Lääketieteellinen tiedekunta

 

Uusimmat julkaisut

  • Pöyhönen, Pauli (2018)
    Sydämen magneettikuvaus (MK) voi paljastaa sydänlihaksen sisäisestä rakenteesta tietoa, jota aikaisemmin ei ole saatu. Tämän väitöskirjan tarkoitus oli selvittää parantaako sydänlihaksen karakterisointi MK:lla sydänlihassairauksien (tutkimukset I-III) ja sepelvaltimotautiin liittyvän sydäntaudin (IV) diagnostiikkaa ja ennusteellista arviota. Selvitimme (I) varjoainetehosteisen MK:n sydänlihaksen jälkitehostuman ja seinämän liikehäiriöiden ennusteellista merkitystä epäillyssä sydänlihassairaudessa verrattuna perinteisiin riskitekijöihin. Etsimme (II) kliinisiä tekijöitä ja MK-löydöksiä, jotka ennustavat vakavaa tulehduksellista sydänsairautta, ts. sydänsairkoidoosia tai jättisolumyokardiittia. Tutkimme (III) PRKAG2-kardiomyopatian, ainutlaatuisen perinnöllisen sydänlihaksen glykogeenikertymäsairauden, MK-löydöksiä, joita ei ole aiemmin systemaattisesti raportoitu. Selvitimme (IV) toistetun MK:n avulla sydämen vasemman kammion muovautumista revaskularisaatiolla (verenkierron palautuksella) hoidetun sydäninfarktin jälkeen, kiinnittäen huomiota etenkin pienempiin infarkteihin, jotka eivät ulotu sydämen seinämän läpi. Havaitsimme että (I) epäillyssä sydänlihassairaudessa jälkitehostuma antaa ennusteellista lisäarvoa verrattuna vasemman kammion ejektiofraktioon (kokonaissupistumiseen) tai pitkittyneeseen kammiotakykardiaan (rytmihäiriöön), ja että paikallisten seinämäliikehäiriöiden puuttuminen saattaa tarjota ennusteellista tietoa myös potilailla joilla ejektiofraktio on normaali. Sydäntapahtumien kumulatiivinen riski kolmen vuoden seurannan jälkeen oli 4% potilailla joilla ei ollut jälkitehostumia, 26% joilla oli jälkitehostuma, ja 43% joilla oli vasemman kammion lihastilavuudesta ≥17% jälkitehostuma. Potilailla, joilla ei ollut paikallisia liikehäiriöitä, ei ollut sydäntapahtumia seurannassa. Tutkimuksessa (II) jälkitehostumien laajuus ja pitkittynyt kammiotakykardia ennustivat itsenäisesti sydänsarkoidoosia tai jättisolumyokardiittia. Erityisesti läiskittäinen jälkitehostuma oli hyödyllinen vakavan sydäntulehduksen tunnistamisessa, lisäten sairauden riskiä 52-kertaiseksi. Tutkimuksessa (III) kuudella henkilöllä oli PRKAG2-mutaatio, joista viisi olivat tunnettuja R302Q-mutaatiota (suku 1) ja yksi uusi H344P-mutaatio (suku 2). Havaitsimme että PRKAG2-kardiomyopatiassa vasemman kammion paksuuntuminen voi olla jakaumaltaan epäkeskinen, ollen paikallinen ala-sivu-seinämässä taudin varhaisessa vaiheessa ja laaja-alaisempi myöhemmässä vaiheessa. Taudin varhaisessa vaiheessa T1-relaksaatioajat olivat alentuneet, kun taas pidemmälle edenneessä taudissa T1-arvot olivat kohonneet, sopien fibroosiin. Tutkimuksessa (IV) osoitimme että CK-MB:n huippuarvolla on vahva yhteys myöhäiseen infarktiarven kokoon ja paikallisiin seinämäliikehäiriöihin revaskularisoidun sydäninfarktin jälkeen, myös potilailla joilla arpi ei ulotu seinämän läpi. Lisäksi havaitsimme että huomattavaa infarktiarven kutistumista tapahtuu ensimmäisen kuukauden toipumisvaiheen jälkeen, sekä sydänlihasmassan pienentymistä joka liittyi ikään, ollen suurempaa nuoremmilla potilailla. Tutkimuksen johtopäätöksenä voidaan todeta että laaja sydänlihaksen jälkitehostuma magneettikuvassa pitäisi tulkita huonon ennusteen merkkinä sydänlihassairaudessa, vaikka lopullinen diagnoosi on avoin. Jälkitehostuma, etenkin läiskittäinen, on hyödyllinen vakavan sydäntulehduksen tunnistamisessa. Magneettikuvaus on arvokas menetelmä sydänlihaksen laaja-alaisten ja paikallisten poikkeavuuksien havaitsemisessa PRKAG2-kardiomyopatiassa. CK-MB:n huippuarvo on hyvä mittari infarktin koosta ja myöhemmästä vasemman kammion toiminnasta revaskularisoidun sydäninfarktin jälkeen.
  • Nobre, Nuno (Helsingin yliopisto, 2018)
    Tämän tutkimuksen tarkoituksena on selvittää tekijöitä, jotka vaikuttavat HIV-potilaiden elämänlaatuun Suomessa ja verrata sitä Portugalin HIV-potilaiden, suomalaisen väestön ja eräitä muita kroonisia tauteja (astma, diabetes ja niveltulehdus) sairastavien potilaiden elämänlaatuun. Tutkimuksen tulokset tarjoavat terveydenhuollon ammattilaisille työkaluja niiden potilaiden tunnistamiseen, joiden elämänlaatu on eniten vaarassa heikentyä. Suomen aineisto kerättiin kyselylomakkeilla, jotka vastaajat täyttivät itsenäisesti (WHOQOL-HIV-BREF, 15D ja oma kyselylomake) sekä potilaan hoitotiedoista. Tutkimukseen osallistujat saatiin neljästä eri kohteesta (Helsingin yliopistollisen keskussairaalan Infektiosairauksien poliklinikka, Hivpoint, Positiiviset ry ja Helsingin Diakonissalaitos). Kaikki osallistujat saivat hoitoa ja olivat seurannassa Helsingin yliopistollisen keskussairaalan Infektiosairauksien poliklinikalla. Tutkimuksessa I tutkittiin WHOQOL-HIV-BREF:n suomalaisen version ominaisuuksia vertailemalla, sillä saatuja tuloksia geneerisellä 15D-mittarilla saatuihin tuloksiin suomalaisilla HIV-potilailla. Tutkimuksessa II verrattiin HIV-potilaiden elämänlaatua WHOQOL-HIV-BREF:llä mitattuna Suomessa ja Portugalissa. Tutkimuksessa III selvitettiin sosiodemografisten ja HIV:iin liittyvien muuttujien yhteyttä Suomessa asuvien HIV-potilaiden elämänlaatuun WHOQOL-HIV-BREF:lla mitattuna. Tutkimuksessa IV analysoitiin HIV:n aiheuttamaa stigmaa ja stigman vaikutusta terveyteen liittyvään elämänlaatuun Suomessa asuvilla HIV-potilailla. Mittareina olivat sekä WHOQOL-HIV-BREF että 15D. Tutkimuksessa V verrattiin Suomessa asuvien HIV-potilaiden elämänlaatua saman ikäiseen suomalaisväestöön sekä eräitä muita kroonisia tauteja (astma, diabetes ja niveltulehdus) sairastaviin. Tässä tutkimuksessa elämänlaatua mitattiin 15D:llä. Tutkimukseen osallistui Suomessa yhteensä 453 HIV–potilasta. Yleisimmät tartuntatavat olivat miesten välinen seksi (55 %) ja heteroseksi (33 %). Kaikista osallistujista 95 % sai antiretroviraalista yhdistelmähoitoa (cART). WHOQOL-HIV-BREF:n suomalainen versio osoittautui psykometrisiltä ominaisuuksiltaan tyydyttäväksi. WHOQOL-HIV-BREF:n kyky arvioida elämänlaadun fyysisiä ja fysiologisia ulottuvuuksia oli kuitenkin heikko verrattuna 15D:n (I). HIV-potilaiden elämänlaatu oli parempi Suomessa kuin Portugalissa, kun sosiodemografiset ja HIV:iin liittyvät muuttujat oli vakioitu. Molemmissa maissa elämänlaatuun vaikuttivat voimakkaasti fyysiset, psykologiset ja riippumattomuuteen liittyvät tekijät (II). HIV-potilaiden elämänlaatuun Suomessa vaikuttivat voimakkaasti sosiodemografiset ja psykologiset tekijät. HIV:iin liittyvät muuttujat eivät olleet yhteydessä elämänlaatuun tässä potilasjoukossa, jonka HIV-infektio oli hyvässä hoitotasapainossa (III). Stigman samoin kuin taloudellisten vaikeuksien yhteys elämänlaatuun oli negatiivinen ja stigmaan olivat yhteydessä negatiivisesti mm. yhdessä asuminen ja miessukupuoli (IV). Verrattuna ikä- ja sukupuolivakioituun väestöön HIV-potilaiden elämänlaatu oli tilastollisesti merkitsevästi ja kliinisesti merkittävästi huonompi, mutta se ei eronnut muita kroonisia tauteja (astma, diabetes ja niveltulehdus) sairastavien elämänlaadusta. Huonoin tilanne HIV-potilailla oli molemmissa vertailuissa elämänlaadun psyykkisillä ja sukupuolielämän ulottuvuuksilla (V). Psykososiaaliset tekijät ovat HIV-potilaiden elämänlaadun ytimessä. Nykyaikaisen antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aikakaudella HIV:iin liittyvät tekijät eivät näytä olevan yhteydessä HIV-potilaiden elämänlaatuun.
