Väitöskirjat: Äskettäin tallennettua

Näkyvissä 1-20 / 6676
  • Ojamies, Poojitha (2018)
    Cancer is an evolutionary phenomenon. Development and progression of cancer involves genetic instability and a complex clonal evolution process, which contributes to genetic and phenotypic heterogeneity. Advent of next-generation sequencing technologies has enabled in-depth interrogation of cancer genomes resulting in unraveling of the complexity of genomic heterogeneity and evolution in detail. Studies on relapsed and metastatic patients have revealed that subclones present at low-frequency at diagnosis could lead to relapse or seeding of distant metastatic clones, underscoring the importance of detecting rare subclones early on. The dynamic nature of clonal evolution and heterogeneity further adds to the complexity of treating cancers and difficulty in achieving long-term remissions. Tumor heterogeneity should be taken into account in developing new therapeutic strategies to target cancer at the subclone level and pre-emptively block the emergence of rare subclones that could lead to relapse. Therefore, as part of our individualized systems medicine program, we developed methods to interrogate spatial and temporal heterogeneity and evolution of cancer subclones to delineate the impact of therapy on them. In this thesis, we monitored responses of chemo and targeted therapies at leukemic cell subclones in chemorefractory acute myeloid leukemia. We performed exome-sequencing analysis of serial samples acquired from diagnosis to later relapses from the 13 AML patients. Secondly, we interrogated if genetic heterogeneity exists between multiple bone marrow compartments in AML patients. We acquired biopsies of three anatomically distinct bone marrow compartments: corpus sternum, right and left iliac crest from two AML patients. Based on phylogenetic analysis of mutations identified from exome-sequencing data we reconstructed the cancer cell lineage from early ancestral cell to later diversification of subclones to distinct bone marrow compartments in individual patients. Lastly, we studied intra-tumor genomic heterogeneity and drug response heterogeneity in renal cell carcinoma to understand the impact of the cancer heterogeneity and evolution on variability in drug responsiveness. Taken together, we developed methods to comprehensively study subclonal heterogeneity, subclonal-level responses to chemo and targeted drugs and integrated genetic heterogeneity with drug response profiles in a personalized medicine setting.
  • Simelius, Samuli (2018)
    This thesis studies the Pompeian peristyle gardens as a means of socioeconomic representation. Gardens featuring at least one colonnade are the main criteria for consideration. The data for the study was collected during extensive field seasons at the site, and by reading the excavation reports and other written descriptions of the gardens. Pompeian studies have previously connected the peristyle garden strongly to the function of socioeconomic representation, meaning that they were used for displaying a person’s wealth and social status. This interpretation, however, has been built on only a few select examples, and this study instead takes a whole-city wide perspective and examines all 251 peristyles gardens of Pompeii. The aim is to study how the peristyles were utilized for socioeconomic display and how the peristyles reflect their owners’ social status and wealth. In addition, this work investigates the different means of socioeconomic display used in the peristyles, and how the garden architecture and decoration of the peristyles influenced the other peristyle gardens of the city. The study takes a critical approach to the top-down model proposed by the previous scholarship on the Pompeian house. This model regards the lower classes as mere imitators of the elites. There are several similar features in the peristyle gardens and some ideas are likely transferred from the upper classes to the lower classes, but there are also significant differences between the peristyles gardens, and some peristyles suggest that the lower classes had developed innovative means to display their wealth and social status – not just passively mimicking the upper classes. The research methods can be divided into two phases. The first phase is the reconstruction of all the peristyles gardens, which includes a critical interpretation of the sources to explore the state of the gardens during the last phase before the eruption of Vesuvius in 79 CE. The second phase compares the reconstructed peristyles. The statistical and comparative analysis allows the exploration of what was considered normal or average in the Pompeian peristyles, which in turn permits us to suggest what was special and used as a means to impress and display high socioeconomic status. The result of this study is a classification of the peristyles into seven groups: opulent, large full, ornamental, large painting, imitation, minor decoration, and architectural peristyles. The four first mentioned types have relatively clear evidence that supports their interpretation as important means of socioeconomic display. The imitation peristyles attempt to create the image of the opulent peristyles, but their scarce decoration indicates that they were not planned for significant display purpose. The same conclusion can be arrived at for the minor decoration peristyles, except that for these peristyles there is not even an attempt to make the space very similar architecturally to the upper-class peristyles. The last group, the architectural peristyles, had hardly any decoration, which suggests that they were not planned to be used for display and that these peristyles were built specifically for their architectural functions: providing air and light for the house and guiding movement inside the house. The last group is clearly the largest; it has 101 peristyles while the other groups have 15–32. To sum up, more than half of the peristyles did not have any planned display function, whereas 97 peristyles – the opulent, large full, ornamental and large painting peristyles – did. Even though the peristyles were commonly built for purposes other than display, all of them still reflect the economic standing of their owners. Generally, the owners of the opulent peristyles were the richest, and the level of wealth declines in the order of the peristyle groups as presented, meaning the owners of the architectural peristyles were most likely the poorest.
  • Tanczos, Outi (2018)
    The dissertation consists of six peer-reviewed articles and an introduction that presents the background, objectives and results of the study. The thesis investigates the issues of representations of languages and ethnicities and division of power and responsibility in terms of language maintenance. The study takes a comparative perspective and analyzes material from several languages, most notably Karelian in the Republic of Karelia in Russia, but also Hungarian in Transylvania and Veps in Russia. The languages were chosen because of the similarities in their revival history, mainly the language political turn in the late 1980s, and the considerable differences in their societal status and ethnolinguistic vitality. A critical discourse analytic approach is applied, combining linguistic analysis with sociolinguistic background knowledge. The data of this study consist of newspaper texts published in several minority language newspapers during the period 1998–2011 and of research interviews of two types: focus group interviews carried out in the ELDIA project (2010–2013) and individual interviews of editors-in-chief of three minority language newspapers, Oma Mua (Karelian), Szabadság (Transylvanian Hungarian) and Kodima (Veps). The study contributes to the less-studied field of critical media discourse studies in Finno-Ugrian studies. It provides insight into the conventions of minority media making in different social and political contexts. The findings suggest that since the beginning of its revival in the 1990s, the primary role of the Karelian language has become transformed from an everyday means of communication to a means of ethnos-making. In the minority language newspaper, language is a central topic which functions as a symbol and component of ethnic identity. The minority rights framework is only present to a small extent, and the focus lies on tradition, culture and the role of language in these newspapers. Minority language newspapers published in Russia share many similarities. The Transylvanian Hungarian newspaper differs more clearly from these. The differences can be explained by the sociohistorical and language political context.
