), a disabling disease characterized by swelling of the limbs due to insufficient lymphatic function. Our results from Foxc2 mutant mice and LD patients indicate that the underlying cause for lymphatic failure in LD is agenesis of collecting lymphatic valves and aberrant recruitment of periendothelial cells and basal lamina components to lymphatic capillaries. Furthermore, we show that liprin β1, a poorly characterized member of the liprin family of cytoplasmic proteins, is highly expressed in lymphatic endothelial cells in vivo, and is required for lymphatic vessel integrity. These data highlight the important role of FOXC2, NFATc1 and liprin β1 in the regulation of lymphatic development, specifically in the maturation and formation of the collecting lymphatic vessels. As damage to collecting vessels is a major cause of lymphatic dysfunction in humans, our results also suggest that FOXC2 and NFATc1 are potential targets for therapeutic intervention.
  • Kärpänen, Terhi (Helsingin yliopisto, 2006)
    The circulatory system consists of two vessel types, which act in concert but significantly differ from each other in several structural and functional aspects as well as in mechanisms governing their development. The blood vasculature transports oxygen, nutrients and cells to tissues whereas the lymphatic vessels collect extravasated fluid, macromolecules and cells of the immune system and return them back to the blood circulation. Understanding the molecular mechanisms behind the developmental and functional regulation of the lymphatic system long lagged behind that of the blood vasculature. Identification of several markers specific for the lymphatic endothelium, and the discovery of key factors controlling the development and function of the lymphatic vessels have greatly facilitated research in lymphatic biology over the past few years. Recognition of the crucial importance of lymphatic vessels in certain pathological conditions, most importantly in tumor metastasis, lymphedema and inflammation, has increased interest in this vessel type, for so long overshadowed by its blood vascular cousin. VEGF-C (Vascular Endothelial Growth Factor C) and its receptor VEGFR-3 are essential for the development and maintenance of embryonic lymphatic vasculature. Furthermore, VEGF-C has been shown to be upregulated in many tumors and its expression found to positively correlate with lymphatic metastasis. Mutations in the transcription factor FOXC2 result in lymphedema-distichiasis (LD), which suggests a role for FOXC2 in the regulation of lymphatic development or function. This study was undertaken to obtain more information about the role of the VEGF-C/VEGFR-3 pathway and FOXC2 in regulating lymphatic development, growth, function and survival in physiological as well as in pathological conditions. We found that the silk-like carboxyterminal propeptide is not necessary for the lymphangiogenic activity of VEGF-C, but enhances it, and that the aminoterminal propeptide mediates binding of VEGF-C to the neuropilin-2 coreceptor, which we suggest to be involved in VEGF-C signalling via VEGFR-3. Furthermore, we found that overexpression of VEGF-C increases tumor lymphangiogenesis and intralymphatic tumor growth, both of which could be inhibited by a soluble form of VEGFR-3. These results suggest that blocking VEGFR-3 signalling could be used for prevention of lymphatic tumor metastasis. This might prove to be a safe treatment method for human cancer patients, since inhibition of VEGFR-3 activity had no effect on the normal lymphatic vasculature in adult mice, though it did lead to regression of lymphatic vessels in the postnatal period. Interestingly, in contrast to VEGF-C, which induces lymphangiogenesis already during embryonic development, we found that the related VEGF-D promotes lymphatic vessel growth only after birth. These results suggest, that the lymphatic vasculature undergoes postnatal maturation, which renders it independent of ligand induced VEGFR-3 signalling for survival but responsive to VEGF-D for growth. Finally, we show that FOXC2 is necessary for the later stages of lymphatic development by regulating the morphogenesis of lymphatic valves, as well as interactions of the lymphatic endothelium with vascular mural cells, in which it cooperates with VEGFR-3. Furthermore, our study indicates that the absence of lymphatic valves, abnormal association of lymphatic capillaries with mural cells and an increased amount of basement membrane underlie the pathogenesis of LD. These findings have given new insight into the mechanisms of normal lymphatic development, as well as into the pathogenesis of diseases involving the lymphatic vasculature. They also reveal new therapeutic targets for the prevention and treatment of tumor metastasis and lymphatic vascular failure in certain forms of lymphedema. Several interesting questions were posed that still need to be addressed. Most importantly, the mechanism of VEGF-C promoted tumor metastasis and the molecular nature of the postnatal lymphatic vessel maturation remain to be elucidated.