  • Vartiainen, Ville (Helsingin yliopisto, 2018)
    The purpose of this work was to develop a formulation method to produce high quality inhalable dry powder, to formulate an anti-fibrotic small molecule tilorone to a respirable form, and to assess its anti-fibrotic potential in pulmonary administration. The aerosol flow reactor method was used to produce carrier-free formulations of water soluble and insoluble drugs as well as combination powders with drugs of opposing solubilities. L-leucine, L-valine and L-phenylalanine were studied for coating and encapsulation of drug particles. L-valine and L-phenylalanine were found unsuitable for formulation of inhalable dry powder, but the studies confirmed L-leucine’s high potential as an excipient. The produced formulations were tested for their aerosolization properties, cytocombatibility and drug permeation properties. All leucine coated powders showed good aerosolization performance. They were shown to perform flow rate independently in terms of emitted dose and fine particle fraction. In addition the doses were shown to be repeatable with coefficient of variance of the emitted dose being ≤ 0.11 for every formulation at least with one of the tested inhalers. The fine particle fractions were 28-49% when mannitol was used as matrix former and 54-70% when cyclodextrin was used instead. Water insoluble beclomethasone dipropionate in combination powder was found to have significantly faster permeation through a lung cell monolayer when compared to physical mixture of the formulation components. Similar difference was not seen with water soluble salbutamol sulphate. The effect was not observed with cyclodextrine based formulations of prednisolone and fludrocortisone-21-acetate.The anti-fibrotic water soluble small molecule tilorone was formulated and its anti-fibrotic potential was studied in vivo. The produced formulation showed flow rate independent emission and fine particle fraction when emitted from Easyhaler® at flow rates of 40 and 55 Lmin-1. The emitted doses were 3.0 mg for both flow rates with fine particle fractions being 28% and 30% for 40 and 55 Lmin-1 respectively. The formulation was shown to retain its biological activity in vitro after the processing despite high reactor temperatures. Tilorone was studied in pulmonary administration in a silica model of pulmonary fibrosis in mice. It produced significant reduction in histological scoring of fibrosis when compared to the vehicle group. The effectiveness of tilorone in pulmonary administration could likely be increased with more refined dosing. In this thesis we have shown that the aerosol flow reactor method is a versatile mean for formulating both water soluble and insoluble drugs. We have shown that tilorone can be formulated as inhalable dry powder andhas high potential in treatment of fibrotic lung diseases.
  • Virtanen, Eunice (Helsingin yliopisto, 2018)
    Chronic dental diseases are highly prevalent worldwide. The possible associations between oral diseases and general health have been studied and periodontitis has been associated with cardiovascular diseases, diabetes, pre-term and low-birth weight infants, Alzheimer’s disease, and also with cancer. Apical periodontitis associates with cardiovascular diseases and diabetes. Nevertheless, causality has been difficult to address due to common background variables. Cardiovascular diseases are the number one killer in the world and cancer is the second leading cause of death worldwide. To better understand the possible associations between general health and oral conditions we set out to study a Swedish population cohort that was originally examined in 1985 (n=1676). The hypothesis was that there is a link between periodontitis, apical periodontitis, systemic diseases and cancer. In 2003 (n=120) and 2009 (n=90) follow-up examinations were conducted and national cumulated cancer data and hospital registers were respectively used to analyze the eventual associations with oral health parameters. In 2003 full-mouth x-rays were also taken and in 2009 saliva and serum samples collected. Appropriate statistical methods were used to analyze the results, including analyses of variance and covariance, chi-square, Fisher’s exact t-test, Mann-Whitney U test, Bonferroni corrections and multiple regression analyses. The main results were that the incidence of cancer associated with missing teeth and age in the study population. In 2009, the prevalence of cancer in periodontally healthy patients associated with missing d47 and age with odds ratio (OR) 2.62 (95% CI 1.18-5.78) and 1.91 (1.06-3.43), respectively. Furthermore, apical periodontitis associated with higher risk of having cardiovascular disease with an OR 3.90 (1.20-12.65), when controlled for periodontitis and other co-factors. Apical periodontitis was common among the subjects (41%) and the quality of root treatments was mainly poor. No significant differences were found in serum and saliva concentrations of the biomarkers MMP-8, MMP-9 and TIMP-1; but higher MMP-13 saliva concentration associated with female gender and clinical attachment loss with OR 3.08 (1.17-8.11) and 3.57 (1.18-11.82), respectively. To conclude, oral infections were prevalent in this study population and statistical links were found between them and cardiovascular diseases and cancer. Age is an important factor for several systemic diseases and also for the oral diseases. Finally, several common factors may influence the balance between health and disease, such as the genome, the environment and the behavior. These factors relate both to oral and systemic diseases, making it difficult to prove any causality between these diseases.