  • Gogulski, Juha (2018)
    Sense of touch provides information about textures, objects and physical forces acting on our body. Tactile information also guides the motor system by providing feedback of our internally generated movements. The aim of this thesis was to dissect the neural mechanisms underlying different levels of tactile processing in healthy subjects. In the first study of the thesis, the influence of temporal properties of stimulation on tactile spatial discrimination ability was studied. The study revealed that the ability to discriminate adjacent tactile stimuli as spatially distinct was influenced by temporal features of stimulation. The prefrontal cortex, a brain area involved in many complex cognitive abilities such as working memory, attention and introspection, has been suggested to modulate the functions of primary cortical areas such as the primary somatosensory cortex. However, in the prefrontal areas, there is considerable interindividual variability in the topography of neural structure and function that provides a challenge to studies addressing control of primary sensory areas by the prefrontal cortex. In the second study of the thesis, the challenge of interindividual variability was addressed by determining the individual neural pathways between the primary somatosensory cortex and the prefrontal cortex. First, the somatosensory representation area of the right hand thenar skin was functionally determined by blocking the sensation with navigated transcranial magnetic stimulation. The somatosensory cortical site in which the magnetic stimulation blocked the tactile stimuli, served as a seed point for the probabilistic tractography between the primary somatosensory cortex and two prefrontal areas of interest: the middle frontal gyrus and the superior frontal gyrus. These two tractography-informed prefrontal areas were probed with transcranial magnetic stimulation pulses which were delivered during a tactile temporal discrimination task. The results showed that the transcranial magnetic stimulation of the middle frontal gyrus, but not that of the superior frontal gyrus, reduced the temporal discrimination ability when compared to sham stimulation. Moreover, this impairment effect was temporally and spatially specific: the effect was dependent on the transcranial magnetic stimulation delay and the location of tactile test stimuli. In conclusion, the second study of the thesis suggested that the prefrontal cortex contains neural substrates for fine control of tactile discrimination. Metacognition, “knowing about knowing”, refers to the ability of humans to monitor and control one’s own cognitive processes. Lesion and brain imaging studies suggest that the prefrontal cortex is important for metacognition, but there are only few transcranial magnetic stimulation studies using state-of-art, bias-free measures of metacognitive ability. In the third study of the thesis, the metacognitive accuracy of tactile working memory was explored with a similar kind of tractography-based transcranial magnetic stimulation approach as in the second study. Two distinct prefrontal areas, the middle frontal gyrus and the superior frontal gyrus, were stimulated while the subjects performed tactile spatial and temporal working memory tasks. Subjective evaluations of confidence were used to calculate the metacognitive accuracy in each stimulation site and working memory task condition. The results showed that transcranial magnetic stimulation of the superior frontal gyrus, but not that of the middle frontal gyrus, enhanced the metacognitive accuracy of the temporal working memory task. When the superior frontal gyrus was stimulated, the subjects were able to better match the incorrectly performed test trials with lower confidence. In the spatial working memory task in which the tactile stimuli were identical to the temporal working memory task, the stimulation of either the middle frontal or superior frontal gyrus had no effect on the metacognitive accuracy. The results of the third study indicate that the prefrontal cortex might contain specific structural correlates for the metacognitive ability.
  • Porkka, Hannele (2018)
    My study treats building intimacy in intimate Finnish television conversations. I examine the means that participants of intimate television conversations use during conversation to build the kind of interaction, where the participants disclose to discuss their personal matters, thoughts, and emotions. The examination is focused especially on the participants’ nonverbal communication. I also pay attention to the way the production influences the building of intimacy. From this perspective I examine the way the programmes have been shot and the kind of context that has been built into them. Additionally, my goals include developing means to observe and analyse nonverbal communication. I created a classification for observations, an interaction measurement system, with which I try to classify the nonverbal behavioural hints used to build intimacy in television interaction. There have been many kinds of studies on talk shows, but the studies have typically dealt with the verbal aspects of the shows. On the contrary, the nonverbal aspects of television conversations have not really been examined, and neither has the building of close, confidential relationships, in Finnish television conversation context. With this study I aim to open up this aspect of television conversation, because television is a visual medium, and thus many things are transmitted over a broadcast precisely through the visual, nonverbal, channel allowing those aspects to bring their own meaning to the interaction. On television a person’s nonverbal communication is a key factor with a strong influence on the images transmitted to the audience of the performers. These images and impressions are constructed partially via nonverbal communication. In my study I aim to increase knowledge specifically on the traits of nonverbal communication in the Finnish culture particularly in intimate television conversations. Because television is a strongly visual medium, more attention should be paid to further breaking down the visual aspects of programmes. Through systematic observation, I have examined the data from my programmes via interaction measurement system and tables classifying the methods of shooting. I’ve used the method of structured observation, which is to say I’ve categorised and classified my objects of examination beforehand based on previous research data, and laid out the categories of my observation form. My examination focuses on observing nonverbal communication in programmes. Because the objects of examination are intimate Finnish television conversations, as my research data, I selected all the programmes fitting the criteria from the Finnish and Swedish channels of the Finnish Broadcasting Company (Yleisradio or YLE), channels YLE1, YLE2, and FST5 (Finlandssvenska television) as well as the commercial MTV3-channel (“Mainostelevisio” or “Advertisement Television”). The programmes are from between 13/11/2007 and 29/11/2007. A total of 12 programmes are included in the study. The programmes are 30 – 50 minutes long. I recorded the programmes on television, after which the data was moved onto DVDs. Thus the data was available on the computer, and I could freeze the programme at any point, and rewind as desired. The method used was visual content analysis. I classified shooting with the help of the system of the Eight basic field sizes and conversation distance framings. Thus, I identified the means used in shooting to create the experience of intimacy for the viewer. I classified nonverbal communication based on the interaction measurement system I built. With it I identified the means the participants use to build intimacy in the interaction in the programmes. Because of the study I found a TV genre, which I named the genre of intimate television conversations. Because of the analysis of shooting I discovered that Finnish intimate television conversations are typically shot up close using medium close-ups. Breaking down nonverbal communication revealed various means of interaction that stood out in the programmes building intimacy and rapport. These were linked to the four spheres of interaction: how the participants committed to the interaction, how positive the interaction was, in how fluent and coordinated manner did the participants build interaction, and how expressive the interaction was. My study offers new information on the nonverbal side of the medium and in general, new information for researching visuality. In this time, visuality is on the rise, which becomes apparent e.g. in a myriad of ways in the world of the internet. Studying these phenomena helps act in a visual world. It is important for those who perform in public to become aware of the nonverbal meanings they convey, because based on those the audience evaluates them and their activities. The results of the breakdown of intimacy-building interaction can be extended to e.g. the analysis of power and utilised for increased understanding in an increasingly multicultural society, because nonverbal cues are partially tied to and shaped by culture. Keywords: television research, research of intimate interaction, nonverbal communication, visuality
  • Hyttinen, Noora (2018)
    High pressure chemical ionization has recently been used with mass spectrometers to measure atmospheric molecules and molecule clusters. In anion chemical ionization, negatively charged reagent ions ionize the neutral sample molecules (or clusters) mainly by forming ion-molecule clusters. The detection of neutral molecules is highly dependent on how effective the chemical ionization process-es are, since the mass spectrometers can only detect charged molecules or clusters. This causes uncertainties in the measurements of most atmospheric trace gas molecules. In addition, mass spectrometers are able to detect only the molecular mass of the sample molecules, which means that other methods are needed to find the molecular structures of the detected compounds. In this work, we take a look at how quantum chemistry can be used to model different chemical ionization processes in a typical chemical ionization instrument, and to calculate reaction rates for unimolecular gas-phase reactions. With our computations, we were able to explain some of the experimental observations regarding the differences in the detection efficiencies of some reagent ions. The cause for the low detection efficiency of some sample molecules was found to be less stable ion-molecule clusters. Our calculations showed an increasing cluster stability for each of the studied reagent anions with the increase of the number of oxygen atoms in the sample molecule. This means that less oxygenated molecules generally have lower detection efficiencies than the more oxygenated ones. In addition, the computed reaction rate coefficients of two different unimolecular HO2 loss reaction mechanisms showed that, due to collisional stabilization, this reaction is too slow to compete with bimolecular reactions under atmospheric conditions, especially if the reactant is an oxygenated organic molecule.
