Lääketieteellinen tiedekunta

 

Uusimmat julkaisut

  • Jalanko, Mikko (Helsingin yliopisto, 2018)
    Hypertrofinen kardiomyopatia (HCM) on yleisin perinnöllinen sydänlihassairaus. Sairauteen liittyy äkkikuoleman riski osalla potilaista. Tämän riskin arvioiminen on tunnetusti vaikeaa myös moderneilla riskinarviomenetelmillä ja tarve diagnostisille työkaluille, jotka tätä parantaisivat, on ilmeinen. Taudin periytyvyyden arvioimiseksi tarvitaan geenidiagnostiikan lisäksi hyviä menetelmiä varhaisten tautimuotojen havaitsemiseen seurannan kohdentamiseksi. Tämän väitöskirjan tavoite on ollut sydänlihaksen mekaanisten ja sähköisten muutosten arvioiminen ja parempien diagnostisen työkalujen löytäminen rytmihäiriöriskin ja sairauden esimuutosten todentamiseen. Potilasmateriaali koostui 140 suomalaisesta, jotka kantavat joko MYBPC3-Q1061X tai TPM1-D175N geenimutaatiota, jotka aiheuttavat hypertrofista kardiomyopatiaa. Potilaat jaettiin kahteen ryhmään: Ensimmäisessä ryhmässä olivat mutaatiokantajat, joilla todettiin vasemman kammion seinämähypertrofia eli hypertrofinen kardiomyopatia (n = 98) ja toisessa ryhmässä mutaatiokantajat, joilla ei ole hypertrofiaa (n = 42). Ensimmäisessä osatyössä tutkittiin lyhyiden kammioarytmioiden esiintymisen korrelaatiota kuvantamislöydöksiin 31:llä HCM-potilaalla. Totesimme ultraäänitutkimuksella mitatun mekaanisen dispersion olevan selvästi suurentunut HCM-potilailla, joilla esiintyi kammioarytmioita holter-seurannassa. Mekaaninen dispersio ennusti rytmihäiriöitä paremmin kuin pitkittäinen strain ultraäänessä tai jälkitehostuma MRI:ssä. Toisessa osatyössä kartoitimme koko mutaatiokantajakohortin EKG-löydöksiä ja niiden yhteyttä kuvantamislöydöksiin. Ehdottamamme uudet EKG-parametrit RV1<RV2>RV3 ja väliseinän uudelleenmuovautuminen olivat hyvin spesifejä mutaatiokantajille ja erottelivat hyvin ei-hypertrofiset mutaatiokantajat kontrolliryhmästä. Yhdistelemällä näitä uusia EKG-löydöksiä vanhojen hyväksi havaittujen mittausten kanssa päästiin aikaisempaa parempaan erottelukykyyn ei-hypertrofisten mutaatiokantajien ja kontrolliryhmän välillä. Käyttämällä uusia EKG-löydöksiä voidaan yksilöiden seurantaa mahdollisesti kohdentaa paremmin. Kolmannessa osatyössä tutkimme holter-rytminseurannan repolarisaatiomuutosten yhteyttä kuvantamislöydöksiin 46:lla HCM-potilaalla. Totesimme QT-ajan olevan pidentynyt HCM-potilailla ja se piteni progressiivisesti matalammilla syketaajuuksilla suhteessa terveisiin verrokkeihin. QT-ajan pitenemä oli yhteydessä vasemman kammion seinämäpaksuuteen. Potilailla, joilla oli myöhäistehostumaa vasemmassa kammiossa, oli jyrkempi QT/RR kulmakerroin. Myöhäistehostuma voi olla itsenäinen tekijä repolarisaatiomuutoksissa ja vaikuttaa tätä kautta myös rytmihäiriöherkkyyteen. HCM-potilaiden metabolomia ei ole juurikaan aikaisemmin tutkittu. Selvitimme laajalla analyysillä HCM-potilaiden metabolomista profiilia. Löydöksenä oli haaraketjuisten aminohappojen, triglyseridien ja fosfolipidien konsentraatiomuutoksia verrattuna terveisiin kontrolleihin. Nämä muutokset assosioituivat kuvantamislöydöksiin eli taudin vaikeusasteeseen.
  • Salmela, Anna (Helsingin yliopisto, 2018)
    Tausta ja tavoitteet. ANCA-vaskuliitit ovat ryhmä verrattain harvinaisia sairauksia, joita luonnehtivat pienten verisuonten seinämän tulehdus ja kuolio. ANCA-vaskuliitit voidaan jaotella kliinisen ilmiasun perusteella alaryhmiin. Granulomatoottinen polyangiitti (GPA) ja mikroskooppinen polyangiitti (MPA) muodostavat valtaosan tapauksista. Tautivaiheiden vaihtelu, eli jo rauhoittuneen taudin uusiminen, on leimallista näille taudeille. ANCA-vaskuliittipotilailla on suurentunut riski saada veritulppa. Tämän väitöstutkimuksen ensisijaisena tarkoituksena oli selvittää GPA- ja MPA-potilaiden ennusteeseen ja taudin aktiviteettiin vaikuttavia tekijöitä. Tutkimuksessa selvitettiin myös ANCA-vaskuliittipotilaiden veren hyytymisprofiilia suhteessa tautiaktiviteettiin. Menetelmät. Pitkäaikaisennustetta, eli potilaiden eloonjääntiä, munuaiskorvaushoitoon joutumista ja taudin uusimista, tutkittiin suomalaisessa munuaistautia sairastavassa ANCA-vaskuliittipotilaista koostuvassa aineistossa (N=85) (Tutkimus I). Kroonista Staphylococcus aureus-nenäkantajuutta (KSANK) ja sen yhteyttä taudin uusiutumis- eli relapsiriskiin tutkittiin ANCA-vaskuliittipotilailla (N=200), jotka olivat osallistuneet kahteen eurooppalaiseen hoitotutkimukseen. KSANK-määritelmä edellytti, että vähintään 75 %:a kuukausittain nenän limakalvoilta otetuista bakteeriviljelyistä oli positiivisia Staphylococcus aureuksen suhteen 18 kuukautta kestävän tutkimuksen aikana (Tutkimus II). Tautiaktiviteetin ja PR3-ANCA-vasta-ainetasojen yhteyttä tutkittiin niin ikään eurooppalaiseen hoitotutkimukseen osallistuneilla GPA-potilailla (N=28). Käytössä oli yhdeksän entsyymi-immunologista testiä ja PR3-ANCA-vasta-aineille määritettiin testikohtaisesti korkein taso (Tutkimus III). Veren hyytymisaktiviteettia tutkittiin suomalaisessa aineistossa, joka koostui munuaistautia sairastavista ANCA-vaskuliittipotilaista (N=21) ja muita munuaistauteja sairastavista verrokkipotilaista (N=40). Tutkimuksessa määritettiin verihiutalepitoisuus, plasman trombiiniaika, antitrombiiniaktiviteetti, fibrinogeeni, hyytymistekijä VIII:n aktiviteetti, von Willebrand-tekijän antigeeni ja ristosetiinikofaktorin aktiviteetti, protrombiinifragmentit, D-dimeeri sekä fosfolipidivasta-aineet (Tutkimus IV). Tulokset. Elossaolo-osuus oli 88 % viiden vuoden kuluttua ja 45 % kahdenkymmenen vuoden jälkeen. Kahdenkymmenen vuoden kuluttua 32 % potilaista oli pysyvästi munuaiskorvaushoidossa. Potilailla, joilla