  • Salminen, Mikko (Helsingin yliopisto, 2018)
    Emotions have various effects in work life and in organizational social interaction. Daily work events evoke emotional reactions, which are communicated to colleagues and clients. The communicated emotions may evoke corresponding affective response in the perceiver and, thus, the emotions become social. Existing emotional state may have an effect on the performance of work tasks, such as decision making, and also on social interaction, whether it happens face-to-face or mediated by some communication technology. Due to the hierarchical nature of organizations there may also be, often implicit, rules for expressing certain emotions, depending on one’s social status. In this dissertation, self-reports and psychophysiological measurements are used in the study of emotions in organizational social interaction, utilizing both, controlled laboratory experiments and also field studies in actual work settings. The four studies of the dissertation focus on two research lines: 1) the dispositional effects of personality and trait emotional intelligence on emotions during dyadic face-to-face social interaction, and 2) emotional processes during technology-mediated social interaction when conducting work tasks, such as planning and decision-making. The current dissertation focuses on emotions on four of the five organizational levels of the Ashkanasy’s (2003) model, that is, Within-person level, Between-persons level, Interpersonal interactions level, and Groups and teams level. The work is organized to six research questions, which address the relationship between emotional expressions and internal motivation state with behavior in a social decision-making task, the role of trait emotional intelligence and personality in emotional processes during organizational face-to-face social interaction, emotional contagion and emotion regulation in technology-mediated social interaction, and the effects that technology-mediated group emotional state has to the individual. Regarding the first research question, it was shown that during social decision-making task with a computer-controlled virtual character the participant’s facial muscle activation that is indicative of negative valence emotional expressions was related to their decision to deflect the possibility for cooperation. Deflection enabled higher pay-off in the task; the frontal asymmetry of the electroencephalogram, indexing approach motivation, was related to the anticipated high pay-off achievement rather than to establishing cooperation. Both, trait emotional intelligence and matching levels of Extraversion personality dimension were shown to be related to self-reports and physiological activity indicating positive valence emotional state during a performance review discussion, thus contributing to the second and third research questions. For the fourth research question, it was shown that emotional contagion occurred from a virtual character and also within a distributed group via a technology mediated cue of group emotional state. In addition, it was shown that there was emotion regulation when interacting with a virtual character, thus contributing to the fifth research question. Finally, for the sixth research question it was shown that contagious negative group emotional state had detrimental effects to the confidence towards the group. In sum, this dissertation contributes to the field of organizational social psychology and shows the viability of the quantitative method of psychophysiology in the study of organizational behavior also in real-life contexts.
  • Korjamo, Riina (Helsingin yliopisto, 2018)
    The total number of induced abortions has declined, but the 32–45% proportion of repeat abortions has remained stable. Medical abortion has replaced the surgical method and up to 97% of abortions are medically induced today in Finland. Long-acting reversible contraception (LARC), i.e., intrauterine devices and contraceptive implants, is very effective. Initiation of LARC methods at the time of the surgical abortion results in better initiation and continuation rates and prevents both subsequent unplanned pregnancies and induced abortions compared to delayed initiation of LARC. Insertion of an intrauterine device at the time of the medical abortion was not studied before this thesis study. The first aim of this thesis study was to assess the feasibility and safety of immediate (0–3 days) and delayed (2–4 weeks) insertion of a levonorgestrel-releasing intrauterine device (LNG-IUS) after medically induced abortion in a randomized controlled trial. The second aim of this thesis study was to analyze the effect of planned LARCs and LARCs initiated shortly after a medical abortion on subsequent, unwanted pregnancies and abortions in a retrospective cohort setting. The study was conducted in Helsinki University Hospital, Finland. A total of 264 adult women participated in the randomized controlled trial. The LNG-IUS was inserted more often in the immediate-insertion group compared to the delayed-insertion group (127 [96%] vs. 111 [85%)], p=0.004). Per-protocol insertions (only after an uncomplicated medical abortion and in a predefined timeframe) occurred in 116 (87%) vs. 101 (77%) cases, p=0.82. In per-protocol analysis, three-month expulsion rates were 24 (21%) vs. 4 (4%), p<0.001. The total expulsion rates were similar between the groups (3 [3%] vs. 2 [2%], p=1.00), but more partial expulsions occurred in the immediate-insertion group (21 [18%] vs. 2 [2%], p<0.001). Adverse event rates between the groups were similar. A better one-year continuation of LNG-IUS was verified following immediate insertion in 83 (62%) vs. 52 (40%) cases following delayed insertion, p<0.001. One-year expulsion rates were 26 (22%) vs. 12 (12%), p=0.049, respectively. A total of 22 subsequent pregnancies occurred during the one-year follow up: 11 (42%) in the group of women who never received LNG-IUS (n=26), and 11 (5%) in the group of women who initiated LNG-IUS during the trial (n=238) (RR 9.15 [95%CI 4.41–19.02]). The retrospective cohort comprised 666 women. Total of 360 (54%) women planned LARC for contraception, but only 177 (27%) women initiated LARC during a one month following abortion. Subsequent unwanted pregnancies during the median of 21 (IQR 20–22) months follow-up occurred in 59 cases. Most of the pregnancies (30 [16%]) were detected in the group of women who planned but did not initiate LARC, and least (4 [2%]) were detected in the group of women who initiated LARC (RR 7.25 [95%CI 2.61–20.17]). The number of abortions in the groups of ‘planned, but not initiated’ vs. ‘planned and initiated LARC’ was 29 (16%) vs. 4 (2%), RR 7.01 (2.52–19.54). In conclusion, insertion of LNG-IUS immediately after a medically induced abortion is feasible and safe. Even if the LNG-IUS expulsion rate may be elevated, immediate insertion compared to delayed initiation results in better up-take and long-term continuation rates as well as decreased subsequent unwanted pregnancy and abortion rates. Immediate or short-delay LARC insertion with minimal barriers should be liberally available to all women choosing contraception after medical abortion today.