  • Montonen, Risto (2018)
    Following development of the Large Hadron Collider at CERN (European Laboratory for Particle Physics), a viable option for the future frontiers of particle physics would be the Compact LInear Collider (CLIC). For efficient collider operation, the internal alignment and shape of the particle accelerating structures is crucial, as even micrometer-level misalignments reduce the performance of CLIC. Destructive quality assurance methods exist that require cutting the structure into two halves but prevent subsequent use of the accelerating structure. I propose a fiber-optic Fourier domain short coherence interferometer (FDSCI) for quality assurance of the accelerating structure. The method provides submicron accuracy, 10 mm measurement range, and nondestructive access inside the hard-to-reach accelerator cavity. The method relies on length calibration that employs transparent plate transfer standards of a certified geometric thickness. FDSCI actually measures the optical thickness, and these two lengths are related to each other through the group refractive index. In this thesis the group refractive index of the transfer standards was quantified using a balanced Sagnac type interferometer. The calibration provided a function that can be used to correct the bias in the measurement system. The concept was validated by measuring a step profile on a copper disc manufactured to the same tolerances that are required from the accelerating structures. Uncertainty analysis, including contributions from the calibration, measurement repeatability, sample orientation, environmental conditions, and thermal expansion, showed that submicron accuracy was achieved at a 95% confidence level. A fiber-optic probe provided access inside the accelerator cavity. The probe operates in common-path configuration which automatically compensates for the dispersion in the optical system, thus maintaining the achieved accuracy. The required 10 mm measurement range was achieved by employing a tunable Fabry-Perot filter assisted spectral interferogram acquisition technique. The fiber-optic FDSCI shows promise in quantifying whether the accelerating structures are assembled to the required tolerances.
  • Pelttari, Liisa (2018)
    Breast and ovarian cancers are common cancers affecting women. Family history of the disease is a major risk factor for both cancers. Even though several susceptibility alleles have been identified, genetic predisposition to breast and ovarian cancer is still largely unexplained. Most of the known risk-genes play a role in DNA repair and especially in homologous recombination repair. RAD51C, RAD51D, and RAD54L are genes involved in homologous recombination and rare mutations in RAD51C and RAD51D have been identified in breast and ovarian cancer families. With the growing number of identified risk-genes and the development of efficient next-generation sequencing methods, multigene-panels have now largely replaced traditional BRCA1 and BRCA2 testing in clinical genetic testing of breast and ovarian cancer patients. The aim of this study was to identify pathogenic germline mutations in RAD51C, RAD51D, and RAD54L in breast and ovarian cancer families and to evaluate the association of the identified mutations with breast, ovarian, prostate, and colorectal cancer risk in the Finnish population. In addition, we studied the mutation spectrum of 10 known susceptibility genes in 95 high-risk breast or ovarian cancer patients with a gene panel. Sequencing of the RAD51C gene in 277 and the RAD51D and RAD54L genes in 95 familial breast or ovarian cancer patients revealed two protein-truncating mutations in RAD51C, c.93delG and c.837+1G>A, and one in RAD51D, c.576+1G>A, which were subsequently genotyped in breast (n ≈ 2000), ovarian (n ≈ 500), prostate (n ≈ 1000), and colorectal (n ≈ 1000) cancer patients and population controls (n ≈ 2000). Mutations in both genes were enriched in ovarian cancer patients. The mutation frequency was significantly increased among patients with a personal or family history of ovarian cancer, but did not significantly differ between unselected breast cancer patients and controls. No mutations were observed in prostate or colorectal cancer patients. These results suggest that germline mutations in RAD51C and RAD51D increase the risk of ovarian cancer, but not the overall risk of breast cancer nor prostate or colorectal cancer risk. The gene-panel testing identified 12 different pathogenic mutations in 18 patients (19%), including 2 patients with two different protein-truncating mutations. BRCA1 or BRCA2 mutations, including one large duplication in BRCA1, were identified in 8 patients (8.4%) and mutations in other genes in 10 patients (10.5%). In addition, a novel duplication covering the RAD51C exons 1–7 was identified. Together, the BRCA1 and RAD51C duplications accounted for approximately 10% of all the observed pathogenic or potentially pathogenic mutations. Genotyping of the RAD51C duplication in breast (n ≈ 2500) and ovarian (n ≈ 500) cancer patients and population controls (n ≈ 1000) revealed seven carriers among the cases, but none among the controls and a significant association with ovarian cancer risk. This thesis study establishes RAD51C as an ovarian cancer susceptibility gene, presents information that strengthens the role of RAD51D mutations in ovarian cancer predisposition, and provides valuable new knowledge on the associated cancer risks for both genes. The results also highlight the importance of comprehensive mutation testing of all the relevant susceptibility genes in the clinical genetic testing of breast and ovarian cancer patients.
  • Gyawali, Bandana (2018)
    Development, an ambiguous sociopolitical concept, has become entrenched in the imaginations and vocabulary of the people of Nepal for decades. Its Nepali translation, bikās, is commonly believed to have come into existence with the American Point Four assistance in 1951, followed by a plethora of technical and financial assistance offered by various countries. That development is to be achieved mainly through foreign-aided interventions that will ultimately propel the country to economic prosperity and social well being akin to the West is the dominant view in Nepal. Such a view makes development a fairly recent phenomenon. It also makes development a concept that is ahistorical. This study is an attempt to refute such ahistoricity. It explores the history of the modern sociopolitical concept of development as it was adopted in Nepal in the late Rana period of the 1920s and was semantically augmented in the successive political periods right up to the end of the Maoist ‘People’s War’ in 2006. Being a conceptual history, it studies bikās diachronically and synchronically. Diachronically, it pursues the concept across almost a century to trace continuities and discontinuities in the semantics of bikās, while synchronically it pauses at each political period and reflects on how bikās has been understood at a particular historical juncture. In other words, this study explores how the concept carries elements from the past, assimilates into the present and projects into the future. Apart from the methodological prerequisites of pairing diachronic and synchronic approaches, this study also takes into consideration the onomasiology and semasiology of bikās. It explores parallel expressions around bikās such as the ideas of unnati and pragati (both denoting progress) and of sabhyatā (civilization) and teases out their semantic layers. However, this is not just a semantic history of bikās or the attempt to trace the changing meaning of a sociopolitical concept. The evolution of bikās as a concept is tied to socio-structural transformations. This is because conceptual change, a slow process when compared to the fast pace of political changes or even the gradual pace of social changes, occurs through accumulated meanings resulting from political and social changes. A result of the reciprocity of conceptual and sociopolitical changes is that while Nepal’s sociopolitical transformations from the 1950s to the present have contributed to the semantic expansion of bikās, such an expansion has, in turn, facilitated sociopolitical transformations – in this case, deepening of democracy in Nepal. Outlining this reciprocity between sociopolitical transformations and conceptual changes in bikās is the aim of this research. This historical study focuses extensively on written data, with interviews supplementing it only when required. Official correspondences, newspapers, dictionaries, books and booklets, pamphlets, etc., in addition to more recent research literature have provided the basis for the study. Keywords: Nepal, development, bikās, unnati, pragati, sabhyatā, concept, history, sociopolitical transformations
  • Turku, Ainoleena (2018)
    The main objective of this dissertation was to gain an understanding of orexin receptor activation at the molecular level and apply it in discovery of novel orexin receptor ligands. As non-peptide orexin receptor activators were almost completely unknown at the start of this study, attention was focused on them. To accomplish these goals, I utilized a combination of molecular modelling and pharmacological in vitro studies. First, I studied the known orexin receptor ligands by structure- and ligand-based computational methods, and assembled the hypothesized activation features for a pharmacophore model. The model was utilized in a virtual screening, and a hit list of 395 compounds continued to a pharmacological screening phase, wherein I assessed their activities in a functional Ca2+-based screening assay developed particularly for that purpose. I validated the screening hits in the competition binding and Ca2+ elevation assays; six compounds showed weak agonist activity and Ki’s in the 1−30 µM range (Publication I). Antagonists with sub-micromolar binding affinities were also identified. Retrospective docking simulations of these agonistic hits and known non-peptide orexin receptor agonists (Nag26 and Yan7874, the latter of which was pharmacologically characterized in Publication II) were used to devise a working hypothesis of the binding pocket regions important for orexin receptor activation. Interactions in the antagonist binding region and two additional sub-pockets—one between TM5 and TM6, and the other approximately one helical turn above the antagonist binding site close to TM7—would be needed for orexin receptor activation (Publication I). Relying on this, I constructed a targeted azulene-based combinatory compound library accessible to in-house chemistry. The azulene library was virtually screened at the crystal structure of OX2 receptor, and compounds selected from the hit list were synthesized and screened in vitro. I validated the hits as above, and novel antagonists, weak agonists and compounds potentiating the actions of orexin-A were identified (Publications III and IV). The literature review focuses on the concept of GPCR activation and the orexin system: its structure, functions, and pharmaceutical applications thereof.