oli diagnoosivaiheessa todettavissa MPO-ANCA-vasta-aineita, oli heikompi ennuste sekä eloonjäännin että munuaistoiminnan suhteen. Miehet päätyivät naisia useammin munuaiskorvaushoitoon. Vain 10 % potilaista vältti taudin uusimisen kahdenkymmenen vuoden seurannassa ja relapsi oli tavallisempi GPA-potilailla (Tutkimus I). Krooninen Staphylococcus aureus nenäkantajuus todettiin 12 %:lla potilaista ja valtaosa heistä oli GPA-potilaita. Nenäkantajilla oli suurempi relapsi- eli taudin uusimisriski (Tutkimus II). Relapoivilla potilailla (N=16) PR3-ANCA-vasta-ainetason huippu osui taudin relapsiajankohtaan. Kuitenkin myös niillä potilailla, joilla vaskuliitti pysyi rauhallisena, todettiin samankaltainen PR3-vasta-ainetasojen nousu immunosupressiivisen lääkityksen vähentyessä (Tutkimus III). Diagnoosivaiheen ANCA-vaskuliittia sairastavilla todettiin protromboottinen tila. Erityisesti trombiinin muodostus ja kohonnut D-dimeeri vallitsivat aktiivisessa taudissa. Taudin rauhoituttua hyytymisalttius väheni, mutta edelleen erityisesti hyytymistekijä VIII aktiviteetti oli koholla. Seuranta-aikana kahdella vaskuliittipotilaalla todettiin veritulppa (Tutkimus IV). Johtopäätökset. Suomalaisten ANCA-vaskuliittipotilaiden pitkäaikaisseurannassa voitiin todeta viimeaikaisiin kansainvälisiin tuloksiin vertautuva parantunut ennuste sekä kuolleisuuden että munuaistoiminnan suhteen. Potilailla, joilla oli diagnoosivaiheessa todettavissa MPO-ANCA-vasta-aineita, oli heikompi ennuste sekä eloonjäännin että munuaistoiminnan suhteen. Miehet päätyivät naisia useammin munuaiskorvaushoitoon. Taudin uusiminen oli pitkäaikaisseurannassa yleistä erityisesti GPA-potilailla. Erityisesti ne GPA-potilaat, joilla oli krooninen Staphylococcus aureus-nenäkantajuus, olivat alttiita saamaan tautirelapsin. PR3-ANCA-vasta-ainetasot heijastivat tautiaktiviteetin lisäksi myös immunosupressiivisen lääkityksen tasoa. Aktiivisessa, diagnoosivaiheen ANCA-vaskuliitissa veren hyytymisaktiviteetti oli korostunutta eikä se normaalistunut täydellisesti tautiaktiviteetin rauhoituttua.
  • Kasteenpohja, Teija (Helsingin yliopisto, 2018)
    Epidemiologisten tutkimusten mukaan masennus- ja ahdistuneisuushäiriöt ovat yleisiä, usein kroonisia tai uusiutuvia, mutta alidiagnosoituja ja -hoidettuja. Näiden häiriöiden ilmaantuvuus on korkeimmillaan myöhäisnuoruudessa ja varhaisaikuisuudessa, jolloin ne voivat hoitamattomina olla erityisen haitallisia rajoittaessaan mahdollisesti yksilön psykososiaalista, akateemista ja ammatillista kehitystä. Siksi niiden tunnistaminen ja asianmukainen hoito tässä ikäryhmässä olisi erityisen tärkeää. Tässä tutkimuksessa selvitettiin nuorten aikuisten masennus- ja ahdistuneisuushäiriöiden hoidon asianmukaisuutta ja ennustetta Suomessa. Tutkimuksen aineisto saatiin Nuorten aikuisten terveys ja psyykkinen hyvinvointi (NAPS) -tutkimuksesta, joka on Terveys 2000 -väestötutkimuksen 18–29-vuotiaiden nuorten aikuisten aineiston (N=1894) syventävä seurantatutkimus, joka toteutettiin vuosina 2003–2005. Pitkäaikaisseurannassa käytettiin Terveys 2011 -tutkimuksessa kerättyjä tietoja. Tutkimus osoitti, että elämänaikaisen masennushäiriö-diagnoosin saaneista nuorista aikuisista 76 %:lla oli ollut kontakti terveydenhoitojärjestelmään ja 41 % oli saanut asianmukaista hoitoa viimeisimmän masennusjaksonsa aikana. Naisilla ja päihdehäiriöstä kärsivillä oli muita useammin vähintään yksi lääkärikäynti ja vakavaa masennustilaa sairastavilla vähintään neljä lääkärikäyntiä vuoden aikana. Naisilla hoitoon oli kuulunut myös tukea antavia keskustelukäyntejä useammin kuin miehillä. Itsemurhaa yrittäneet ja vähemmän koulutetut keskeyttivät hoitonsa muita todennäköisemmin. Ahdistuneisuushäiriöitä sairastaneista (poissuljettuina ne, joilla määräkohteinen pelko oli ainoa ahdistuneisuushäiriö-diagnoosi) nuorista aikuisista 71 %:lla oli ollut kontakti terveydenhoitojärjestelmään ja 42 % oli saanut asianmukaista hoitoa viimeisimmän hoitojaksonsa aikana. Persoonallisuushäiriöllä oli yhteys bentsodiatsepiinien käyttöön, kun taas päihdehäiriö oli yhteydessä yli kaksi kuukautta kestävään masennuslääkkeen tai buspironin käyttöön. Parisuhteessa olevilla oli muita harvemmin vähintään neljä lääkärikäyntiä vuoden aikana. Elämänaikaisen masennus- ja/tai ahdistuneisuushäiriö-diagnoosin perustutkimuksen aikana saaneista 23 %:lla oli näitä häiriöitä myös vuonna 2011, kun vastaava luku oli 10 % niistä, jotka eivät olleet saaneet mitään mielenterveyshäiriö-diagnoosia. Pitkäaikaisseurannassa häiriöistä kärsineillä oli matalampi koulutustaso ja heikompi itsearvioitu elämänlaatu kuin vertailuryhmässä. Sosiodemografiset tekijät, saatu hoito tai kognitiivinen suoriutuminen eivät ennustaneet masennus- tai ahdistuneisuushäiriön pysyvyyttä/uusiutumista tai sairastuneiden elämänlaatua, mutta perustutkimuksen aikaisilla maanistyyppisillä oireilla oli yhteys heikompaan elämänlaatuun pitkäaikaisseurannassa. Tulokset osoittavat, että nuoret aikuiset olivat hakeneet hoitoa masennus- ja ahdistuneisuushäiriöihin useammin kuin aiemmissa tutkimuksissa, mutta hoidon asianmukaisuudessa oli edelleen puutteita. Näiden häiriöiden ennuste on suhteellisen suotuisa, koska yli kolme neljännestä elämänaikaisen diagnoosin saaneista oli toipunut 6–8 vuoden seurannan jälkeen. Häiriöillä oli kuitenkin vaikutusta sairastuneiden koulutustasoon pitkällä tähtäimellä. Jatkossa tulisi perehtyä ja puuttua syihin, jotka estävät asianmukaisen hoidon toteutumisen terveydenhuollossa. Olisi myös tärkeää tukea mielenterveyden häiriöistä kärsivien koulutuksen jatkuvuutta kuntoutumisen aikana ja sen jälkeen.