  • Kiiski, Johanna (Helsingin yliopisto, 2018)
    Breast cancer is the most diagnosed malignancy and the leading cause of cancer mortality in women worldwide. In Finland, approximately 5,000 cases are diagnosed annually, constituting about 30% of all new female cancers. Although commonly referred to as a single disease, breast cancer is a clinically and morphologically heterogeneous disorder. Different histologic and molecular subtypes are associated with distinct risk factors, predisposing mutations, patient prognosis, and treatment outcome. The single most significant risk factor for breast cancer is familial predisposition. Inherited germline mutations can increase the lifetime risk of breast cancer by up to ~80%, often conferring increased risk also for ovarian cancer. The aim of this study was to identify novel breast and/or ovarian cancer alleles in the Finnish population, to evaluate the cancer risk in large case-control datasets, and to examine the tumor characteristics, patient survival, and treatment outcome associated with the identified mutations. Exome sequencing and further genotyping of large sample sets of breast and ovarian cancer patients as well as healthy population controls from Finland identified FANCM as a novel moderate-risk breast cancer gene. The frequency of the FANCM c.5101C>T nonsense mutation was higher in breast cancer patients (3.1%) than in controls (1.8%). The most significant association and a fourfold increased risk was seen for aggressive triple-negative subtype of breast cancer. In the follow-up study, FANCM c.5101C>T mutation was associated with poor 10-year breast cancer-specific survival, especially among familial patients. The mutation also increases the risk for local recurrence of the disease in patients not receiving radiation treatment, but not in patients treated with radiation, indicating that mutation carriers may specifically benefit from radiotherapy. Mutation carriers also exhibit reduced DNA repair-associated PAR-activity, suggesting that PARP inhibitor therapy could be utilized in the management of breast cancer in FANCM mutation-positive patients. Another FANCM nonsense mutation, c.5791C>T, was investigated in a large case-control series of Finnish breast cancer patients, and was particularly enriched in triple-negative cases, similar to the FANCM c.5101C>T mutation. Two other deleterious FANCM variants identified in Finnish cancer patients were too rare to allow statistical evaluation, but these mutations may suggest a wider mutation spectrum of the FANCM gene. Compared with other European populations, FANCM c.5101C>T and c.5791C>T mutations are more common in Finland. The enrichment of the mutations in the Finnish population may be explained by several features of founder effects typical to restricted populations with recent bottlenecks. The discovery of cancer predisposing variants is important for early diagnosis, individual breast cancer risk assessment, and precise treatment. This applies particularly to families with a history of breast cancer. Inherited mutation carriers may benefit from intense follow-up or preventive measures. Also studying the effects of breast cancer mutations on tumor phenotype, patient survival, and treatment outcome can improve the clinical management of cancer and survival of mutation carriers. Additional studies are warranted to further define the cancer risks associated with FANCM mutations and investigate their prevalence in other populations, and also to confirm the mechanism associated with the observed aggressive phenotype of FANCM-defective tumors.
  • Penttilä, Patrick (Helsingin yliopisto, 2018)
    Syövän perustutkimus on edennyt viime vuosina nopealla tahdilla tuottaen uutta tietoa mm. munuaissyöpäsolujen kasvua ja toimintaa säätelevistä mekanismeista. Tämä ymmärrys on edesauttanut uusien, spesifisesti näitä signaalireittejä estävien lääkeaineiden kehittämisessä. Kiinteän kasvaimen tärkeimpiin kasvuedellytyksiin liittyy kasvainten uudisverisuonten muodostaminen, angiogeneesi. Tämän säätelyyn osallistuu monet kasvutekijät, tärkeimpinä VEGF, PDGF ja angiopoietiinit sekä niiden reseptorit. Sunitinibi ja patsopanibi ovat tyrosiinikinaasien estäjiä, jotka ovat edenneen munuaissyövän standardihoitoja. Vaikka niiden pääasiallinen vaikutusmekanismi on verisuonten kasvun esto, saattaa niillä myös olla immunologisia vaikutusmekanismeja. Tällä hetkellä ei tunneta kuitenkaan yhtään biomarkkeria, joka ennustaisi hoitovastetta näille uusille munuaissyöpälääkkeille. Tutkimuksen tavoitteena oli etsiä uusien angiogeneesiestäjien tehoa ennustavia tekijöitä ja toisaalta oppia tuntemaan niitä molekyläärisiä tekijöitä, joita säätelemällä hoitotuloksia voidaan yrittää parantaa. Ensimmäisessä osatyössä pystyimme osoittamaan, että tyrosiinikinaasiestäjähoidon aikainen verenpaineen nousu assosioituu parempaan ennusteeseen. Lisäksi tämän verenpaineen nousun hoito angiotensiinisysteemin estäjillä assosioitui parempaan ennusteeseen kuin sen hoito muilla verenpainelääkkeillä. Toisessa osatyössä osoitimme, että kasvaimen korkea tyrosiini proteiini kinaasi MET (c-Met) ekspressio assosioituu huonoon ennusteeseen sunitinibilla hoidetuilla potilailla. Saimme lisäksi alustavaa tietoa siitä, että c-Met ekspression prognostinen rooli saattaa vaihdella etäpesäkkeiden sijainnin perusteella. Kahdessa viimeisessä osatyössä tutkimme everolimuusilla hoidettujen levinnyttä munuaissyöpää sairastavien potilaiden ennusteeseen vaikuttavia tekijöitä. Osoitimme, että everolimuusihoitoon liittyvä haittavaikutus, pneumoniitti, assosioitui selvästi sekä pidempään kokonaiselossaoloaikaan että hitaampaan tautiprogressioon. Lisäksi selvitimme, että matalat hoitoa edeltävät ja hoidon aikaiset natriumarvot ovat huonon ennusteen merkkejä everolimuusihoidetuilla potilailla. Tutkimuksen tulokset lisäävät ymmärrystä levinnyttä munuaissyöpää sairastavien potilaiden hoitoa edeltävien ja hoidon aikaisten tekijöiden ennusteellisesta arvosta. Tiedon lisääntyessä voidaan yhä tarkemmin ennustaa elossaoloajan lisäksi myös hoitovasteita käytössä oleville lääkityksille, mahdollistaen tulevaisuudessa paremman potilaskohtaisen hoidon suunnittelun.
  • Muranen, Taru (Helsingin yliopisto, 2018)
    Noin joka kymmenes suomalainen nainen sairastuu elämänsä aikana rintasyöpään. Sairastumisriskiä nostavat perityt geenivirheet sekä sukutausta. Altistavaa geenimuutosta korkean riskin BRCA1- tai BRCA2-geenissä kantavan naisen elinikäinen sairastumisriski on noin 70%. Jos sen lisäksi hänen äitinsä tai siskonsa on sairastunut rintasyöpään, hänen sairastumisriskinsä on vielä korkeampi. Tässä tutkimuksessa käsiteltiin kahta Suomessa esiintyvää, rintasyövälle altistavaa CHEK2-geenin muutosta. C.1100delC on keskikorkean riskin muutos, jonka kantajilla on noin 20% elinikäinen sairastumisriski, mutta rintasyöpäsuvuissa korkeampi, yli 30%, riski. P.(I157T) sen sijaan nostaa riskiä vain hieman, eikä sillä ole katsottu olevan kliinistä merkitystä. Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää, voiko muuta geneettistä informaatiota hyödyntää c.1100delC-kantajien rintasyöpäriskin tarkentamiseen ja voiko CHEK2-muutoksia käyttää rintasyöpäpotilaiden ennusteen arvioimiseen. Lisäksi kartoitettiin CHEK2-muutoksiin liittyvien syöpäkasvaimien ilmiasua. Nykyisin tunnetaan monia yleisiä, väestössä esiintyviä geenimuutoksia, jotka aiheuttavat pientä vaihtelua yksilöllisessä sairastumisriskissä. Laskemalla yhteen useamman muutoksen vaikutukset voidaan määrittää monigeeninen riskitulo (polygenic risk score: PRS). Tässä työssä käytettiin kansainvälistä konsortioaineistoa (BCAC: Breast Cancer Association Consortium) selvittämään, voiko monigeenistä riskituloa hyödyntää c.1100delC-kantajien rintasyöpäriskin arvioimisessa. Lisäksi tutkittiin suomalaisessa sukuaineistossa, voiko sitä käyttää vastaavasti myös rintasyöpäpotilaiden perheenjäsenten sairastumisriskin määrittämiseen. Tulosten perusteella monigeenistä riskituloa voisi käyttää tunnistamaan niitä c.1100delC-kantajia tai rintasyöpäpotilaiden lähisukulaisia, joiden sairastumisriski on korkeampi kuin tehostetun seurannan raja-arvona pidettävä 30-40% elinikäinen riski. C.1100delC:n on todettu liittyvän huonoon ennusteeseen rintasyöpäpotilailla. Konsortioaineistossa suoritettujen analyysien perusteella CHEK2-muutokset c.1100delC ja p.(I157T) eroavat toisistaan tässä suhteessa: p.(I157T)-kantajien ennuste ei eroa niiden potilaiden ennusteesta, joilla ei ole kumpaakaan CHEK2-muutosta. Lisäksi havaittiin syöpäkasvaimien kliinisen ja genomisen profiloinnin perusteella, että c.1100delC ja p.(I157T) voivat liittyä ilmiasultaan ja alkuperältään erilaisiin syöpiin. C.1100delC:stä aiheutuva herkkyys uusien geenivirheiden synnylle vaikuttaa keskeiseltä tekijältä kantajien rintasyövän kehittymisessä. Sen sijaan p.(I157T)-kantajien rintasyöpien alkuperä on mahdollisesti CHEK2-geenistä riippumaton, ja p.(I157T) on vain syövän kehitystä kiihdyttävä tekijä.
