Browsing by Subject "OATP1B1"

Sort by: Order: Results:

Now showing items 1-1 of 1
  • Munsterhjelm, Nina (2012)
    Maksa on tärkein metaboloiva elin ja maksasoluissa sijaitsee runsaasti metaboloivia entsyymejä. Maksasoluilla on siten hyvin tärkeä rooli elimistössä muuttaessaan endo- ja eksogeenisiä aineita vesiliukoisempaan muotoon. Ennen entsymaattista metaboliaa on lääkeaineen kuitenkin päästävä maksasoluun. Solukalvot muodostavat esteen monien lääkeaineiden ja elimistön omien aineiden kulkeutumiselle solukalvon läpi. Hyvin lipofiiliset lääkeaineet läpäisevät passiivisen diffuusion avulla maksasolun solukalvon, mutta polaariset tai ionittuneet orgaaniset lääkeaineet pääsevät maksasoluun yleensä vain erilaisten kuljetinproteiinien avulla. Maksasolun basolateraalisella ja apikaalisella solukalvolla ilmentyy useita lääkeaineita kuljettavia kuljetinproteiineja, joilla on tärkeä rooli lääkeaineiden kulkeutumisessa verenkierrosta sappinesteeseen. Useiden lääkeaineiden transsellulaariseen kuljetukseen maksasolussa osallistuu monia kuljetinproteiineja. Monet lääke-lääkeinteraktiot välittyvät kuljetinproteiinien kautta, lisäksi kuljetinproteiineilla esiintyy geneettistä polymorfiaa. Nämä aiheuttavat muutoksia farmakokinetiikkaan, imeytymis-, jakautumis- ja eliminaatiovaiheessa. Tämä työ koostuu kirjallisesta ja kokeellisesta osasta. Kirjallisessa osassa syvennyttiin kahteen maksasoluissa sijaitsevaan kuljetinproteiiniin; influksiproteiini OATP1B1:een ja effluksiproteiini MRP2:een. Kokeellisessa osassa selvitettiin kaksoistransfektoidun (OATP1B1/MRP2) MDCKII solulinjan käyttöä lääkeaineiden aktiivisessa transsellulaarisessa kulkeutumisessa. Työssä tutkittiin rosuvastatiinin, estronisulfaatin ja estradioliglukuronidin kulkeutumista kaksoistransfektoidussa MDCKII solulinjassa sekä MDCKII-WT solulinjassa, joka ei ilmennä ihmisperäisiä kuljetinproteiineja. Tutkitut yhdisteet ovat molempien kuljetinproteiinien substraatteja. Solujen tiiviit liitokset muodostavat solujen väliin valikoivan läpäisyesteen. Tämä läpäisyeste säätelee esimerkiksi veden, ionien, suurikokoisten molekyylien ja siten myös lääkeaineiden kulkua solujen välistä, eli parasellulaarisesti. Tässä työssä avattiin solujen tiiviit liitokset, tarkoituksena oli selvittää tutkittavien yhdisteiden kulkeutumismekanismia ja kuljetinproteiinien merkitystä yhdisteiden kulkeutumiseen, kun tiiviit liitokset eivät estäneet parasellulaarista kulkeutumista. Rosuvastatiini ja estradioliglukuronidi kulkeutuivat kaksoistransfektoidulla MDCKII solulinjalla huomattavasti nopeammin basolateraali-apikaalisuuntaan verrattuna kulkeutumiseen MDCKII-WT solulinjalla. Sen sijaan kaksoistransfektoidulla solulinjalla saatu tulos oli odotusten vastainen estronisulfaatilla, sillä yhdisteen kulkeutuminen apikaali-basolateraali- ja basolateraali-apikaalisuuntaan oli lähes samansuuruinen. Solujen tiiviiden liitosten avaaminen nopeutti merkittävästi kaikkien tutkittujen yhdisteiden kulkeutumista molemmilla solulinjoilla, koska tiiviit liitokset eivät muodostaneet estettä yhdsteiden parasellulaariselle kulkeutumiselle, eikä kuljetinproteiinien vaikutusta ollut enää havaittavissa. Kaksoistransfektoitu MDCKII solulinja on käyttökelpoinen in vitro-malli, kun halutaan mallintaa orgaanisten anionien transsellulaarista kulkeutumista maksassa.