Browsing by Title

Sort by: Order: Results:

Now showing items 5759-5778 of 27969
  • G. 
    Mäenpää, Anna-Liisa (1948)
  • G. 
    Nerkko, Väinö ((Enn)
  • G. 
    Vaismaa, Riitta (1975)
  • G. 
    Stark, Ritva (1968)
  • Viitanen, Tero (Helsingin yliopisto, 2010)
    Within central nervous system, the simple division of chemical synaptic transmission to depolarizing excitation mediated by glutamate and hyperpolarizing inhibition mediated by γ-amino butyric acid (GABA), is evidently an oversimplification. The GABAa receptor (GABAaR) mediated responses can be of opposite sign within a single resting cell, due to the compartmentalized distribution of cation chloride cotransporters (CCCs). The K+/Cl- cotransporter 2 (KCC2), member of the CCC family, promotes K+ fuelled Cl- extrusion and sets the reversal potential of GABA evoked anion currents typically slightly below the resting membrane potential. The interesting ionic plasticity property of GABAergic signalling emerges from the short-term and long-term alterations in the intraneuronal concentrations of GABAaR permeable anions (Cl- and HCO3-). The short-term effects arise rapidly (in the time scale of hundreds of milliseconds) and are due to the GABAaR activation dependent shifts in anion gradients, whereas the changes in expression, distribution and kinetic regulation of CCCs are underlying the long-term effects, which may take minutes or even hours to develop. In this Thesis, the differences in the reversal potential of GABAaR mediated responses between dopaminergic and GABAergic cell types, located in the substantia nigra, were shown to be attributable to the differences in the chloride extrusion mechanisms. The stronger inhibitory effect of GABA on GABAergic neurons was due to the cell type specific expression of KCC2 whereas the KCC2 was absent from dopaminergic neurons, leading to a less prominent inhibition brought by GABAaR activation. The levels of KCC2 protein exhibited activity dependent alterations in hippocampal pyramidal neurons. Intense neuronal activity, leading to a massive release of brain derived neurotrophic factor (BDNF) in vivo, or applications of tyrosine receptor kinase B (TrkB) agonists BDNF or neurotrophin-4 in vitro, were shown to down-regulate KCC2 protein levels which led to a reduction in the efficacy of Cl- extrusion. The GABAergic transmission is interestingly involved in an increase of extracellular K+ concentration. A substantial increase in interstitial K+ tends to depolarize the cell membrane. The effects that varying ion gradients had on the generation of biphasic GABAaR mediated responses were addressed, with particular emphasis on the novel idea that the K+/Cl- extrusion via KCC2 is accelerated in response to a rapid accumulation of intracellular Cl-. The KCC2 inhibitor furosemide produced a large reduction in the GABAaR dependent extracellular K+ transients. Thus, paradoxically, both the inefficient KCC2 activity (via increased intracellular Cl-) and efficient KCC2 activity (via increased extracellular K+) may promote excitation.
  • Hellsten, Kati Susanna (Helsingin yliopisto, 2015)
    GABAergic inhibition is crucial for regulation of neuronal excitability and hence for optimal function of the nervous system. The GABAA receptor forms a pentameric ligand-gated anion channel. The subunit combinations of the receptors define their pharmacological and electrophysiological properties. The individual subunits display a distinct but often widespread distribution throughout the nervous system. GABAA receptor-mediated inhibition can be divided to fast and transient synaptic inhibition and to background (tonic) inhibition that is mediated by extrasynaptic GABAA receptors. The synaptic inhibition regulates the rhythmic activities in neuronal networks. Benzodiazepines, interacting with an allosteric binding