  • Lindbohm, Joni (Helsingin yliopisto, 2018)
    Johdanto Kohonneen kokonaiskolesterolin ja miessukupuolen on usein kuvattu liittyvän suurentuneeseen sydän- ja verisuonitautiriskiin. Kirjallisuus kuitenkin paradoksaalisesti kuvaa näiden tekijöiden suojaavan sydän- ja verisuonitauteihin kuuluvalta aneurysmaattiselta lukinkalvonalaiselta verenvuodolta (aSAV). Myöskään vaarallisimman, äkkikuolemaan johtavan aSAV:n riskitekijöistä ei ole väestötason julkaisuja. Tämä väitöskirja pyrki selvittämään mainittujen paradoksien taustoja sekä ruumiinavaustietoja hyödyntäen kartoittamaan väestötasolla äkkikuolemaan johtavan aSAV:n riskitekijöitä. Menetelmät Ensimmäisessä osatyössä artikkelien systemaattinen katsaus tunnisti väitöskirjan kannalta tärkeimmät artikkelit ja loi pohjan hypoteesien muodostamiselle. Artikkelien suurten keskinäisten erojen vuoksi katsaus keskittyi Cochrane-verkoston suositusten mukaan laadulliseen tarkasteluun. Tulokset raportoitiin systemaattisten katsausten ja meta-analyysien raportointisuosituksen (PRISMA) mukaisesti. Kohorttitutkimuksissa seurasimme terveydenhuollon rekistereistä 65 521 henkilöä, jotka osallistuivat FINRISK-tutkimukseen vuosien 1972 ja 2014 välillä. Uusi kohortti kerättiin joka viides vuosi, ja koko seurannan aikana tunnistimme 543 aSAV:a, joista 98 johti äkkikuolemaan. Äkkikuolemaan johtaneet aSAV:t tunnistettiin tietokonetomografialla, lumbaalipunktiolla tai ruumiinavaustiedoista. Riskitekijät mitattiin seurannan alussa ja tutkimuksessa huomioitiin sekä aSAV:n tunnetut riskitekijät, että mahdolliset sekoittavat tekijät. Puuttuvat riskitekijätiedot täydennettiin tarvittaessa moni-imputaatiomentelmällä. Aineiston analyysissä käytettiin Coxin mallia, josta johdettiin riskitekijöiden hasardisuhde-estimaatit, väestön riskiosuus sekä multiplikatiiviset ja additiiviset efektin muunnokset, joilla tutkittiin riskitekijöiden vaikutuksen eroa miesten ja naisten välillä. Pitkän seuranta-ajan vuoksi analyysejä täydennettiin kilpailevien riskien mallilla, joka huomioi muista kuin aSAV:sta johtuneet kuolemat seurannan aikana. Tulokset Systemaattisessa katsauksessa havaittiin, että suuren harhariskin tutkimukset raportoivat aSAV:n riskitekijäksi etupäässä matalan kolesterolin, kun taas pienen harhariskin tutkimukset raportoivat riskitekijäksi korkean kolesterolin. Kohorttitutkimuksessamme, jossa tarkasteltiin kattavasti lipidiprofiilia, havaittiin että epäedullinen lipidiprofiili (korkea LDL ja matala HDL) on merkittävä aSAV:n riskitekijä etenkin miehillä. Tupakointimäärällä oli lineaarinen yhteys aSAV:in ilmaantuvuuteen sekä miehillä että naisilla ja riski lisääntyi mitä enemmän osallistujat polttivat, kun taas tupakoinnin lopettaneilla aSAV-riski oli seurannan aikana pienempi kuin tupakoijilla. Lisäksi havaitsimme, että tupakointi lisäsi naisten aSAV-riskiä enemmän kuin miehillä, eikä tupakoimattomien naisten aSAV-riski ollut koholla tupakoimattomiin miehiin verrattuna. Tämä viittaisi siihen, että sukupuoli muuntaa tupakan ja aSAV:n välistä yhteyttä ja että tämä yhteys on voimakkaampi naisilla. Lisäksi tupakointi ja korkea verenpaine lisäsivät äkkikuolemaan johtavaa aSAV-riskiä enemmän kuin sairaalahoitoon johtavaa aSAV-riskiä. Johtopäätökset Aiemmin havaittu paradoksaalinen yhteys matalan kolesterolin ja aSAV:n välillä selittyy ainakin osittain aikaisempien tutkimusten puutteellisilla tutkimusmenetelmillä. Epäedullinen lipidiprofiili lisäsi aSAV-riskiä sekä miehillä että naisilla ja etenkin miehillä sen riskiosuus väestössä oli huomattava. Tulevien tutkimusten tulisi selvittää, voidaanko epäedullista lipidiprofiilia parantamalla vähentää aSAV-riskiä myös potilailla, joilla aneurysma on jo todettu. Naisten herkkyys tupakan haitoille selittää ainakin osittain aiemmissa tutkimuksissa havaitun naisten suurentuneen aSAV-riskin. Jatkotutkimusten tulisi kartoittaa syytä miksi tupakka lisää naisten aSAV-riskiä. Koska epäedullinen riskitekijäprofiili lisää äkkikuolemaan johtavan aSAV:n riskiä enemmän kuin sairaalaan johtavan aSAV:n riskiä, saattavat vain sairaala-aineiston sisältävät tutkimukset aliarvioida riskitekijöiden roolin. Kansanterveyspoliittiset päätökset, jotka johtavat klassisten sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden vähenemiseen väestötasolla, johtavat todennäköisesti niin äkkikuolemaan kuin sairaalahoitoon johtavan aSAV:n esiintyvyyden pienenemiseen.