  • Inácio, Pedro (Helsingin yliopisto, 2018)
    Patient reporting of adverse drug reactions (ADRs) has become an important element of pharmacovigilance. The aim of this thesis was to research the value of patient reporting of ADRs to pharmacovigilance systems. The study consists of 4 original studies, of which study I and II are interrelated. Study I identified which are the clinical and subjective aspects of adverse drug reactions (ADRs) that patients provide. A literature review covered peer-reviewed literature published in English until January 2015, in a total of 34 studies. Main results supported patient reporting having the advantages of bringing novel information about ADRs. Patients provide a more detailed description of ADRs and report about different medicines, system organ classes and effects when compared with health care providers (HCPs). In addition, patients describe the severity and impact of ADRs on daily life, complementing information derived from HCPs. Patient reporting is still relatively rare in most countries. This study concluded that patient reporting adds new information, and perspective about ADRs in a way otherwise unavailable. The opinions and experiences of different stakeholders on the role of direct patient reporting were explored through a series of qualitative interviews in selected countries (Study II). Participants from countries introducing patient reporting recently expressed a more negative attitude. All participants highlighted the need for additional resources, both human and financial, to address patient reporting and associated advantages. The findings identified perceived barriers and facilitators of patient reporting, such as the engagement of patients, use of information and dissemination of patient reporting. Study III analyzed the correlation between several sociodemographic and economic factors and direct patient reporting rate in diverse countries. The study was based on the hypothesis that a higher human development index is related with a higher reporting rate and patient involvement in their health status. Health investment indicators, such as per capita public health expenditure, hospital bed density and under-five mortality rate categories were the relevant factors to discriminate countries that have higher patient reporting rates. Although general, these results point that to reach better patient involvement in the pharmacovigilance system it is preferable to invest in public health education rather than to have more sophisticated pharmacovigilance systems designed to capture all patients’ inputs. Study IV aimed to assess the degree of variation of language used by HCPs when describing ADRs and to compare it with the corresponding Medical Dictionary of Regulatory Activities (MedDRA) codes. The study concluded that lexical and semantic distances between spontaneous reports and coded terms by MedDRA exist, as well as between different groups of HCPs. These differences may interfere with the strength of a generated safety signal, which places more value into having additional source of ADRs information e.g. from the patients. In this context, HCPs can be seen as bench-markers, while assessing the pharmacovigilance system maturity.
  • Vartiainen, Pekka (Helsingin yliopisto, 2018)
    Krooninen kipu heikentää terveyttä sekä toimintakykyä ja siihen liittyy huomattavia psykososiaalisia ongelmia. Kroonisen kivun hoito on haastavaa, ja hoitotuloksissa on suurta vaihtelua. Moniammatillinen kivunhoito (multidisciplinary pain management, MPM) on nykykäsityksen mukaan tehokkain kroonisen kivun hoitomenetelmä, mutta hoidosta hyötyviä potilaita ei pystytä tunnistamaan. Terveyteen liittyvä elämänlaatu kuvaa potilaan kokonaisvaltaista, itse koettua terveydentilaa. Elämänlaatua mitataan väestötutkimuksissa arvotetuilla kyselylomakkeilla, ja sitä voidaan vertailla kaikkien eri potilasryhmien välillä. Se on keskeinen työkalu hoidon vaikuttavuuden arvioinnissa sekä kustannushyötytutkimuksissa. Vaikka terveyteen liittyvää elämänlaatua suositellaan myös kroonisen kivunhoidon vaikuttavuuden tutkimuksissa, eri mittarien validiteettia ei kipupotilailla ole vertailtu. Väitöskirja koostuu kolmesta osajulkaisusta, jotka on tehty kahden potilasaineiston pohjalta. Kahden elämänlaatumittarin, EQ-5D:n ja 15D:n validiteettia tutkittiin 391:llä erikoissairaanhoidon kipuklinikalla hoidetulla kroonisella kipupotilaalla. Toinen tutkimusaineisto koostui 1528:sta ei-syöpäperäistä kroonista kipua sairastavasta potilaasta, joita hoidettiin HYKS:n kipuklinikalla. Nämä potilaat vastasivat 15D-elämänlaatukyselyyn hoitojakson alussa sekä uudelleen 12 kuukauden kuluttua hoitojakson alusta. Potilaiden esitietoja ja moniammatillisen kivunhoitojakson rakennetta vertailtiin lähtötason elämäntilanteeseen sekä sen muutokseen 12 kuukauden kuluttua hoidon alkamisesta. Vastaavuus EQ-5D:n ja 15D:n välillä oli kohtalainen, mutta kahden mittarin välillä oli huomattavia eroja. Molemmat elämänlaatumittarit olivat vahvasti yhteydessä kivun eri piirteitä mittaaviin muuttujiin, mutta 15D osoittautui näihin muuttujiin verrattuna hieman herkemmäksi. Lisäksi 15D erotteli tarkemmin potilaita paremmissa terveydentiloissa. Keskimääräinen elämänlaatu yliopistosairaalan kipuklinikalla hoidetuilla potilailla oli hyvin alhainen, paljon huonompi kuin verrokkiväestöllä ja yksi alhaisimmista 15D-mittarilla raportoiduista tuloksista. Elämänlaatu oli yhteydessä kroonisen kivun psykologiseen ja toiminnalliseen sairaudentaakkaan, mutta näiden lisäksi kivun intensiteetillä ei näyttänyt olevan itsenäistä yhteyttä elämänlaatuun. Elämänlaadussa havaittiin kliinisesti ja tilastollisesti merkitsevä keskimääräinen parantuminen (15D-elämänlaadun muutos +0,017) 12 kuukautta hoitojakson alkamisen jälkeen. 53%:lla potilaista elämänlaadun paraneminen ylitti kliinisesti merkittävän rajan (+0.015), ja 43%:lla elämänlaadussa tapahtui suuri paraneminen (>+0.035). 35 %:lla elämänlaatu kuitenkin laski kliinisesti merkittävästi, ja potilaiden keskimääräinen elämänlaatu jäi yhä paljon alhaisemmaksi kuin verrokkiväestöllä ja suurimmalla osalla muista potilasryhmistä. Töissä olo, korkeampi koulutus ja lyhyempi kivun kesto ennakoivat hieman suurempaa elämänlaadun kohentumista. Tulokset osoittavat, että EQ-5D ja 15D ovat valideja elämänlaatumittareita kroonisilla kipupotilailla. Nämä mittarit kuitenkin tuottavat huomattavan erilaisia elämänlaatutuloksia. Kroonisilla kipupotilailla on hyvin alhainen elämänlaatu, ja tähän vaikuttaa merkittävästi kivusta aiheutuva psykososiaalinen kuormitus. Yksilötasolla suuresti vaihteleva elämänlaadun muutos hoitojakson jälkeen korostaa, että meidän tulisi paremmin tunnistaa ne potilaat jotka hyötyvät (tai eivät hyödy) kroonisen kivun hoidosta.