site of GABAA receptors typically concentrated at synaptic locations, are anxiolytic drugs, but their long-term use evokes severe side-effects. The functional role of extrasynaptic GABAA receptor-mediated inhibition is not yet well understood. Expanding the understanding of local role of GABAA receptors and neuronal circuits mediating anxiolysis is relevant for the development of more selective and safe treatment for anxiety disorders. Studying the properties of extrasynaptic GABAA receptors may help to understand their physiological relevance and role in psychiatric and neurological disorders. The main objectives of this thesis were to study the local expression of benzodiazepine-sensitive GABAA receptors in human locus coeruleus (LC), the pharmacology of extrasynaptic GABAA receptors in vivo (in mice) and in vitro and the brain structures mediating acute anxiolytic responses in a transgenic mouse model as a consequence of enhanced tonic inhibition in specific forebrain structures. Firstly, the present in situ hybridization and receptor autoradiography studies in human LC revealed benzodiazepine binding sites indicating that LC may directly mediate the sedative and/or anxiolytic effects of benzodiazepines in humans. Previously, contradictory reports had been published in regard to the benzodiazepine binding sites in the rodent LC suggesting a potential species difference in the direct sites of action of benzodiazepines. Secondly, the behavioral tests showed that gaboxadol, a GABA site agonist, acts preferentially via extrasynaptic α6β/γ2 receptors in vivo as the transgenic mice overexpressing these receptors were significantly more sensitive to the anxiolytic and hypnotic effects of gaboxadol than the wild-type mice. Electrophysiological recordings on recombinant receptors revealed that GABA is a partial agonist as compared to gaboxadol at α6β3, α6β3δ and α4β3δ receptors but not at α6β3γ2 receptors. Gaboxadol and GABA displayed also different receptor desensitization and deactivation kinetics on these receptors. Thirdly, by increasing tonic inhibition in specific forebrain structures, the anxiolytic dose of gaboxadol increased c-Fos expression in the transgenic mouse model especially in the limbic areas, such as the cingulate cortex, septal nuclei, central extended amygdala and basolateral nucleus of amygdala. In addition to demonstrating how neuronal excitability can be altered in different brain regions as a consequence of enhanced tonic inhibition, this result suggests that a widespread neuronal inhibition, as typically associated with benzodiazepines, may not be the exclusive mechanism of acute anxiolysis.
  • Uusisaari, Marylka (Helsingin yliopisto, 2003)
  • Michallik, Heli (2012)
    Inhibitorisella GABAergisellä hermovälityksellä näyttäisi olevan keskeinen merkitys etanolin keskushermostovaikutuksissa. Etanolin tarkka vaikutusmekanismi on kuitenkin edelleen epäselvä samoin kuin eri GABAA-alayksiköiden merkitys etanolin vaikutusten välittymisessä. γ2- ja δ-alayksiköiden osallisuudesta etanolin ja etanoliantagonistisen imidatsobentsodiatsepiini Ro 15-4513:n vaikutusten välittymisessä on ristiriitaista näyttöä olemassa. Ro 15-4513 toimii γ2-alayksikön sisältävän bentsodiatsepiinisitoutumiskohdan osittaisena käänteisagonistina. Etanoli ja Ro 15-4513 näyttäisivät lisäksi sitoutuvan kilpailevasti ja korkealla affiniteetilla toonista inhibitiota välittävien δ-alayksikön sisältävien GABAA-reseptoreiden bentsodiatsepiineille epäherkkiin kohtiin. GABAB-reseptoreihin ja mahdollisiin GHB-reseptoreihin agonistisen vaikutuksen omaavan gammahydroksibutyraatin (GHB) tehosta alkoholismin vieroitusvaiheen hoidossa on kliinistä näyttöä olemassa, mutta prekliinisiä kokeita aiheeseen liittyen on tehty suhteellisen vähän. GHB:lla ja etanolilla on samankaltaiset vaikutusprofiilit ja mahdollisesti synergististä