  • Koivula, Tuisku-Tuulia (Helsingin yliopisto, 2018)
    Regulatoriset T-solut (Treg) ovat lymfosyyttejä eli valkosoluja, joiden tehtävänä on pitää taudinaiheuttajista tai elimistön omista rakenteista aktivoituneet tavalliset T-lymfosyytit eli T-solut kurissa. Tätä kutsutaan perifeeriseksi toleranssiksi. Tämänhetkisen tietämyksen mukaan Treg-solut erottaa selkeimmin muista auttaja T-soluista korkea FOXP3:n ilmentyminen. FOXP3 on useiden geenien luentaa solun tumassa säätelevä proteiini, transkriptiotekijä, joka on välttämätön Treg-solujen kehitykselle ja toiminnalle. Tässä väitöskirjatutkimuksessa käytettiin virtaussytometriaa, PCR-menetelmää ja sekvenointimenetelmää Treg-solujen tutkimiseen. Osoitimme, että kateenkorva tuottaa FOXP3-positiivisia Treg-soluja tasaisesti. Perifeerisen veren lymfosyyttien FOXP3:n ilmentäminen oli myös tasaista, mutta emme havainneet korrelaatiota FOXP3:n ilmentymisessä kateenkorvan ja veren lymfosyyttien välillä. Tämä johtuu todennäköisesti säätelymekanismeista ja auttaja T-solujen FOXP3:n ilmentämisestä perifeerisessä veressä. Lisäksi tutkimme perifeeristen T-solualaluokkien T-solureseptorikloonien suhdetta toisiinsa, ja havaitsimme, että perifeerisen veren Treg-solut ovat pääasiassa peräisin kateenkorvasta, mutta muuntumista muista T-solualaluokista tapahtuu. Autoimmuuni polyendokrinopatia – kandidiaasi - ektodermaalinen dystrofia (APECED) on vakava mutta harvinainen autoimmuunitauti, joka kuuluu suomalaiseen tautiperimään. Sairaus periytyy peittyvästi ja johtuu mutaatioista Autoimmune regulator (AIRE)–geenissä. AIRE säätelee geenien luentaa kateenkorvassa ja sen toiminta on tärkeää negatiivisessa selektiossa T-solukehityksen aikana. Tällöin T-soluilta vaaditaan reagoimattomuutta omia kudoksia kohtaan ja normaalitilanteessa epäasianmukaisesti reagoivat T-solut eivät pääse etenemään T-solukehityksessä seuraavaan vaiheeseen. Tämä suojamekanismi (sentraalinen toleranssi) murtuu APECEDissa ja omia kudoksia tunnistavia soluja pääsee verenkiertoon ja kudoksiin. APECED-potilailla on todettu Treg-solujen toiminnan häiriö, jolloin myös perifeerinen toleranssi murtuu ja kehittyy immuunivaste elimistön omia kudoksia kohtaan, mikä taas johtaa solukatoon ja lopulta kliiniseen tautiin. Kahdessa osajulkaisussa tutkimme yksityiskohtaisemmin Treg-solujen vikaa APECED-potilailla ja tulokset painottavat häiriintyneen Treg-solujen kehityksen roolia kateenkorvassa, mutta lisätutkimuksia tarvitaan vielä. Puumalaviruksen aiheuttama myyräkuume (nefropatia epidemica, NE) on munuaisoireinen verenvuotokuume. Suomessa yleinen myyräkuume tarttuu ihmiseen metsämyyrän eritteistä yleensä hengitysteitse. Suomessa arviolta n. 7000:n ihmistä infektoituu Puumalaviruksella vuosittain. Puumalavirusinfektio on yleisinfektio, jonka oireita ovat korkea kuume, keskushermosto-oireet ja joissakin tapauksissa akuutti munuaisten vajaatoiminta. Suurin osa potilaista selviää infektioista lievin oirein, mutta pienellä osalla taudinkuva on vaikeampi ja menehtymiseen tauti johtaa 0,1%:ssa tapauksista. Ihmiset, joilla on tietty kudostyyppi, saavat vakavamman taudinkuvan, ja tämä saattaa johtua ihmisen immunologisesta vasteesta Puumalavirusinfektiossa. Tulostemme mukaan Treg-solujen liiallinen aktiivisuus korreloi vakavaan taudinkuvaan Puumalavirusinfektiossa ja vaikuttaisi täten vaarantavan normaalin immuunivasteen näillä yksilöillä.
  • Salli, Malla (Helsingin yliopisto, 2018)
    Hirschsprungin tautia (HD) sairastavien potilaiden tiedetään leikkauksen jälkeen sairastavan merkittävissä määrin ongelmallisia suoliston tulehduksia (enterokoliitteja) ja muiden suoliston toimintahäiriöitä, jotka voivat heikentää potilaiden elämänlaatua. Nykyisten leikkaustekniikoiden, myös peräaukon kautta tehtävän suoliresektion (TEPT), epäillään osaltaan aiheuttavan näitä ongelmia, mutta toistaiseksi enterokoliittien ja suoliston toimintahäiriöiden tarkkaa etiologiaa ei tiedetä ja kontrolloituja seurantatutkimuksia on rajallisesti. Tämä väitöskirja kartoittaakin TEPT:n pitkäaikaistuloksia suolen, virtaamisen, seksuaalitoimintojen ja elämänlaadun kannalta niin retrospektiivisesti, kyselytutkimuksella kuin kliinisilläkin tutkimuksilla. Lisäksi väitöskirja kartoittaa vapaaehtoisten HD-potilaiden suoliston mikrobiflooran suhteessa suoliston toimintahäiriöihin sekä terveiden kontrollipotilaiden mikrobiflooraan. Potilasaineistoon kuuluu kaikki vuosina 1987-2011 HUS:n Lastenklinikalla TEPT-leikkauksella hoidetut potilaat (n=146; 98% elossa; mediaani-ikä 15 (3–33) vuotta; 29%:lla muu syndrooma). Merkittävimmiksi leikkauksenjälkeisiksi ongelmiksi todettiin ulosteen tuhriminen (12%:lla > 1krt/vko) syndrooman ennustamana sekä enterokoliitit (44%), erityisesti jos potilaalla oli syndrooma tai jos suoliston hermopuutos ylitti sigmasuolen tason. Suoliston mikrobiflooran todettiin olevan yksi mahdollinen etiologinen tekijä näille leikkauksen jälkeisille ongelmille, sillä potilaiden suolen bakteerikanta erosi merkittävästi HD-potilailla yleisesti, mutta erot olivat kaikista selvimmät enterokoliittipotilailla. Kyselytutkimukseen osallistui 64% kaikista potilaista (n=87; mediaani-ikä 15 (4–32) vuotta), joilla todettiin olevan kaikkia suolen toimintahäiriöitä enemmän kuin verrokkipotilailla. Suurimman osan oireista todettiin kuitenkin vähenevän merkittävästi iän myötä ollen aikuisuudessa verrokkipotilaiden oireiden tasolla. Suolen toimintahäiriöistä huolimatta potilaiden elämänlaadun todettiin olevan verrokkipotilaiden tasolla. Aikuiset potilaat saivat kuitenkin verrokkeja matalammat tunnepisteet, ja naispotilaiden todettiin olevan verrokkeja harvemmin pysyvässä parisuhteessa, mitkä voivat viitata sairauden ja sen hoitojen aiheuttamiin henkisiin jälkiin. Nykyisen TEPT-leikkaustekniikan todettiin olevan turvallinen suhteessa virtsaamis- ja seksuaalitoimintoihin, sillä nämä olivat verrokkiryhmän oireiden tasolla.