  • Uotila, Riikka (2018)
    Background: Nut allergy diagnostics is complicated, due to asymptomatic sensitization and pollen-induced cross-sensitization. In addition, it is usually a life-long disease, and traditional treatment involves the avoidance of nuts and the administration of emergency medication in accidental exposures. Aims: To study nut allergy diagnostics by evaluating associations with nut- and birch pollen sensitizations and the performance of IgE microarray in peanut allergy diagnostics. In addition, to study the efficacy and safety of oral peanut immunotherapy and how the treatment modifies antibody profiles. Methods: We analyzed nut- and birch pollen sensitizations in a register of over 100,000 subjects from southern and northern Finland. We studied IgE microarray and avoidance diets in 102 patients who underwent a peanut challenge. In order to assess immunotherapy efficacy and antibody changes, we conducted an intervention study in which 39 patients received peanuts orally with increasing doses, and 21 patients served as controls. Results: Nut sensitizations associated strongly with birch pollen sensitization in both southern and northern Finland, and in this regard hazelnut, peanut, and almond sensitizations exhibited the strongest links. Up to 84% of hazelnut-sensitized patients had simultaneous sensitization to birch pollen, while the majority of sensitized subjects reported no or only mild oral symptoms from exposure to nuts. In the microarray, Ara h 2 and Ara h 6 were the most accurate allergens in discriminating between peanut allergy and tolerance. Commonly, peanut-sensitized patients avoided several nut species, but in the speciesspecific tests, sensitization to other nuts was infrequent. In immunotherapy, 33 (85%) of 39 patients achieved the target dose of 800 mg peanut protein (approximately four peanut kernels), and specific IgG4 increased strongly. No neosensitizations emerged in the microarray screening, but IgE levels decreased for the most important peanut allergens, Ara h 2 and Ara h 6. Conclusions: The impact of birch pollen sensitization on nut sensitizations is remarkable in Finland, and so it should be taken into account in nut allergy diagnostics. Based on species-specific allergen tests, patients can introduce several previously avoided nuts into their diet. Peanut oral immunotherapy is effective in desensitizing severely allergic children and adolescents. No neosensitizations develop and other sensitizations are unaffected, which shows that peanut oral immunotherapy is highly allergen-specific.
  • de Oliveira Marques, Elsa (2018)
    Epithelial integrity defines the well-established positioning and communication of the epithelial cells within the tissue architecture, which is necessary for the epithelium to flawlessly perform its functions. Loss of tissue integrity is a hallmark of practically all advanced solid cancers. Tissue integrity can be lost by altered cell-cell, cell-matrix connections, and/or mislocalization of the proteins responsible for the establishment of cell polarity. It has been postulated that the abnormal proliferative behavior observed in cancer cells is not only a consequence but also requires loss of epithelial integrity. Early studies in Caenorhabditis elegans and Drosophila melanogaster have found evidence of the tumor suppression role of polarity regulating genes. In vertebrates, the role of polarity genes in cancer development is less clear, with only few polarity genes convincingly linked to tumorigenesis in animal cancer models. The general aim of the study was to clarify the role of epithelial integrity regulating genes in breast cancer development. The study primarily focused on cell cycle and epithelial architecture alterations induced by the shRNA-mediated silencing of putative epithelial integrity regulating genes. The targeted genes were selected based on available Drosophila genes knowledgebases. By exploiting the advantages of the three-dimensional (3D) cell cultures, which mimic the natural cell–cell and cell–extracellular matrix interactions, combined with genes knockdown and MYC oncogene activation, the study was able to identify novel putative tumor suppressor functions of genes regulating epithelial integrity. Specifically, the study unraveled a PARD6G tumor suppressor function linked to the modulation of the AKT signaling pathway, critical for cancer development. This study also exposed an unexpected synthetic lethality between loss of RHOA (small GTPase) and active MYC. The performed experiments indicate that the observed apoptosis is a consequence of an altered glutamine metabolism, important for the survival of cell with active MYC. Furthermore, a novel statistical framework was developed to efficiently analyze phenotypic data resulting from genetic screens performed in 3D cultures. Finally, the genetic profiling of patients’ derived breast cancer samples resulted in the identification of a genetic signature for tumors with disseminated tumor cells (DTC). Amongst this genetic signature, low RAI-2 expression was also correlated to patients’ poor prognosis. Further in vitro studies exposed a RAI-2 link to epithelial integrity regulation. In conclusion, this study successfully identified novel human epithelial integrity regulators in breast cancer, thereby opening potential therapeutic avenues for MYC-driven tumors and revealing a novel biomarker for early metastasis in breast cancer.