vaikutusta. Varmaa vaikutusmekanismia GHB:n etanolin kulutusta vähentävälle vaikutukselle ei kuitenkaan tunneta. Tutkimuksen tarkoituksena oli määrittää γ2- ja δ-alayksiköiden osuutta Ro 15-4513:n (0, 3 mg/kg) vaikutuksissa hiirten omaehtoiseen etanolin juomiseen sekä akuutin etanoliannostelun (0; 1,5 g/kg) aiheuttamaan motorisen koordinaation heikkenemiseen. Lisäksi tutkittiin epäselektiivisen bentsodiatsepiinin fluratsepaamin (0, 6 mg/kg) sekä GHB:n (0, 100, 150 mg/kg) vaikutuksia hiirten etanolin juomiseen ja GHB:n vaikutuksia motoriseen koordinaatioon. Tutkimuksessa käytettiin γ2I77-lox-kantaa, jolla GABAA-reseptorin γ2-alayksikön geeniin on tehty pistemutaatio, joka heikentää mm. Ro 15-4513:n sitoutumista hiirten aivoissa. Kontrolleina käytettiin C57BL/6J-hiirikantaa. Motorista koordinaatiota tutkittiin pyörivällä sauvalla (rotarod, ∅ 6 cm, tasainen nopeus 6 kierr./min). Etanolin juomisen tutkimiseen käytettiin drinking-in-the-dark -juomamallia (DID), jossa hiirten kotihäkissä vesipullo korvattiin etanoliliuoksella (20 % v/v) rajalliseksi ajaksi pimeäsyklin alkuvaiheessa (käänteinen valorytmi). Sekä Ro 15-4513 (3 mg/kg) että GHB (150 mg/kg) vähensivät merkitsevästi etanolin juontia. GHB 100 mg/kg-annoksen vaikutus ei yltänyt tilastolliseen merkitsevyyteen, mikä johtui todennäköisesti GHB:n lyhyeen puoliintumisaikaan nähden pitkähköstä juoma-ajasta (1 h). Fluratsepaami (6 mg/kg) lisäsi etanolin juontia, mihin γ2I77-lox-kannan mutaatiolla ei odotetusti ollut vaikutusta. Etanolin motorista koordinaatiota heikentävää vaikutusta ei pystytty estämään Ro 15-4513:lla (3 mg/kg), mikä mahdollisesti johtui liian alhaisesta annoksesta. Pyörivän sauvan kokeen perusteella GHB:n etanolin juomista vähentävä vaikutus voisi ainakin korkeammilla annoksilla (150 mg/kg) aiheutua sen sedatiivisista vaikutuksista. Kantojen välillä ei nähty merkitsevää eroa Ro 15-4513:n vaikutuksissa. γ2I77-lox-kannalla ilmenneen alhaisen ja epätasaisen etanolin juomisen sekä pienten ryhmäkokojen takia tämä ei kuitenkaan sulje pois γ2-alayksikön osuutta Ro 15-4513:n vaikutusten välittymisessä. γ2- ja δ-alayksiköiden merkityksen tarkempi selvittäminen etanolin ja Ro 15-4513:n vaikutusten välittymisessä vaatii lisäkokeita sekä γ2I77-lox-hiirillä että δ-/--hiirikannalla, jolta on poistettu δ-alayksikköä koodittava geeni ja joita ei ennakkoajatuksista poiketen pystytty sisällyttämään tähän tutkimukseen.
  • Kaijasilta, Kati (1997)
  • Pylkäs, Marjut (2013)
    Gabrielin torvi on kolmiulotteinen matemaattinen kappale, jonka pinta-ala on ääretön, mutta jonka tilavuus on korkeintaan piin suuruinen. Kappaleen olemassaolon huomasi italialainen fyysikko Evangelista Torricelli. Gabrielin torven olemassaolo hämmensi 1600-luvun matemaatikkoja, koska matemaattiset metodit ja tieto eivät olleet vielä kehittyneet niin paljon, että Gabrielin torven kaltaisille kappaleille olisi pystytty antamaan ymmärrettäviä todisteita. Kappaleen nimi viittaa kristillisen mytologian tuomiopäivään, jolloin arkkienkeli Gabriel puhaltaa torveensa ja tunnettu, äärellinen maailmamme loppuu yhdistyen päättymättömään jumalaiseen todellisuuteen. Nimi kuvaa kappaletta hyvin, sillä Gabrielin torvessa yhdistyy äärellinen ja ääretön mielenkiintoisella tavalla. Kochin lumihiutale on Gabrielin torven analogia tasossa. Se on tasokuvio, jonka pinta-ala on äärellinen, mutta sen piirin pituus on ääretön. Tämän kaiken ja muut lumihiutaleen mielenkiintoiset ominaisuudet löysi ruotsalainen matemaatikko Helge von Koch vuonna 1904. Kochin löydökset olivat merkittävä etappi fraktaalitutkimuksen saralla. Gabrielin torvea ja Kochin lumihiutaletta voisi ensisilmäyksellä luulla paradokseiksi, mutta sitä ne eivät kuitenkaan ole. Sekä torvea, että lumihiutaletta voi käyttää peruskoulun ja lukion matematiikan opetuksessa elävöittämään opiskelua ja tuomaan lisää syvyyttä käsitteisiin.