  • Muurinen, Mari (Helsingin yliopisto, 2018)
    Suurta osaa ihmisen pituuskasvua säätelevistä geneettisistä ja epigeneettisistä tekijöistä ei vielä tunneta. Silver-Russellin oireyhtymä (SRS) on harvinainen lyhytkasvuisuusoireyhtymä, jonka tunnetuimmat muutokset ovat kromosomi 7:n uniparentaalinen disomia (UPD(7)mat) eli molemman kromosomi 7:n periminen vain äidiltä ja kromosomin 11p15 -alueella esiintyvä hypometylaatio (11p15 LOM). Kuitenkin huomattavalla osalla SRS-potilaista oireyhtymän molekyyligeneettinen syy on tuntematon. SRS aiheutuu geenien leimautumisen häiriöistä. Leimautuneet geenit ilmentyvät vain joko äidiltä tai isältä periytyneestä geenikopiosta, ja ne ovat tärkeitä kasvun ja kehityksen kannalta. Leimautuneet geenit voivat myös olla erityisen alttiita ympäristötekijöille, jotka saattavat aiheuttaa pysyviä DNA:n metylaation muutoksia ja vaikuttaa myöhemmin aikuisena puhkeavien sairauksien kehittymiseen. Tämän väitöskirjan tarkoituksena on selvittää SRS:n geneettisiä ja epigeneettisiä taustatekijöitä sekä leimautuneiden geenien epigeneettisiä muutoksia kasvuhäiriöisillä lapsilla, terveillä lapsilla ja ennenaikaisesti syntyneillä henkilöillä. Ensimmäisessä osatyössä tutkittiin 22:n SRS-potilaan perimän muutoksia Affymetrix 250K Sty -mikroarrayn avulla. Tutkimuksessa löydettiin useita kopioluvun muutoksia, mukaan lukien heterotsygoottinen häviämä alueella 15q26.3, jossa sijaitsee mm. IGF1R -geeni (insuliinin kaltainen kasvutekijä 1 reseptori). Toisessa osatyössä tutkittiin 11p15 alueella sijaitsevan IGF2-geenin (insuliinin kaltainen kasvutekijä 2) CpG-kohtia ennenaikaisesti syntyneillä henkilöillä, joilla oli hyvin matala syntymäpaino ja joiden sydän- ja verisuonisaiarauksien riskitekijät olivat koholla. Yhden CpG-kohdan metylaatiotaso poikkesi kontrolleista. Kolmannessa osatyössä vertailtiin koko perimän DNA:n metylaatiotasoja SRS-potilailla, joilla on todettu UPD(7)mat, kontrolleilla ja henkilöllä, jolla on todettu paternaalinen UPD kromosomissa 7 eli UPD(7)pat. DNA:n metylaatiota tutkittiin käyttämällä Illumina Infinium HumanMethylation450K BeadChip -tekniikkaa, joka mahdollistaa yli 450 000 CpG-kohdan metylaatiotason mittauksen. Tutkimus antoi uutta tietoa siitä, miten kromosomi 7 metyloituu eri tavalla maternaalisen tai paternaalisen alkuperän mukaan, sekä osoitti uusia mahdollisia eriävästi metyloituneita alueita (DMR) sekä leimautuneita geenejä. Neljännessä osatyössä vertailtiin DNA:n metylaatiotasoja kolmen eri SRS:n alaryhmän välillä: UPD(7)mat -potilailla, 11p15-hypometyloiduilla potilailla sekä SRS-potilailla, joiden molekyyligeneettinen syy on epäselvä. HOXA4-geenin promoottorialue todettiin hypometyloituneeksi kaikissa SRS:n alaryhmissä. Sama metylaatiomuutos löytyi myös muilta vaikeasti lyhytkasvuisilta potilailta, joiden kasvuhäiriön syy oli tuntematon. Lisäksi HOXA4-promoottorialueen metylaatiotaso korreloi kouluikäisten lasten pituuden kanssa, mikä viittaa HOXA4-geenin mahdolliseen rooliin yleisesti pituuskasvun säätelyssä eikä vain SRS:ssä. Väitöskirjan osatöissä havaittiin molekyyligeneettisiä muutoksia SRS-potilailla, maternaalisen ja paternaalisen alkuperän mukaan metyloituneita alueita kromosomissa 7 ja epigeneettisiä löydöksiä, jotka mahdollisesti vaikuttavat ihmisen pituuskasvun säätelyyn. Nämä löydökset tuovat uutta tietoa ja tarjoavat lisätutkimuksen kohteita ihmisen kasvuun ja kehitykseen liittyen.