  • Öhman, Hannareeta (2018)
    Alzheimer’s disease (AD) is a progressive degenerative disorder that leads to cognitive and functional decline, various neuropsychiatric symptoms (NPS), and often early placement in institutional care. The current options of prevention or pharmacological treatment of AD are very limited, and thus, interest in non-pharmacological approaches is growing. One of the most keenly studied subjects is physical exercise as a therapeutic strategy for persons with AD. Numerous studies have shown that physical exercise has a positive effect on cognition in healthy adults. However, findings in subjects with cognitive impairments are scarce and conflicting. This study explores the effects of exercise on persons with cognitive impairment or dementia. Study 1, a systematic review, explores the evidence from randomized controlled trials (RCTs) of cognitive benefits of exercise in people with mild cognitive impairment (MCI) or dementia. 22 trials meeting the inclusion criteria were included in the review. The studies among older subjects with MCI reported some positive effects of physical exercise on cognition. However, studies performed among older subjects with dementia showed more inconsistent results. FINALEX (Finnish Alzheimer Disease Exercise Trial) is an RCT (n=210) examining the effects of a 12-month exercise programme in community-dwelling AD patients randomized into three study arms: home-based exercise (n=70), group-based exercise (n=70), and control group (n=70) without active intervention. Home-based exercise was associated with a modest gain in executive function compared with controls at 12 months. Among participants with mild dementia, the deterioration in physical functioning was slower in the intervention group than in the controls. A reduction in fall rate in participants with advanced dementia was observed in the exercise group compared with controls. No difference between the exercise and control groups was found in NPS at 6 months or in depressive symptoms at 12 months. Furthermore, the exercise intervention did not reduce the rate of institutionalization among AD patients. The exercise intervention was safe; no falls or major injuries occurred during the sessions. The current literature provides evidence that exercise interventions may have beneficial effects in persons with cognitive impairments. The results of this large RCT conducted among community-dwelling persons with AD strengthen this association.
  • Hiitiö, Heidi (Helsingin yliopisto, 2018)
    Lypsylehmien yleisin ja kallein tuotannollinen sairaus on utaretulehdus. Lypsylehmän elinympäristö on täynnä erilaisia mikrobeja ja yleisin syy utaretulehdukselle on yhden mikrobilajin aiheuttama infektio utareneljänneksessä. Tulehdusta aiheuttavat mikrobit tulee tunnistaa luotettavasti ja nopeasti, jota voidaan arvioida hoitotarve, kohdistaa hoito oikein ja välttää turhia antibioottikuureja. Utaretulehdusten aiheuttajista muodostuu ajan kuluessa tilakohtaista tietokantaa, jota käytetään apuna utareterveyden hallinta- ja utaretulehduksen ennaltaehkäisysuunnitelmissa. Utaretulehdusten diagnosoinnin viitemenetelmä on bakteeriviljely. Viljelyssä tulehdusten aiheuttajat tunnistetaan ottamalla aseptinen neljänneskohtainen maitonäyte ja viljelemällä maitoa erilaisille kasvatusalustoille. Bakteerien lajitunnistus perustuu niiden ulkonäköön, kasvuun tietyillä alustoilla ja kemiallisiin reaktioihin. Viljelyssä nähdään aina vain elinkelpoisia bakteereita. Tällöin voidaan olettaa, että ne pystyvät myös aiheuttamaan taudin. Lisäksi bakteerikantoja on voitu tallettaa tutkimuskäyttöön. Näytteiden käsittely, kuljetus ja tulehdusmaito itsessään tuovat omat haasteensa viljelyn onnistumiseen. Selvästi sairaastakin utareneljänneksestä peräisin olevan maitonäytteen viljelytulos voi usein olla negatiivinen. Lisäksi lajitunnistus kestää kuljetukseen kuluvan ajan lisäksi vähintään kaksi vuorokautta, joka on pitkä aika odottaa tulosta ja sen mukaisia toimenpiteitä nykyaikaisilla, tehokkuuteen pyrkivillä tiloilla. Modernit, molekyylibiologiaan perustuvat menetelmät tulivat bakteeriviljelyn rinnalle 2000-luvun alussa. Yleisin Suomessa käytetty menetelmä on PCR (polymerase chain reaction), jossa reaaliaikaisesti voidaan tunnistaa jopa viisitoista eri utaretulehduksen taudinaiheuttajaa. PCR perustuu tietyn, kullekin bakteerille ominaisen geenin monistamiseen suoraan maidosta, ilman viljelyä. Jos maitonäyte sisältää kohdebakteerin DNA:ta, sen monistumisen aiheuttama fluoresenssi voidaan havaita tietyllä aallonpituudella. Mitä nopeammin monistuminen havaitaan, sitä enemmän kyseistä bakteeri-DNA:ta näytteessä on. Maitonäytteeseen voidaan lisätä säilöntäainetta, mikä helpottaa kuljetusta. PCR on nopea ja objektiivinen testi. Lajitunnistus on erittäin tarkkaa, mutta bakteerin elinvoimaisuudesta ei voida tehdä päätelmiä. Suomessa PCR-testi (PathoProofTM Mastitis PCR Assay) on ollut utaretulehdusdiagnostiikan rutiinimenetelmä jo vuodesta 2010, mutta tieteelliseen tietoon perustuvia ohjeita tulosten tulkinnasta ei ole ollut saatavilla. Tämän väitöskirjan tarkoituksena oli tuoda uutta tietoa helpottamaan PCR-tulosten tulkintaa naudan utaretulehdusdiagnostiikassa. Tämä tehtiin vertailemalla PCR:ää ja perinteistä viljelyä, sekä tutkimalla, kuinka erilaiset näytteenottotekniikat vaikuttavat PCR-tuloksiin. Ensimmäisessä, PCR- ja viljelytuloksia vertailevassa tutkimuksessa todettiin, että verrattuna perinteiseen viljelyyn, PCR on luotettava menetelmä Staphylococcus aureuksen tunnistamiseen puhtaasti otetusta maitonäytteestä. Tulosten perusteella suosittelimme, että pienetkin määrät S. aureus DNA:ta tulisi huomioida näytetuloksissa. Sen sijaan muiden stafylokokkien (non-aureus staphylocci, NAS, tai koagulaasi-negatiiviset stafylokokit) osalta vähäinen määrä tunnistettua DNA:ta ei välttämättä ole kliinisesti merkittävä löydös. PCR-paneelin todettiin olevan riittävän kattava rutiinikäyttöön. Viljelyä ja PCR tuloksia verrattiin myös väitöskirjan neljännessä osassa, jossa kahden eri stafylokokkilajin poistumista utareneljänneksestä seurattiin kahden viikon jaksoissa. PCR-tulokset olivat positiivisia vielä useita päiviä sen jälkeen, kun neljännes oli todettu perinteisen viljelyn avulla parantuneeksi. PCR-tuloksen luotettavuus oli paras, jos näyte otettiin heti tulehduksen akuutissa vaiheessa. Tulehduksen loppuvaiheessa positiivinen PCR-tulos voi olla peräisin jo kuolleesta, poistuvasta bakteerimassasta. Tutkielman toisessa ja kolmannessa osassa vertailtiin näytteenottotekniikan vaikutusta PCR-tuloksiin. Perinteisen, aseptisen maitonäytteenottotekniikan lisäksi käytimme kokeellisia neula- ja kanyylimenetelmiä. Kanyylinäytteenotossa vedinkanava ohitettiin kokonaan steriilin kanyylin avulla. Neulanäyte otettiin ohuella neulalla suoraan maitokammiosta, jolloin koko vedin ja sen alue ohitettiin. Kokeellisesti otetut näytteet sisälsivät vähemmän lajeja per näyte ja olivat siten hygieeniseltä laadultaan parempia kuin perinteisesti otetut näytteet. Vetimen alueelta näytteeseen joutuneet bakteerit esiintyivät tuloksissa pääosin vähäisillä DNA-määrillä. Jos vakavina taudinaiheuttajina pidettyjä bakteereita (kuten Streptococcus uberis, Str. dysgalactiae ja S. aureus) havaittiin sekä vaihtoehtoisella että perinteisellä menetelmällä otetuissa tuloksissa, niiden DNA-määrä oli suuri. Utaretulehdusdiagnoosi koostuu lehmän esitiedoista, tulehduksen voimakkuutta kuvaavasta soluluvusta, näkyvistä oireista sekä maitomuutoksista. Bakteerin laji ja määrä ovat diagnoosia täydentäviä tietoja, joiden todenmukaisuutta tulee peilata edellä mainittuihin seikkoihin. Näiden tietojen perusteella voidaan päättää lehmän mahdollisesta antibioottihoidosta tai muista toimenpiteistä. Etenkin PCR-pohjaisessa diagnostiikassa vaarana on, että epähygieenisesti otettu maitonäyte antaa kliinisesti merkityksettömän tai jopa virheellisen diagnoosin. Jos lehmän oireet ja saatu tulos eivät eläinlääkärin mielestä ole yhteneväisiä, näytteen likaantumisen riski sekä mahdollisuus jonkin PCR-paneelin ulkopuolisen mikrobin aiheuttamaan tulehdukseen tulee pitää mielessä. Suosittelemme, että uusintanäyte lähetetään tällöin perinteiseen viljelyyn.