  • Seppälä, Felix Rich (1920)
  • Carlsson, Thomas (Helsingfors universitet, 2011)
    I detta arbete undersöks naturvetenskaplig kunskap ur ett filosofiskt perspektiv. Arbetets centrala ämne är det naturvetenskapliga experimenterandets praktiska aspekter och deras anknytningar till den teoretiska naturvetenskapliga kunskapen. Ämnet behandlas med hjälp av Hans-Georg Gadamers hermeneutiska filosofi i boken Wahrheit und Methode. Gadamers utgångspunkt i denna bok är att hermeneutiken beskriver vad som händer i texttolkning då en tolkare förstår en skriven text, men han antyder också att hermeneutiken har vidare tillämpningsområden, till och med att den universalt beskriver alla former av mänsklig förståelse. Syftet med detta arbete är att undersöka hur Gadamers hermeneutik kan tillämpas på naturvetenskaplig förståelse och vilka ändringar man då måste införliva i hermeneutiken samt att skissa grunddragen för en hermeneutisk modell av naturvetenskaplig kunskap. I arbetet presenteras först de centrala elementen i Gadamers hermeneutiska filosofi, speciellt föromdömens positiva inverkan på tolkandet och den verkningshistoriska effekten bakom varje tolkning. Sedan diskuteras bristerna i Gadamers argument för hermeneutikens universalitet, speciellt hans starka betoning av språket som grunden för all förståelse. Om Gadamers hermeneutik skall kunna tillämpas på naturvetenskapens område måste även observationer kunna vara föremål för tolkning. De dominanta trenderna i vetenskapsfilosofin då Gadamer skrev Wahrheit und Methode är en förklaring till att Gadamer starkt förbinder sig till textförståelsen och oftast diskuterar den naturvetenskapliga kunskapen endast som en negativ motpol till den humanvetenskapliga. Vetenskapsfilosofins utveckling efter Wahrheit und Methode, speciellt det faktum att fullständig objektivitet inte mera anses vara ett realistiskt ideal, höjer förväntningarna på hermeneutikens värde för naturvetenskapernas filosofi. Till följande diskuteras tre bidrag till naturvetenskapernas filosofi som är speciellt värdefulla för en hermeneutiken. Den första av dessa är Sylvain Brombergers analys av ovisshet i vetenskapliga undersökningar. Bromberger hävdar att vetenskaplig forskning riktas mot frågor vars svar forskaren inte kan föreställa sig på förhand. Brombergers analys tyder på att det finns en hermeneutisk dialektik av frågor och svar i naturvetenskapliga experiment där forskaren strävar till att göra observationer för att besvara sina frågor. Det andra bidraget är Michael Polanyis studie av den praktiska och personliga kunskapens betydelse för all vetenskaplig forskning. Här är speciellt det vetenskapliga språkets utveckling i samband med experimentering av intresse. Det tredje bidraget är Robert Creases studie av experimentella observationer som visar att observationstolkning innefattar många element som kan förknippas med hermeneutiken. Analysen av de tre ovannämnda studierna leder till följande slutsatser. Den naturvetenskapliga forskningens hermeneutiska element förväntas vara starkt framför allt i experimentell forskning där forskaren utreder nya frågor i en kontinuerlig dialog av tekniskt prövande, praktisk identifiering och språklig beskrivning av nya fenomen. Speciellt beaktansvärd är skillnaden mellan verifierande och upptäckande naturvetenskapliga undersökningar. Tidigare resultat kan verifieras med hjälp av mätningar som specificeras på förhand, men ingen kan på förhand specificera de tekniska och språkliga steg som krävs för ett framgångsrikt upptäckande experiment. Experimentella upptäckter kräver därför en praktisk kunskap som inte kan reduceras till ren teori eller metodologi. Denna praktiska kunskap kan beskrivas med hjälp av Gadamers hermeneutik. Till sist diskuteras vissa grundläggande drag som kan sägas vara karakteristiska för en hermeneutisk modell av naturvetenskaplig kunskap. Speciellt den naturvetenskapliga kunskapens historiska natur, fördomarnas betydelse i naturvetenskaplig forskning samt vikten av forskarens personliga perspektiv i den naturvetenskapliga observationen är viktiga stöttestenar som gör att den hermeneutiska naturvetenskapsmodellen skiljer sig betydligt från modeller som betonar naturvetenskapernas objektivitet. Men det hermeneutiska perspektivet utesluter inte nödvändigtvis andra perspektiv. Dess huvudsakliga nytta är att den tillåter oss att undersöka sidor av naturvetenskaplig kunskap som objektivitetsbetonande modeller lämnar alltför mycket i skymundan. Till dessa hör speciellt det praktiska arbetet i naturvetenskaplig experimentering.