  • Huvinen, Hanna Emilia (Helsingin yliopisto, 2018)
    File will be provided by e-mail.
  • Aaltonen, Gisele (Helsingin yliopisto, 2018)
    Tausta: Crohnin tauti on tulehduksellinen suolistosairaus, joka voi esiintyä missä tahansa kohtaa ruoansulatuskanavaa suusta peräaukkoon. Tavallisin sijainti on ohutsuolen loppuosa. Crohnin taudissa tulehdus kattaa suolen seinämän kaikki kerrokset. Tulehdus voi aiheuttaa suolen ahtaumaa. Tulehdus voi myös syövyttää suolen seinämään aukon. Tämän seurauksena voi kehittyä märkäpesäkkeitä vatsaonteloon tai syntyä poikkeavia yhdyskäytäviä eli fisteleitä viereiseen suolen mutkaan tai viereisiin elimiin kuten emättimeen ja virtsarakkoon. Crohnin tautia hoidetaan ensisijaisesti lääkkeillä, mutta suurin osa potilaista tarvitsee jossain vaiheessa leikkaushoitoa tautiin liittyvien ongelmien vuoksi. Tavoitteet: Ensimmäisessä osatyössä selvitettiin ennen leikkausta tehdyn magneettikuvauksen (MRE) kykyä löytää leikkauksessa todetut ahtaumat, fistelit ja märkäpesäkkeet. Toisessa osatyössä tutkittiin suolen osapoiston yhteydessä jäljelle jääneen leikkauspinnan mikroskooppisen tulehduksen yhteyttä leikkauksen jälkeisiin suolisaumassa ilmaantuviin komplikaatioihin. Kolmannessa osatyössä selvitettiin riskitekijöitä Crohnin taudin muutosten uusiutumiselle suolisaumassa ohutsuolen loppupään typistyksen (ns. ileokekaalinen suolentypistys) jälkeen. Neljännessä osatyössä vertailtiin riskiä joutua uusintaleikkaukseen Crohnin taudin uusimisen vuoksi erilaisten suolentypistysten jälkeen. Potilaat ja menetelmät: Aineiston perustan muodosti Helsingin yliopistollisessa sairaalassa vuosina 2006-2016 Crohnin taudin vuoksi leikatut peräkkäiset 249 potilasta. Ensimmäisessä osatyössä analysoitiin ennalta suunniteltuun leikkaukseen vuosina 2011-2015 tulevat 55 potilasta, joille oli tehty MRE-kuvaus neljän kuukauden sisällä ennen leikkausta. Toisessa osatyössä tutkittiin 70 leikattua potilasta vuosilta 2011-2015, joilta suolen leikkauspinnan näyte oli saatavilla. Kolmanteen osatyöhön otettiin mukaan kaikki Crohnin taudin vuoksi ensimmäiseen ileokekaalisen suolentypistykseen joutuneet potilaat ajalta 2006-2016. Neljäs osatyö sisälsi aineistosta ne suolentypistyksen vaatineet 218 potilasta, joilta leikkauksenjälkeistä seurantatietoa oli saatavilla. Tulokset: Ennen leikkausta suoritetun MRE-kuvauksen sensitiivisyys oli 100%, 77.8% ja 80.0% ja spesifisyys oli 77.8%, 83.8% ja 90.0% ahtaumille, fistelille ja märkäpesäkkeille. MRE-löydös ei vastannut leikkauslöydöstä 36 muutoksessa, mikä aiheutti seitsemällä potilaalla leikkauksen muuttumisen alun perin suunnitellusta. Kiinnikkeet selittivät 44.4% virheellisistä MRE-löydöksistä. 46 potilaalla (65.7%) havaittiin tulehdusta suolen leikkauspinnalla. 14 potilaalle (20.0%) ilmaantui leikkauksen jälkeisiä komplikaatioita, näistä kolmessa (4.6%) oli kyseessä suolisauman komplikaatio. Suolen leikkauspintaan jääneellä tulehduksella ei tilastollisesti ollut merkittävää yhteyttä leikkauksen jälkeisiin suolisauman komplikaatioihin. 101 potilaalle tehtiin ensimmäinen ileokekaalinen suolentypistys tutkimuksen ajanjaksolla, mutta 9 tapausta suljettiin pois analyysistä lyhyen seuranta-ajan vuoksi. Pää-päätä vasten käsin ommeltu suolisauma tehtiin 96.7%:lle potilaista. Taudin uusinta suolisaumassa todettiin 12 potilaalla (13.0%). Koneellisesti tehty suolisauma, päivystysleikkaus ja kortisonilääkityksen tarve leikkauksen jälkeen olivat merkittäviä riskitekijöitä taudin uusiutumiselle suolisaumassa. Suolentypistyksen jälkeen todettiin uusintaleikkaustarve Crohnin taudin uusimisen vuoksi yhteensä 42 potilaalla (19.3%). Uusintaleikkaukseen oli joutunut 14 (10.1%) potilasta ileokoolisen suolentypistyksen jälkeen, 6 (25.0%) potilasta ohutsuolentypistyksen jälkeen, 7 (41.2%) potilasta paksusuolentypistyksen jälkeen, 3 (75%) potilasta peräsuolen säästävän paksusuolenpoiston jälkeen ja 12 (34.3%) potilasta pääteavanneleikkauksen jälkeen. Johtopäätökset: MRE on hyödyllinen Crohnin tautia sairastavien leikkauksen suunnittelussa, mutta kiinnikkeet voivat aiheuttaa virheellisiä MRE-löydöksiä. Mikroskooppinen tulehdus suolen leikkauspinnassa ei vaikuta merkittävästi leikkauksen jälkeiseen suolisauman komplikaatioon, joten tutkimuksen tulos puoltaa suolen pituutta säästävää leikkaushoitoa. Vuoden kohdalla ensimmäisen ileokekaalisen suolentypistyksen jälkeen taudin uusiutumisen riski suolisaumassa on vain 1.1%. Pää-päätä vasten käsin ommeltu suolisauma vaikuttaa olevan turvallinen vaihtoehto Crohnin taudissa. Uusintaleikkausriski on pienin ileokoolisen suolentypistyksen jälkeen.