  • Leino, Teppo (Helsingin yliopisto, 2018)
    Oreksiinijärjestelmä osallistuu moniin elimistön toimintoihin, kuten uni-valverytmin säätelyyn, riippuvuuden kehittymiseen ja kivunlievitykseen. Se koostuu oreksiinipeptideistä sekä niiden viestejä välittävistä oreksiinireseptoreista. Oreksiinijärjestelmän toiminnan estäminen on ollut lääketeollisuuden erityisen mielenkiinnon kohteena, sillä se on osoittautunut uudenlaisten unilääkkeiden vaikutusmekanismiksi. Ensimmäinen oreksiinipeptidien reseptoriin sitoutumista estävä lääkeaine, suvoreksantti, hyväksyttiin unettomuuden hoitoon Yhdysvalloissa vuonna 2014. Myös päinvastaisella vaikutuksella, oreksiinijärjestelmän aktivoinnilla, voisi olla merkitystä poikkeavana nukahteluna ilmenevän narkolepsian hoidossa. Narkolepsiassa elimistön kyky tuottaa oreksiinijärjestelmää aktivoivia peptidejä on usein heikentynyt, joten peptidien annostelua elimistön ulkopuolelta voisi soveltaa narkolepsian hoidossa. Peptidien lääkkeellistä annostelua rajoittaa kuitenkin niiden nopea hajoaminen elimistössä ja heikko pääsy vaikutuskohteeseensa. Ratkaisuna voisi olla oreksiinijärjestelmää aktivoivien pienmolekyylien kehittäminen, joka toistaiseksi on saanut vain vähän huomiota. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli kehittää uusia oreksiinijärjestelmään vaikuttavia pienmolekyylejä, erityisesti oreksiinireseptoreja aktivoivia yhdisteitä. Syntetisoitujen yhdisteiden runkorakenteeksi valittiin rengasrakenteinen atsuleeni, jonka sukulaisrakenteita on hyödynnetty paljon lääkeainemolekyyleissä. Vastaavasti atsuleenin käyttöä lääkeaineissa on tutkittu vain vähän. Keskeinen osa tutkimusta oli yleisten synteesimenetelmien kehittäminen erilaisille atsuleenijohdannaisille. Kehitettyjä menetelmiä hyödynnettiin suunniteltujen yhdisteiden syntetisoimisessa biologisen aktiivisuuden määrittämistä varten. Yhdisteiden suunnittelussa keskeisenä osana käytettiin tietokoneavusteisia menetelmiä, jotta syntetisoitavien yhdisteiden määrää pystyttiin rajaamaan pienemmäksi. Tutkimuksessa löydettiin sekä uusia oreksiinijärjestelmää aktivoivia että estäviä atsuleenirakenteisia yhdisteitä, joiden biologinen aktiivisuus osoitettiin solumalleissa. Jatkotutkimuksia tarvitaan kuitenkin tehokkaampien yhdisteiden kehittämiseksi ennen kuin niiden tehoa ja turvallisuutta voidaan arvioida elävässä elimistössä. Tutkimuksen atsuleeniyhdisteet tarjoavat mielenkiintoisen ja täysin uudenlaisen lähtökohdan oreksiinijärjestelmään vaikuttavien lääkkeiden kehitykseen.
  • Ollikainen, Eliisa (Helsingin yliopisto, 2018)
    Tausta Aivovaltimon pullistuma eli aneurysma (AA) on yleinen sairaus, jota kantaa väestöstä 2-3%. Riskiä lisäävät tupakointi, naissukupuoli ja verenpainetauti. Puhkeamaton AA on yleensä oireeton. AA:n puhkeaminen aiheuttaa lukinkalvonalaisen aivoverenvuodon, jonka saaneista lähes puolet kuolee (30-40%), ja hengissä selvinneistä moni vammautuu. AA voidaan sulkea joko avoleikkauksessa (klipsaus) tai verisuonen sisältä käsin (koilaus ja/tai stenttaus). Vain osa AA:ista puhkeaa, joten kaikki AA:t eivät vaadi toimenpiteitä. Puhkeamisvaarassa olevaa AA:a ei kuitenkaan osata tunnistaa. Oikea-aikaisen hoidon kohdentamiseksi olisi ymmärrettävä, miksi AA puhkeaa. AA:n puhkeamista edeltää sen seinämän rappeutuminen. Seinämään sulautuu verihyytymää, kertyy rasvaa, ja siellä jyllää krooninen tulehdus. Kudosmuutokset muistuttavat valtimotaudin (ateroskleroosin) vaurioittamaa verisuonen seinämää. Kuluttavilla veren virtausolosuhteilla arvellaan olevan yhteys AA:n rappeutumiseen. Näiden muutosten roolia AA:ssa ei tunneta. Tutkimuksessa selvitettiin ateroskleroottisten muutosten sekä veren virtausolosuhteiden vaikutusta AA:n seinämän tulehdukseen, rappeutumiseen ja puhkeamiseen. Lisäksi selvitettiin muutosten kuvannettavuutta kokeellisella magneettikuvaustekniikalla. Menetelmät 55 leikkauksessa klipsattua AA:n seinämänäytettä (25 puhkeamatonta ja 30 puhjennutta) tutkittiin immunohistokemiallisin ja histologisin värjäyksin. 36 AA:sta tutkittiin uudisverisuonitusta ja erilaisia tulehdussoluja sekä rasva- ja punasolujätettä. 20 AA:n leikkausta edeltäneistä tietokonetomografiakuvista tehtiin matemaattinen mallinnus verenvirtausolosuhteista, ja 11 AA:aa kuvannettiin koeputkessa magneettikuvauslaitteella. Virtausmalleja ja magneettikuvia verrattiin AA:n kudostason muutoksiin. Tulokset ja Pohdinta AA-potilaan tunnetut riskitekijät tai kolesteroliarvot eivät liittyneet AA:n rappeutumiseen tai puhkeamiseen. Kaikkiin 36 AA:aan oli kertynyt rasvaa sekä kolesterolin kuljetukseen (HDL ja LDL) osallistuvia apolipoproteiineja, nämä muutokset liittyivät AA:n rappeutumiseen ja tulehdukseen. Puhjenneissa AA:n seinämässä oli runsaasti rasvaa syöneitä makrofageja ja sileälihassoluja sekä merkkejä näiden solujen kuolemasta. Rasvan kertyminen saattaa aiheuttaa tulehdusta ja solukuolemaa lisäten seinämän puhkeamisriskiä. Uudisverisuonia oli 28/36 (78%) AA:ssa, tiheimmin rappeutuneissa seinämissä. Osa uudisverisuonista näytti tihkuttaneen ympärilleen mikroverenvuotoja. Rappeutuneissa seinämissä ja vanhoissa verihyytymissä oli runsaasti punasolujen solukalvojätettä, jonka kertyminen liittyi hapettuneen rasvan ja hemoglobiinia syövien makrofagien kertymiseen. Punasolujen hajoamistuotteet todennäköisesti lisäävät AA:n seinämän hapetusta ja tulehdusta. Niiden kertyminen liittyi myös magneettikuvien signaalimuutoksiin. Yhteyden varmistamiseksi tarvitaan kuitenkin tarkempia kuvantamistutkimuksia. Virtausmalleissa kuluttava verenvirtaus liittyi seinämän tulehdukseen ja rappeutumiseen, joten myös virtausmallit voisivat tulevaisuudessa auttaa korkean vuotoriskin AA:ien tunnistamisessa. Johtopäätökset AA:n seinämässä on paljon ateroskleroosia muistuttavia rappeutumismuutoksia, jotka saattavat lisätä AA:n puhkeamisriskiä. Patologisten mekanismien varmentamiseksi tarvitaan tulevaisuudessa kokeellisia malleja. Tutkimuksessa tarkennettiin tämänhetkistä käsitystä AA:n tautitilasta ja sen mekanismeista. Uutta tietoa voidaan hyödyntää AA:n puhkeamista ehkäisevien lääkkeellisten hoitomuotojen kehittelyssä sekä korkeariskisten AA:ien tunnistamisessa potilailta.