  • Nagaraj, Ashwini Sakrepatna (Helsingin yliopisto, 2018)
    Keuhkosyöpä on syöpäperäisten kuolemien suurin syy maailmanlaajuisesti (Ferlay et al., 2015; Siegel et ai., 2018). Tupakan tupakointi on ensisijainen riskitekijä, joka myötävaikuttaa lähes 85 prosenttiin keuhkosyöpäkuolemista (Furrukh, 2013). Keuhkosyöpä on histologisesti ja geneettisesti heterogeeninen sairaus (Gridelli ym., 2015). Kattava genominen profilointi on johtanut keuhkosyövän luokitteluun erillisiin molekyylialatyyppeihin ja kohdennettujen terapioiden kehittämiseen tiettyjä geneettisiä muutoksia vastaan ​​(Bronte et al., 2010). Kuitenkin vieläkään kliinisesti hyväksyttyjä terapioita ei ole saatavilla keuhkosyöpäpotilaille, joilla on tavallisia kuljettajageenejä, nimittäin onkogeenisen KRAS: n (Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog) ja kasvaimen suppressori STK11 (Serine / Threonine Kinase 11, myös tunnetaan nimellä LKB1). Tämä opinnäytetyö tutkii niche-spesifisten keuhkojen progenitorisolujen roolia määriteltäessä NSCLC-histotyyppisiä spektrejä ja immuuni-mikroympäristön heterogeenisyyttä käyttämällä hiirimallia, jota onkologinen Kras ja peräsuolen vaimennin Lkb1. Lisäksi tässä tutkimuksessa käytetään Kras-ohjattujen NSCLC GEM -mallien avulla loogisesti tyypillistä spatiaalisen onkogeenisen signaloinnin heterogeenisyyttä ja sen merkitystä terapeuttisten vasteiden määrittämisessä. Lisäksi se luo Kras-ohjatut NSCLC-tuumorikudosviipaleet ja osoittaa niiden käyttökelpoisuuden ex vivo -malleina spatiaalisten vasteiden ennustamiseksi lääkekombinaatioille. Lopuksi, tekemällä huumeiden seulonta hiiren NSCLC-primaarisoluviljelmillä, joihin on kytketty in vivo akuutti lääkeanalyysianalyysi, tässä työssä tunnistetaan kasvain-alatyyppiselektiivinen terapeuttinen herkkyys ja vastustusmekanismit sekä tehokkaat lääkeyhdistelmät.
  • Suominen, Sakari (Helsingin yliopisto, 2018)
    Syvä sklerektomia on glaukoomakirurginen leikkausmenetelmä, jolla on pyritty vähentämään leikkauksen aiheuttamia komplikaatioita. Syvän sklerektomian tehoa matalapaineglaukoomaa sairastavilla ei ole aiemmin tutkittu. Glaukoomakirurgiassa käytetään usein mitomysiiniä parantamaan leikkauksen tehoa. Suomessa yleisen eksfoliaatioglaukooman leikkaustuloksia on julkaistu vähän. Glaukoomaleikkausten jälkeen näöntarkkuus alenee muutaman viikon ajaksi, mutta syitä tähän ei täysin tiedetä. Väitöskirjassani tutkin syvän sklerektomian vaikutusta silmänpaineeseen matalapaineglaukoomaa sairastavilla sekä mitomysiinin käyttöön liittyviä hyötyjä ja mahdollisia sivuvaikutuksia. Lisäksi tutkin syvän sklerektomian tehoa eksfoliaatioglaukoomaa ja avokulmaglaukoomaa sairastavilla sekä syvän sklerektomian aiheuttamia muutoksia näöntarkkuuteen ja silmän rakenteisiin. Syvän sklerektomian teho matalapaineglaukoomassa osoittautui merkittäväksi. Keskimääräinen silmänpaine leikkauksen jälkeen oli 9-10 mmHg seuranta-ajan ulottuessa 9 vuoteen asti. Mitomysiinin käyttö johti matalampaan silmänpaineeseen viiden ensimmäisen vuoden ajaksi. Pitkäaikaisseurannassa leikkauskomplikaatiot ja mitomysiinin käytön sivuvaikutukset olivat harvinaisia. Myös eksfoliaatioglaukoomassa syvän sklerektomian teho oli hyvä kolmen vuoden aikana. Eksfoliaatioglaukoomaa sairastavat joutuivat kuitenkin useammin uusintaleikkaukseen ja goniopunktuuraan verrattuna tavallista avokulmaglaukoomaa sairastaviin. Mikäli silmänpaine oli 2-14 mmHg välillä viikko leikkauksen jälkeen, tällä havaittiin olevan merkitystä ennustettaessa leikkauksen onnistumista. Syvän sklerektomian jälkeen keskimääräinen näöntarkkuus aleni merkittävästi, mutta palautui neljään viikkoon mennessä. Silmän pituus lyheni 0,1 mm ja sarveiskalvon kaarevuus jyrkkeni vähän, mutta nämä eivät selittäneet näöntarkkuuden alenemaa. Ensimmäisinä viikkoina silmänpohjassa havaittiin verkkokalvon hentoa poimuttumista, mutta tämä väheni ensimmäisen kuukauden aikana, eikä vaikuttanut näöntarkkuuteen. Ensimmäistä kertaa voitiin osoittaa, että syvällä sklerektomialla saavutetaan matalapaineglaukoomassa merkittävä silmänpaineen alennus ja vaikutus ulottui 6-9 vuoteen asti leikkauksen jälkeen. Mitomysiinin käyttöön ei havaittu liittyvän kohonnutta komplikaatioriskiä. Suomessa yleisessä eksfoliaatioglaukoomassa syvän sklerektomian teho oli hyvä. Näöntarkkuus palautui leikkauksen jälkeen ensimmäisen kuukauden aikana ja silmän etuosaan tai silmänpohjaan ei aiheutunut merkittäviä näöntarkkuuteen vaikuttavia muutoksia.
  • Puurunen, Jenni (Helsingin yliopisto, 2018)
    Mielenterveyden häiriöt ihmisillä sekä koirien vastaavat tautitilat, käytöshäiriöt, ovat yleisimpiä elämänlaatua heikentäviä hyvinvointiongelmia molemmilla lajeilla. Laajamittaisista tutkimuksista huolimatta kyseisten tautitilojen etiologia on edelleen suurilta osin tuntematon. Sekä mielenterveyden häiriöt että käytöshäiriöt ovat taustaltaan monisyisiä sairauksia, mikä vaikeuttaa tutkimuksia. Sen vuoksi tarvitaan kokonaisvaltaisempia lähestymistapoja, jotka voivat tarjota lisätietoa tautitilojen molekulaarisista mekanismeista sekä tunnistaa tautikohtaisia merkkiaineita, biomarkkereita. Tässä väitöskirjassa pilotoitiin kohdentamattoman metabolomiikan eli aineenvaihdunnan tutkimuksen käyttöä koirien käyttäytymistutkimuksessa. Tavoitteena oli tuottaa uutta molekyylitason tietoa kahdesta käytöshäiriöstä, arkuudesta sekä yliaktiivisuudesta ja impulsiivisuudesta. Arkuus on yleisin koirilla esiintyvä käytöshäiriö, ja se ilmenee liiallisina pelkoreaktioina uhkaavan ärsykkeen, kuten toisen koiran tai vieraan ihmisen, läsnä ollessa. Tässä väitöskirjatyössä arkojen koirien aineenvaihduntaa tutkittiin kahdessa erillisessä tutkimuksessa. Ensimmäisen tutkimuksen tarkoitus oli testata metabolomiikan soveltuvuutta koirien käyttäytymistutkimuksessa, kun taas toisessa tutkimuksessa kehitettiin pilottitutkimuksessa havaittuja teoreettisia ja analyyttisiä puutteita suuremmassa aineistossa. Tulokset osoittivat, että arkojen ja ei-arkojen verrokkikoirien aineenvaihdunnassa oli selkeitä eroja, kuten kohonneet plasman glutamiinipitoisuudet aroilla koirilla. Nämä löydökset saattavat johtua arkojen koirien kärsimän kroonisen psykologisen stressin kokonaisvaltaisista seurauksista. Yliaktiiviset ja impulsiiviset koirat kärsivät jatkuvasta ja sopimattomasta yliaktiivisuudesta, impulsiivisuudesta ja tarkkaamattomuudesta. Kyseinen tautitila vastaa ihmisillä esiintyvää tarkkaavuus- ja yliaktiivisuushäiriötä (ADHD). Metabolomiikka-analyysi paljasti madaltuneen fosfolipidien määrän sekä aminohappo tryptofaanin aineenvaihdunnan häiriöiden olevan yhteydessä koirien yliaktiiviseen ja impulsiiviseen käytökseen. Havaitut muutokset voivat heijastua häiriintyneestä suoliston mikrobitasapainosta. Kaiken kaikkiaan tämä väitöskirjatyö on luonut pohjaa metabolomiikan laajemmalle käytölle koirien käyttäytymistutkimuksessa ja tarjonnut uutta molekyylitason tietoa koirien arkuudesta sekä hyperaktiivisuudesta ja impulsiivisuudesta. Lisäksi tutkimus on paljastanut molekyylitason yhtäläisyyksiä eri lajien välillä, mikä voi tulevaisuudessa hyödyttää eläinlääketieteen lisäksi myös ihmisen mielenterveyden häiriöiden tutkimusta.