  • Kortelainen, Liisa (2011)
    Tutkimukseni oli osa laajempaa omega-3-rasvahappotutkimusta lonkkaniveldysplasiaa sairastavilla koirilla. Lonkkaniveldysplasia tarkoittaa lonkkanivelen epänormaalia kehitystä. Sen syntyyn vaikuttavat perintötekijät ja ympäristö. Lonkkaniveldysplasia on yleinen sairaus etenkin isoilla koiraroduilla. Se johtaa nivelrikkoon ja krooniseen kipuun. Kivun arvioinnin tulisi olla objektiivista, mutta koska eläimet eivät osaa kertoa kivustaan, niiden kivun arvioiminen perustuu usein arvioijan subjektiiviseen näkemykseen. Eläinten kivun objektiiviseen arviointiin ei ole olemassa riittävästi menetelmiä. Osatutkimukseni tarkoitus oli arvioida askelvoimamaton soveltumista kroonisen kivun arviointimenetelmäksi. Kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa oli loppuun saakka mukana 71 koiraa. Koirat jaettiin satunnaisesti kahteen ryhmään, joista toinen söi tutkittavaa Doils-kalaöljyvalmistetta ja toinen lumevalmistetta 4 kk ajan. Tutkimukseeni liittyen koiria juoksutettiin askelvoimalevyn ja askelvoimamaton yli useita kertoja jokaisella kolmella tutkimuskäynnillä. Lisäksi omistajat vastasivat yhteensä seitsemän kertaa kyselyihin, joissa oli muun muassa kaksi visuaalista analogista asteikkoa (VAS; elämänlaatu ja liikkumisvaikeudet) ja kysymykset, joista laskettiin krooninen kipuindeksi (HCPI). Vertasimme askelvoimamatolla ja askelvoimalevyllä saatuja tuloksia toisiinsa sekä VAS:hin ja HCPI:iin. Hypoteesimme oli, että näiden eri menetelmien tulosten välillä olisi selvä korrelaatio. Jos koiran kipu vähenisi, VAS:n ja HCPI:n lukemat pienenisivät ja sekä askelvoimalevyllä (maksimaalinen kohtisuora voima/PVFz, impulssi/IMP) että askelvoimamatolla (maksimipaine ja aktivoituneiden sensoreiden lukumäärä) mitattujen parametrien arvot nousisivat ontumisen vähentyessä. Toinen hypoteesimme oli, että askelvoimamatolla ontuminen havaittaisiin helpommin käynnissä kuin ravissa. PVFz:n ja IMP:n havaittiin korreloivan huomattavasti paremmin keskenään, jos ne oli normalisoitu ajan suhteen. Täten esimerkiksi kliinisissä seurantatutkimuksissa näitä parametreja tulisi käyttää ajan suhteen normalisoituina. Molempien VAS:n jaHCPI:n välillä oli hyvä korrelaatio. Ne eivät kuitenkaan korreloineet lainkaan askelvoimalevyja askelvoimamattoparametrien kanssa. Tämä perustuu siihen, että askelvoimalevyn mittaama ontuma ei ole sama asia kuin omistajien arvioima kipu. Molemmissa ryhmissä askelvoimamaton parametrit huononivat hypoteesimme vastaisesti. Askelvoimamattomme olikin todennäköisesti rikki tutkimuksemme aikana. Tästä johtuen kaikki askelvoimamattotulokset ovat epäluotettavia, eikä niiden perusteella voi tehdä luotettavia johtopäätöksiä. Tutkimuksen perusteella ei siis saatu lisää todisteita askelvoimamaton soveltuvuudesta kroonisen kivun objektiiviseen arviointiin. On mahdollista, että askelvoimamaton sisäisiä mittauksia voitaisiin käyttää, vaikka matto onkin ollut osittain rikki. Havaitsimme, että askelvoimamaton maksimipaine ravissa korreloi loistavasti maksimipaineeseen käynnissä. Sama havainto tehtiin myös aktivoituneiden sensoreiden lukumäärässä. Tämä tulos kumoaa toisen hypoteesimme. Ontuminen siis havaittiin askelvoimamatolla käynnissä yhtä helposti kuin ravissakin. Ennen kuin voimme suositella GAITRite-askelvoimamattoa ontumatutkimuksien arviointimenetelmänä, tarvitaan lisätutkimuksia kunnossa olevalla matolla.