  • Kuusanmäki, Heikki (Helsingin yliopisto, 2018)
    Leukemia on joukko erilaisia verisyöpiä, joiden pääasiallisena hoitomuotona käytetään jakautuviin syöpäsoluihin kohdistuvia solunsalpaajia. Viime vuosikymmeninä kehittyneet molekyylibiologiset menetelmät (kuten koko genomin sekvensointi) ovat lisänneet ymmärrystä leukemian syntymekanismeista. Tautigeenien tunnistaminen on johtanut satojen erilaisten syöpälääkkeiden kehittämiseen, jotka täsmällisesti hiljentävät tietyn syöpägeenin tuottaman proteiinin toimintaa ja täten syövälle tärkeiden signalointireittien aktiivisuutta. Väitöskirjatutkimuksen tavoitteena oli tunnistaa uusia patogeenisiä mutaatioita harvinaisissa T-solu leukemioissa ja tutkia miten uudet kohdennetut syöpälääkkeet tehoavat syöpäsoluja vastaan. Osatöissä 1. ja 2. löysimme aktivoivia, ennen tunnistamattomia STAT5B mutaatioita kahdesta eri leukemian alatyypistä (LGL-leukemia 2% potilasta, T-ALL 8% potilaista). STAT proteiinit ovat transkriptiofaktoreita, jotka säätelevät muiden geenien toimintaa ja yliaktiivisina estävät solujen normaalin ohjelmoidun kuoleman. Tulokset vahvistavat STAT3 ja STAT5B transkriptiofaktoreiden merkitystä T-soluisten leukemioiden synnyssä. Aikaisemmin tutkimusryhmämme havaitsi, että STAT3 on mutatoitunut 40%:lla LGL leukemia potilaista. Osatyössä 3. tutkimme in vitro -lääkeherkkyysanalyysin avulla 306 lääkkeen vaikutusta STAT3 transkriptiofaktorin aktiivisuuteen lymfoproliferatiivisissa taudeissa. CDK-, mTOR-, Hsp90- ja JAK-proteiineja estävät täsmälääkkeet osoittautuivat tehokkaimmiksi STAT3 aktiivisuuden hiljentäjiksi. Tulokset voivat olla hyödyllisiä suunniteltaessa uusia hoitoja STAT3 mutatoituneille leukemiapotilaille. Osatyössä 4. kehitettiin moderni virtaussytometriapohjainen lääkeherkkyysmenetelmä, jonka avulla arvioitiin eri solutyyppien lääkeherkkyyttä AML potilaiden heterogeenisistä luuydinnäytteistä. Tutkimuksemme osoitti, että täsmälääkkeillä on erilainen teho eri kypsyysvaiheessa olevia leukemiasoluja kohtaan. Erityisesti BCL2 estäjä venetoklaksi oli tehokkaampi, kun syöpäsolukko oli lähtöisin epäkypsemmistä myeloisista soluista (blasteista), kun taas teho laski syöpäsolukon kypsyessä monosyytti- tai granulosyytti-suuntaan. Tulos on ajankohtainen, sillä kliinisissä kokeissa venetoklaksi on antanut lupaavia tuloksia AML:n hoidossa. Tällä hetkellä on kuitenkin epäselvää, ketkä potilaista saavat hyvän hoitovasteen ja tuloksemme voivat auttaa näiden potilaiden tunnistamisessa. Tarkempi laboratorio-olosuhteissa suoritettu lääkeherkkyystutkimus voi myös auttaa löytämään juuri kyseiselle täsmälääkkeelle herkät potilaat.
  • Hultsch, Susanne (Helsingin yliopisto, 2018)
    Verschiedene Therapien, wie Operation, Bestrahlung, Chemo-, Targeted- und Hormontherapie, werden zur Behandlung von Brustkrebs eingesetzt. Die Überlebensraten haben sich aufgrund von neuen Therapien und verbesserter Diagnostik erhöht. Es können sich jedoch Arzneimittelresistenzen entwickeln, die oft zu einem Therapieversagen führen. Es wird angenommen, dass die Entwicklung von Arzneimittelresistenzen, die zu einem fortschreitenden Wachstum des Krebses führen, durch eine Vielzahl von Mechanismen verursacht wird. Diese Vielseitigkeit spiegelt höchstwahrscheinlich die molekularen Subtypen des Brustkrebses, sowie die spezifischen Eigenschaften einzelner Krebszellen wider. Ziel meiner Doktorarbeit war es daher, molekulare Resistenzmechanismen mit Hilfe von Tamoxifen-resistenten Zellen zu erforschen und mögliche alternative Therapieansätze zu identifizieren. Tamoxifen ist ein Arzneistoff der zur Behandlung von Östrogen-Rezeptor-positiven Brustkrebs eingesetzt wird. Intensives molekulares Profilieren zeigte, dass jede Tamoxifen-resistente Zelllinie ihren eigenen Resistenzmechanismus entwickelte. Verdeutlicht wurde dies durch die Vielfalt an Fusionsgenen, Mutationen und Chromosomveränderungen, sowie dem individuellen Wechsel der Geneexpression, der Signalwege und der Arzneimittelreaktionen in den einzelnen Tamoxifen-resistenten Zellen. Es ist daher wahrscheinlich, dass die Bekämpfung der Resistenz unterschiedliche therapeutische Ansätze erfordert.
  • Balboa Alonso, Diego (Helsingin yliopisto, 2018)
    Pancreatic beta-cell dysfunction is the ultimate cause behind all forms of diabetes. Decades of research with different animal and cellular models have expanded the knowledge on the heterogeneous molecular mechanisms causing the disease. However, they present important limitations that may significantly affect the way these findings can be translated into new approaches to combat diabetes in humans. Rodent pancreatic islet development and physiology display species-specific particularities when compared to human. Similarly, rodent and human insulinoma cell lines are a convenient research tool but do not recapitulate faithfully the functionality of adult human beta-cells. To validate if the findings obtained with these models extrapolate to humans, diabetes researchers have traditionally used cadaveric donor human islets. Primary islets are scarce, highly variable in their composition and functionality and difficult to manipulate for certain experiments. As an alternative, human pluripotent stem cells (hPSC) constitute a renewable source of beta-cells. Stem cell-derived beta-cells can be generated by directed differentiation and used as a model to study pancreatic beta-cell development and disease in vitro. They can also be transplanted into immunocompromised mice, generating humanized models where in vivo beta-cell function can be closely evaluated in a systemic context. The goal of this thesis work was to demonstrate the use of human pluripotent stem cells as a tool to investigate monogenic diabetes disease mechanisms. For this purpose, improved hPSC differentiation protocols to the beta-cell lineage were generated utilizing 3D suspension culture approaches. Transplantation procedures were devised to create humanized mouse models that allow proper evaluation of beta-cell function in vivo. Novel CRISPR-Cas9-based techniques were established and utilized to edit the genome of hPSC and control gene transcription. Precise genome editing made possible the generation of isogenic, mutation-corrected patient-derived induced PSC, enabling the disease modeling of monogenic diabetes cases. Using these approaches, an activating mutation in STAT3 gene was found to cause neonatal diabetes by inducing pancreas endocrinogenesis prematurely, via direct induction of master endocrine transcription factor NEUROG3. In a similar way, INS gene mutations causing proinsulin misfolding were found to impair developing beta-cell proliferation due to increased endoplasmic reticulum stress. Taken together, this thesis work highlights the versatility of hPSC combined with genome editing and transplantation as a useful approach to better elucidate and understand human diabetes.