  • Leino, Viljami (Helsingin yliopisto, 2018)
    Vuonna 2012 CERN:ssä Large Hadron Collider (LHC) hiukkaskiihdyttimellä kokeellisesti havaittu Higgsin hiukkanen oli viimeinen havaitsematon osa hiukkasfysiikan standardimallia. Hiukkasfysiikan standardimalli on äärimmäisen tarkka kuvaus aineen rakenteesta suurilla energioilla. Se ei kuitenkaan selitä kaikkea tunnettua fysiikkaa. Aiheet kuten gravitaatio, pimeä aine, baryogeneesi ja neutriinoiden massat ovat nykyisen standardimallin selityskyvyn ulkopuolella. Osa standardimallin jälkeisistä teorioista vaatii vahvasti vuorovaikuttavan aineen ymmärtämistä. Esimerkkinä tämänkaltaisesta teoriasta toimii tekniväri, joka pyrkii selittämään sähköheikon symmetriarikon ja fermionien massat tekemällä Higgsin hiukkasesta yhdistelmähiukkasen. Tämä värineutraali yhdistelmähiukkanen koostuisi teknikvarkeista. Jotta tekniväriteorioiden ennusteet sopisivat nykyisiin mittaustuloksiin, on niiden kytkinvakion kehityttävä hitaasti energian muuttuessa. Tätä käytöstä kutsutaan kytkimen kävelemiseksi. Kevelevien teorioiden löytämisen helpottamiseksi voidaan jokaiselle värimäärälle löytää fermionimäärä jolla teorian kytkinvakio ei kehity ollenkaan infrapunakiintopisteen takia. Tämän konformi-ikkunaksi ktsutun alueen alarajan löytäminen kahden värin teoriassa on tämän väitöskirjan aihe. Erityisesti tutkimuksen kohteena ovat kuuden ja kahdeksan fermionin tapaukset. Tutkimus käyttää hyväkseen hilasimulaatioita jotka on tehty suomalaisilla CSC:n supertietokoneilla. Lopputuloksena, löydämme infrapunakiintopisteen sekä kuuden että kahdeksan fermionin tapauksissa ja toteamme näiden mallien olevan konformi-ikkunan sisällä. Esitämme myös tulokset kahdelle muulle infrapunasuureelle: massan anomaaliselle eksponentille ja kytkinvakion johtavalle epäoleelliselle eksponentille.
  • Turkki, Riku (Helsingin yliopisto, 2018)
    Kudosnäytteiden mikroskooppisten piirteiden visuaalinen tarkastelu on yksi tärkeimmistä määrityksistä syöpäpotilaiden diagnosoinnissa ja hoidon suunnittelussa. Edistyneet kuvantamisteknologiat ovat mahdollistaneet histologisten kasvainkudosnäytteiden digitalisoinnin tarkalla resoluutiolla. Näytteiden digitalisoinnin seurauksena niiden analysointiin voidaan soveltaa edistyneitä koneoppimiseen perustuvia konenäön menetelmiä. Tämä väitöskirja tutkii konenäön menetelmien soveltamista syöpäkudosnäytteiden laskennalliseen analyysiin. Työssä tutkitaan yksittäisten histologisten entiteettien, kuten nekroottisen kudoksen ja immuunisolujen automaattista kvantifiointia. Lisäksi työssä esitellään menetelmä potilaan selviytymisen ennustamiseen pelkkään kudosmorfologiaan perustuen.
  • Hirvonen, Jonni (Helsingin yliopisto, 2018)
    Aistien ja liikkeiden välinen vuorovaikutus on yksi aivojen tärkeimmistä toiminnoista. Mielekkäiden liikkeiden tuottaminen vasteena ärsykkeen tietoiselle havainnolle vaatii useiden aivokuoren alueiden välistä toimivaa yhteydenpitoa. Ihmisillä näitä hermostollisia tapahtumia voidaan mitata turvallisesti kallon ulkopuolelta esimerkiksi tallentamalla hermosolujoukkojen tuottamaa sähkö- tai magneettikenttää aivosähkö- ja aivomagneettikäyrinä (EEG ja MEG). Kun aivotoimintaa mitataan EEG:llä tai MEG:llä samaan aikaan kun koehenkilö suorittaa kokeellista tehtävää, on mahdollista eristää ne hermostolliset ilmiöt, jotka liittyvät kiinteästi yhteen tietoiseen havaintoon ja liikkumiseen. Tässä väitöskirjatyössä MEG-mittaukset on yhdistetty edistyneisiin data-analyysimenetelmiin, jotka mahdollistavat aivokuoren hermostollisten oskillaatioiden eli aivorytmien merkityksen selvittämisen tietoisessa aistihavainnossa, sitä seuraavien liikkeiden synnyssä sekä skitsofrenian aiheuttamissa puutteissa. Väitöskirjaani liittyvissä tutkimuksissa I ja II selvitin mitkä aivokuoren paikalliset ja pitkän matkan hermostolliset ilmiöt liittyvät tietoiseen tuntoärsykehavainnointiin. Näihin tutkimuksiin liittyvissä kokeissa terveille koehenkilöille annettiin etusormenpäihin niin heikkoja ärsykkeitä, että toisinaan he havaitsivat ne ja toisinaan eivät, vaikka ärsykkeen vahvuus oli aina sama. Kokeen kanssa yhtäaikaisesti mitattu MEG ja sitä seuraava lähdemallinnus osoittivat, että ärsykkeiden havainnointi oli yhteydessä samanaikaisesti vahvistuneeseen herätevasteeseen ja vaihelukitukseen kuin myös värähtelylaajuudenmuutoksiin. Kaikkein selkein näistä reaktioista oli oskillaatioiden vaihelukittuminen alfa-taajuuskaistassa (6-10 Hz). Vaihelukituksen vahvuus ja vähemmissä määrin myös herätevasteiden suuruus aivokuoren tuntoaisti-, etulohkon lateraali- ja mediaalipinnoilla sekä päälaenlohkon takaosissa että aivovyössä olivat selvästi yhteydessä ärsykkeen tietoisen havaitsemisen kanssa. Lisäksi ärsykkeen havaitseminen ja sen kertominen käden liikkeellä oli olennaisesti yhteydessä pitkän matkan synkronian pysymisessä delta/teeta- (3-7 Hz) ja gamma- (40-60 Hz) taajuuskaistoilla. Datapohjaisen verkostoanalyysin avulla sain selville, että tämä synkronia yhdisti dynaamisesti tehtävissä olennaiset verkostot aivojen