  • Tähtinen, Riikka (Helsingin yliopisto, 2018)
    Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että ponnistus- ja pakkovirtsankarkailu ovat naisille eniten haittaa aiheuttavat virtsaamisoireet. Elintapojen, kuten tupakoinnin ja ylipainon, sekä synnytystavan vaikutus eri virtsaamisvaivoihin pitkällä aikavälillä on kuitenkin epäselvä. Tämän väitöskirjan tarkoitus oli selvittää tupakoinnin, lihavuuden, ja synnytystavan vaikutusta naisten virtsaamisvaivoihin, erityisesti ponnistus- ja pakkovirtsankarkailuun. Tutkimuksen kaksi ensimmäistä osatyötä perustuvat väestöpohjaisen virtsaamishäiriöitä kartoittavan FINNOS-tutkimuksen aineistoon. Kutsutuista naisista kirjekyselyyn osallistui 2 002 (67%). Selvitimme tupakoinnin ja lihavuuden yhteyttä ponnistus- ja pakkovirtsankarkailuun, yövirtsaamiseen, virtsaamispakkoon ja tihentyneeseen virtsaamistarpeeseen. Osallistujista 23% kertoi tupakoivansa, 24% kertoi tupakoineensa aiemmin ja 53% ei ollut koskaan tupakoinut. Monimuuttuja-analyysissa ponnistus- tai pakkovirtsankarkailu ei ollut tupakoivilla yleisempää kuin tupakoimattomilla. Tupakoivat naiset raportoivat kuitenkin enemmän tihentynyttä virtsaamistarvetta (OR 3.0, 95% CI 1.8-5.0) ja virtsaamispakkoa (OR 2.7, 95% CI 1.7-4.2) kuin tupakoimattomat. Myös tupakoinnin määrällä oli väliä: yli puoli askia päivässä tupakoivilla naisilla oli virtsaamispakkoa (OR 2.1, 95% CI 1.1–3.9 ja tihentynyttä virtsaamistarvetta (OR 2.2, 95% CI 1.2–4.3) enemmän kuin alle puoli askia päivässä tupakoivilla. Lihavilla naisilla (painoindeksi 30 tai yli) ponnistusvirtsankarkailu (OR 1.9, 95% CI 1.2-3.0) ja yövirtsaaminen (OR 2.4, 95% CI 1.5-3.8) olivat kaksi kertaa ja pakkovirtsankarkailu kolme kertaa (OR 3.0, 95% CI 1.2-7.4) yleisempiä kuin normaalipainoisilla (painoindeksi <25) naisilla. Sen sijaan tihentynyt virtsaamistarve tai virtsaamispakko eivät olleet yhteydessä lihavuuteen. Väitöskirjan kolmas osatyö oli laaja, synnytystavan pitkäaikaisvaikutuksia ponnistus- ja pakkovirtsankarkailuun käsittelevä, systemaattisen katsaus. Meta-analyysin (15 tutkimusta, 45 659 naista) mukaan alatiesynnytys lähes kaksinkertaistaa ponnistusvirtsankarkailun riskin (OR 1.85, 95% CI 1.56–2.19, I2 = 57%) keisarileikkaukseen verrattuna. Absoluuttinen riski suurenee noin 8 %. Riski on suurempi nuorilla naisilla ja pienenee ajan kuluessa synnytyksestä. Meta-analyysin (8 tutkimusta, 49 623 naista) mukaan myös pakkovirtsankarkailun riski lisääntyy alatiesynnytyksen jälkeen verrattaessa keisarileikkaukseen (1.30, 95% CI, 1.02–1.65, I2 = 37%), mutta absoluttinen riski lisääntyy vain 3 %. Viimeisessä osatyössä selvitimme eri alatiesynnytysten vaikutusta ponnistus- ja pakkovirtsankarkailuun pitkällä aikavälillä. Aineistona käytettiin norjalaista väestöpohjaista kohorttitutkimusta (The Nord Trøndelag Health Study, HUNT-tutkimus), jonka tiedot yhdistettiin Norjan syntymärekisteriin. Lopullisessa aineistossa oli yhteensä 13 694 naista. Monimuuttuja-analyysissa totesimme, että alle 50-vuotiailla naisilla pihtisynnytys lisää ponnistusvirtsankarkailun riskiä verrattuna normaaliin alatiesynnytykseen (OR 1.42, 95% CI 1.09-1.86, absoluuttinen riski 5%), mutta imukuppisynnytyksen ja spontaanin alatiesynnytyksen välillä eroa ei ole. Pihtisynnytys lisää ponnistuskarkailun riskiä myös verrattuna imukuppisynnytykseen (OR 1.76, 95% CI 1.20-2.60). Yli 50-vuotiailla naisilla eroa eri alatiesynnytysten välillä ei enää ollut todettavissa. Tutkimuksen tulokset korostavat virtsaamisoireiden syiden monimuotoisuutta. ja tuovat tärkeää uutta lisätietoa haitallisimmista virtsaamisoireista.