  • Lehtonen, Inka (2013)
    Tutkielma käsittelee ihmisen tekemiä tulkintoja luonnonympäristöstä Ecuadorille kuuluvilla Galapagossaarilla, Tyynellä valtamerellä. Tulkinta tarkoittaa erilaisia näkökulmia ja käytäntöjä, joiden kautta saarten materiaalinen luonto erotetaan inhimillisen tiedon ja toiminnan kohteeksi. Tutkimuksen lähtökohta on, että luonto on sosiaalisesti rakentuva käsite. Samasta materiaalisesta luonnosta voidaan tehdä erilaisia tulkintoja riippuen tulkitsijasta. Työn tavoitteena on tarkastella Galapagossaarten erilaisia luontoja ja pyrkiä näkemään niiden keskinäisen vuorovaikutuksen tuloksena syntyviä luonnon hybridejä. Tutkimusaineisto on kerätty antropologisen kenttätyöjakson aikana, lokakuusta joulukuulle 2010, Galapagossaarilla. Tutkimusaineisto käsittää kahdeksan nauhoitettua ja yhden sähköpostitse toteutetun haastattelun, kenttätyöpäiväkirjan, osallistuvaa havainnointia ja muuta kentällä kerättyä tutkimusmateriaalia sekä lukuisia epävirallisia keskusteluja informanttien kanssa. Lisäksi tutkimusta varten on luettu runsaasti tutkimuskirjallisuutta, mikä tukee teoreettisen viitekehyksen valikoitumista tutkimusaineiston tarkastelussa. Tutkimus keskittyy kolmen erilaisen luonnonympäristön tulkinnan tarkasteluun. Niitä edustavat tiede ja ympäristönsuojelu, paikalliset pienviljelijä-kalastajat sekä turismi, kukin omissa käytännöissään. Erilaisia tulkintoja tarkasteltaessa nousee esille, että tieteen ja ympäristönsuojelun edustama, luonnontieteelliseen tietoon perustuva globaali suojeludiskurssi nostetaan usein muiden tulkintojen yläpuolelle, hallitsevaan asemaan määrittää, miten inhimillisen ja ei-inhimillisen keskinäistä suhdetta tulisi rakentaa. Tiedon ja vallan diskurssiin liittyvät myös Ecuadorin valtiolliset intressit ja toisaalta paikallisen väestön käytännöllinen ymmärrys suhteessa luonnonympäristöön. Tutkimus tuo esille, miten nämä erilaiset tulkinnat vaikuttavat toisiinsa ja luovat uusia luontoja. Galapagossaaret ovat olleet avainasemassa modernin luonnontieteellisen maailmankuvan muodostumisessa Charles Darwinin nostettua ne merkitykselliseksi paikaksi evoluutioteorian elävänä laboratoriona. Saarten luonnontieteellistä arvokkuutta on suojeltu ihmisen aiheuttamia muutoksia vastaan jo vuosikymmenien ajan. Samalla saarille muuttavien uudisasukkaiden ja niiden luontoa ihailemaan saapuvien turistien määrä on ollut jatkuvasti kasvussa, toinen toisiaan ruokkien. Tänä päivänä Galapagossaaret elävät erilaisten luonnonympäristön tulkintojen solmukohdassa. Erilaisten tulkintojen ja niitä tukevien käytäntöjen yhteensovittaminen on osoittautunut haasteelliseksi tehtäväksi. Galapagos heijastelee universaalilla tasolla inhimillisen ja ei-inhimillisen keskinäisen tasapainon löytämisen haasteellisuutta.