etuotsalohkoilla, päälaella ja aisti- sekä liikeaivoalueilla. Lisäksi tämän eri aivokuoren alueiden välisen synkronian vahvuus ja ajallinen muoto korreloivat koehenkilöiden vastausaikojen kanssa. Nämä tulokset näyttivät toteen sen, että nopea oskillaatiovaiheiden uudelleenjärjestäytyminen ja samanaikaiset amplitudien muutokset tietyillä aivoalueilla ovat merkittävässä roolissa tietoisen päätöksenteon ja sitä seuraavien liikkeiden synnyssä. Näiden ohella tuloksista kävi ilmi, että tietoinen aistihavainto on riippuvainen pitkän matkan synkroniasta delta/teeta- ja gamma-taajuuskaistoissa. Tämän väitöskirjan kolmannessa tutkimuksessa tutkin, voisivatko puutteet aivokuoren pitkän matkan synkroniassa olla taustalla skitsofreniasta kärsivien potilaiden vaikeuksissa havaita epäyhtenäisten näköärsykekuvioiden kokonaisia rakenteita. Tätä varten analysoin sekä terveiden koehenkilöiden että skitsofreniasta kärsivien potilaiden MEG-dataa, joka on mitattu epäyhtenäisistä kasvoista koostuvan kuva-arvoitus tehtävän ratkaisemisen yhteydessä. Tiedetään, että skitsofreniasta kärsivien on hankala erottaa kasvoja vaillinaisista piirteistä. Aivokuoren pitkän matkan oskillaatiosynkronia oli potilailla oleellisesti heikompi kuin terveillä koehenkilöillä eritoten gamma-taajuuskaistassa näköaivokuorella sekä etuotsalohkon että päälaen tarkkaavaisuudesta vastaavilla alueilla. Kaiken lisäksi synkronia oli sitä heikompi mitä vakavammasta sairaudenkuvasta oli kyse. Näin ollen nämä väitöskirjani tulokset osoittavat, että suuret puutteet aivokuoren eri alueiden yhteydenpidossa luonnehtivat skitsofreniaa hermostollisena oskillopaattisena sairautena.
  • Hiltunen, Sini (Helsingin yliopisto, 2018)
    Sinustromboosi eli kallonsisäisten laskimoiden ja laskimosinusten tukos on harvinainen aivohalvauksen syy. Se eroaa muista aivohalvaustyypeistä riskitekijöiltään, taudinkuvaltaan ja ennusteeltaan. Sinustrombosiin sairastuvista suurin osa on työikäisiä naisia. Riskitekijöistä tärkeimmät ovat perinnöllinen tukostaipumus, syöpätaudit, sekä naisilla ehkäisypillereiden käyttö ja lapsivuodeaika. Oireet ovat monimuotoisia; lähes kaikilla potilailla on päänsärkyä ja suurella osalla on myös näköhäiriöitä, halvausoireita tai epileptisiä kohtauksia. Sinustromboosi voi aiheuttaa aivopaineen nousua, aivoinfarktin tai aivoverenvuodon. Diagnostiikka on haastavaa ja vaatii päivystyksellisen aivolaskimoiden tietokonetomografian tai aivojen magneettitutkimuksen. Sinustromboosin hoitona on viivytyksettä aloitettu verenohennuslääkitys. Kuolleisuus sinustromboosissa on alle 10 %, ja neljä viidestä potilaasta toipuu vähäoireiseksi tai oireettomaksi. Tutkimuksen tarkoitus oli kartoittaa sinustromboosin taudinkulkua, riskitekijöitä ja ennustetekijöitä. Tutkimusta varten kerättiin tietokanta kaikista Helsingin yliopistollisessa sairaalassa hoidetuista sinustromboosipotilasta vuodesta 1987 vuoteen 2015. Kaikki potilaat kutsuttiin poliklinikkakäynnille. Kahdessa osatutkimuksessa teimme tutkimusyhteistyötä Amsterdamilaisen sekä Göteborgilaisen tutkimuskeskuksen kanssa. Totesimme laskimosinusten avautuvan harvemmin potilailla joilla oli jo entuudestaan tiedettyjä huonon ennusteen tekijöitä (miessukupuoli sekä korkeampi ikä), lisäksi riskitekijöiden puute heikensi todennäköisyyttä sinusten avautumiseen. Lähes joka viidennellä potilaalla avautumista ei tapahtunut lainkaan, mutta tämän ei todettu vaikuttavan toipumiseen. Veren d-dimeeripitoisuus oli mitattu 71/138 potilaalta ennen antikoagulaatiohoidon aloitusta. Pitoisuus laski oireiden keston pidentyessä ja nousi kun useampi laskimosinus oli trombosoitunut. Nomaaliksi tulkittava matala d-dimeeriarvo todettiin 12.7% potilaista, joten normaali d-dimeeriarvo ei riitä poissulkemaan sinustromboosia. Potilailla joilla sairaalaan tullessa verensokeri koholla (21%) oli suurempi todennäköisyys toipua huonosti tai kuolla. Verensokerin ihannetasoa sinustrombosipotilailla ei ole vielä tutkittu. Tutkiessamme syöpäsairauteen liittyvää sinustromboosiriskiä aineistomme koostui 594 potilaasta (243 Helsingistä, 224 Amsterdamista ja 128 Göteborgista), kontrolliryhmässä oli 6278 potilasta. Syöpäsairaudet olivat potilailla yleisempiä kuin kontrolleilla, etenkin hematologisten syöpien osalta. Kiinteissä syöpätyypeissä sinustromboosin riski oli kohonnut ensimmäisenä vuonna syöpädiagnoosin jälkeen ja hematologisissa syövissä riski oli erittäin suuri. Tutkimme sinutromboosista toipumista 161 potilaalla. Keskimääräinen seuranta-aika oli 39 kuukautta. Kuolleisuus oli 11% josta 4% sinustromboosiin liittyviä. Vaikka suurin osa (83%) potilaista toipui hyvin, raportoi 68% potilaista oireita jääneen. Työhönpaluuta tutkittiin 121 työikäisellä, joista 23% oli työttömänä ja 16% oli työkyvyttömyyseläkkeellä. Monimuuttuja-analyysissä työhönpaluuseen ja toipumiseen liittyivät merkittävät halvausoireet sairauden alkuvaiheessa sekä pelkkä peruskoulun käyminen. Suuri osa sinustromboosipotilaista on työikäisiä, joten lievätkin jäännösoireet ovat merkittäviä elämänlaadun kannalta.