  • Heinolainen, Krista (Helsingin yliopisto, 2018)
    Blood and lymphatic vessels form extensive networks, which deliver oxygen and nutrients to the tissues and remove extravasated fluid. Malfunction of this vasculature results in various diseases such as tumors and ischemic and inflammatory diseases and lymphedema. The molecular mechanism by which vascular endothelial receptors (VEGFRs) control vessel growth and function in physiological and pathological settings is under intensive study, but questions remain. This study aimed to clarify how angiogenesis, the growth of new blood vessels, is regulated by the VEGFRs and by the Notch signaling pathway; moreover if VEGFR-3 is involved in vascular permeability. The purpose was also to understand the role of VEGF-C in embryonic development better. Our first study showed that VEGFR-2 could to sustain angiogenesis to some extent and that postnatal angiogenesis requires VEGFR-2 signaling also in the absence of VEGFR-3. We found that VEGFR-2 is a requirement for endothelial Dll4 upregulation and filopodia formation following Notch inhibition, both independently of VEGFR-3. Then, based on our earlier published findings, we further elucidate the role of VEGFR-3 in blood endothelial cells, using principally a genetic approach. Our data showed that VEGFR-3 loss-of-function is accompanied by increased vascular leakage in the retina, in solid tumors, and in the ear skin. Our third study showed that when all VEGFRs receptors are deleted, the organ-specificity and -sensitivity differ in different vascular beds. BECs. In our fourth study, we discovered that VEGF-C, the ligand for VEGFR-2 and VEGFR-3, which has been known to be a major lymphangiogenic factor now reveals its a unique role in embryonic erythropoiesis but not in adults. This study also showed that VEGF-C regulates the liver colonization of erythro-myeloid progenitors. In sum, these results provide new insights into the treatment of angiogenesis-related diseases, such as cancer. Elucidation of this mechanism is essential for the therapeutic manipulation of these pathologies, and in the future, more than 500 million people worldwide may benefit from pro- or anti-angiogenesis treatment.
  • Aho, Inka (Helsingin yliopisto, 2018)
    Introduction: Modern HIV therapy has dramatically changed the life expectancy of HIV-positive people. For the past 20 years, annual cervical screening with Papanicolaou (PAP) smears has been recommended for all women living with HIV (WLWH) due to the excess risk of squamous intraepithelial lesions (SIL) and invasive cervical cancer. Increasing life expectancy and good physical health has led to an increasing number of WLWH desiring children. Subjects and methods: Study I comprised 560 WLWH from Helsinki University Hospital and major Danish HIV clinics. These women were given a questionnaire on sexuality, fertility, and their perception on the mother-to-child transmission (MTCT) risk of HIV. Study II comprised 369 WLWH attending HIV care at Helsinki University Hospital during 2002–2013 and included in total 2033 PAP smears. We analysed the temporal changes in PAP-smear findings and risk factors for SIL. In Studies III and IV, we combined the National Infectious Diseases Register, the Medical Birth Register, and the Finnish Maternity Cohort register to identify all WLWH who had delivered at least one child and all children born in these deliveries. Studies III and IV comprised 212 women with 290 deliveries after their HIV diagnosis. We analysed factors associated with maternal HIV diagnosis only during the pregnancy, the mode of delivery, and national MTCT rate. Results: In all studies, women were in good physical health with good HIV treatment results. In Study I, most WLWH lived in a sero-discordant steady relationship and had one or more children; 4% were pregnant and 25% desired pregnancy. One-quarter had tried to conceive without success. Of all women, 15% overestimated the MTCT risk. In Study II, PAP-smear findings improved significantly with time. At each individual’s last PAP-smear, 90% of the findings were normal. In multivariate analysis, consecutive normal PAP-smear findings reduced the risk of any SIL, and it was also reduced with CD4>500 cells/μL as compared to CD4<200 cells/μL. In Study III, 46% of WLWH were diagnosed only during the pregnancy. Factors independently associated with missed diagnosis before the pregnancy were age >30 years, living outside of the Helsinki metropolitan area, and Eastern European origin. The proportion of immigrants increased from 18% before 1999 to 75% during 2011–2013; they were diagnosed and treated equally to native Finns. In Study IV, 75% delivered vaginally. For most CSs (64%), the indication was obstetric. No MTCT occurred if the mother was diagnosed before the delivery. Conclusions: Most WLWH in Finland have excellent treatment results and have a strong desire for children. These treatment results, together with a systematic cervical screening, have led to mostly normal PAP-smear findings and low risk of SIL and cervical carcer. By combining PAP-smear- and HIV-related data, it is possible to identify low risk women and screen them less rigorously. WLWH with good HIV treatment results can safely deliver vaginally. We showed that national elimination of MTCT is feasible in a high-income, low-prevalence country. The cornerstone is to enable all women (and men) of fertile age to know their HIV status and to treat all of them equally, regardless of CD4 count or immigration status.
  • Heikkilä, Jenni (2018)
    Although we live in a multisensory world, human memory has been traditionally studied concentrating on just one sensory modality, for example, either audition or vision. Yet, some previous studies have shown better memory performance for audiovisual information than for unisensory information. However, such studies are scarce and they have mainly focused on young adults. In the present series of studies, the effects of audiovisual encoding on later unisensory recognition memory performance were studied in children, young adults, and elderly people. In Studies I and II, these effects were studied in younger adults using both verbal and non-verbal audiovisual stimuli. Study III, in turn, investigated how audiovisual encoding affects recognition memory in school-aged children (mean age 10 years 4 months). Finally, Study IV compared how audiovisual encoding affects auditory recognition memory in elderly people (mean age 71 years) and young adults (mean age 23 years). Overall, recognition memory performance was better in all age groups when the stimulus to be memorized was initially accompanied by a semantically congruent stimulus in the other modality than when it was accompanied by a non-semantic stimulus in the other modality or by no stimulus. Altogether, the results of the present series of studies suggest that semantically congruent audiovisual experiences enhance memory encoding not only in young adults but also in children and elderly people. These results might be useful when developing educational practices for children and young adults, as well as when designing practical applications to alleviate mild memory problems due to normal aging.

Näytä lisää