  • Ojala, Kaisu (Helsingin yliopisto, 2018)
    Rintasyövän kirurgisen hoidon laatu Tämän väitöskirjatutkimuksen tarkoituksena oli arvioida rintasyövän kirurgisen hoidon laatua useista näkökulmista: hoitoprosessi, kirurgisen hoidon prosessi, hoidon odotusajat, päiväkirurgia sekä esteettinen ja toiminnallinen lopputulos. Lisäksi tutkittiin iäkkäiden rintasyöpäpotilaiden kirurgista hoitoa. Ensimmäisessä osatyössä oli mukana 1307 vuonna 2010 primaarin rintasyövän vuoksi rintasyöpäleikkauksessa Helsingin ja Uudenmaan sairaanhoitopiirissä (HUS) ollutta potilasta. Toisessa osatyössä oli mukana 85 säästävän rintaleikkauksen ja vartijaimusolmuketutkimuksen läpikäynyttä potilasta, jotka prospektiivisesti randomoitiin päiväkirurgiseen hoitoon tai osastohoitoon. Kolmannessa osatyössä aineistoon kuului 637 potilasta, joille tehtiin vuonna 2010 rintaa säästävä syöpäleikkaus yksipuolisen primaarin rintasyövän vuoksi HUS-alueella. Esteettistä ja toiminnallista lopputulosta arvioitiin kolme vuotta leikkauksen jälkeen kahdella kyselylomakkeella ja 379 (59%) potilaista vastasi kyselyyn. Neljännessä osatyössä tutkimusaineiston muodostivat 446 yli 80 vuotiaana primaariin rintasyöpään vuosina 2005-2010 sairastunutta potilasta. Tutkimuksessa havaittiin, että diagnostiikan laatu vaikuttaa merkittävästi rintasyövän hoidon viiveisiin. Mediaani odotusaika ensimmäiseen rintasyöpäleikkaukseen oli 24 vrk. Sitä pidensivät merkittävästi leikkausta edeltävä magneettikuvaus (34 vrk; p<0.001) ja diagnostisen lisäbiopsian tarve (37 vrk; p<0.001). Mediaani odotusaika leikkauksesta liitännäishoidon aloitukseen oli 47 vrk ja siihen vaikutti merkittävästi rintasyöpäleikkauksen tyyppi, erityisesti välitön rintarekonstruktio (54 vrk; p=0.001) ja leikkausten lukumäärä (57 vrk potilailla, joilla kaksi leikkausta; p>0.001). Suurten kirurgisten yksiköiden edut tulivat esille, kun käytettiin teknisesti vaativampia kirurgiasia tekniikoita (onkoplastinen kirurgia ja rintarekonstruktio). Päiväkirurginen hoito todettiin tutkimuksessa toimivaksi hoitovaihtoehdoksi säästävän rintasyöpäleikkauksen ja vartijaimusolmuketutkimuksen jälkeen. Säästävän rintasyöpäleikkauksen jälkeen potilaat ovat tyytyväisiä esteettiseen lopputulokseen: osatyössä III 284 (75%) potilasta raportoi esteettisen lopputuloksen olevan hyvä. Tavanomainen säästävä leikkaus tuottaa hyvän esteettisen lopputuloksen oikein valituille potilaille. Onkoplastisen kirurgian avulla rinnan säästävä leikkaus hyvällä esteettisellä lopputuloksella tulee mahdolliseksi myös kookkaammissa ja multifokaalisissa syöpäkasvaimissa. Tutkimuksessa todettiin, että iäkkäiden rintasyöpäpotilaiden kirurginen hoito oli yleistä (90%) ja kirurginen hoito oli tässä potilasryhmässä turvallista. Kokonaiselossaolo oli merkittävästi parempi kirurgisesti hoidetuilla iäkkäillä potilailla; 5-vuotis elossaolo oli 50.6% kirurgisesti hoidetuilla verrattuna 15.2% ei-kirurgisesti hoidetuilla (p<0.001). Myös rintasyöpäspesifinen elossaolo oli merkittävästi parempi kirurgisesti hoidetuilla potilailla (82.0% vs. 56.0%, p<0.001).
  • Pallaskorpi, Sanna (Helsingin yliopisto, 2018)
    Jorvi Bipolar Study (JoBS) on kaksisuuntaisen mielialahäiriön tutkimusprojekti, joka toteutettiin yhteistyössä Terveyden ja hyvinvoinnin laitoksen Mielenterveys-yksikön (aiempi Kansanterveyslaitoksen mielenterveyden ja alkoholitutkimuksen osasto) ja Jorvin sairaalan (HYKS Psykiatria, Helsingin ja Uudenmaan sairaanhoitopiiri) kanssa. JoBS on prospektiivinen, naturalistinen, DSM-IV mukaista kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavien potilaiden kohorttitutkimus, jossa seurattiin 191 potilaan tilaa 5 vuoden ajan. Mood Disorder Questionnaire (MDQ)-seulontakaavakkeella seulottiin sisäänotto-vaiheessa 1630 (ikä 18-59 vuotta) potilasta, joista 490 haastateltiin strukturoidulla SCID-haastattelulla. DSM-IV:n mukainen kaksisuuntaisen mielialahäiriön akuutti sairausvaihe todettiin 191 potilaalla, jotka muodostivat tutkimuskohortin. DSM-IV-luokitukseen perustuvaa lifechart-metodologiaa käyttäen potilaat haastateltiin seurannassa 6 ja 18 kuukauden sekä 5 vuoden kohdalla. Kaikissa tutkimusvaiheissa käytettiin SCID-I – ja –II-haastattelujen lisäksi useita potilaan itse täyttämiä ja tutkijan täyttämiä kaavakkeita, mm. eri oiremittareita. Tämän 5-vuotisseurantatutkimuksen tarkoituksena oli tutkia pitkäaikaisennustetta käyttäen päätemuuttujina oireettomuuden saavuttamista, taudin uusimista, ja itsemurhayrityksiä sekä näihin vaikuttavia tekijöitä. Lisäksi tutkittiin, miten dominoiva polariteetti vaikuttaa ennusteeseen ja ennustavatko sairaudenkulun jatkumoluonteiset kuvaajat ensimmäisen 18 kk:n ajalta sairaudenkulkua myöhemmin. Tutkimuksessa todettiin, että potilaat olivat oireisia noin puolet ajasta; noin kolmasosan varsinaisissa sairausjaksoissa ja noin kuudesosan lievemmissä oiretiloissa. Tilastollisesti merkitsevää eroa masennustiloissa vietetyssä ajassa kaksisuuntaisen mielialahäiriön tyyppi I ja II välillä ei todettu. Lähes kaikki potilaat (96%) toipuivat indeksiepisodista, mutta 87%:lla tauti uusi seurannassa. Masennusoireiden vaikeusaste, C-klusterin persoonallisuushäiriö ja elämänaikaiset psykoosioireet liittyivät huonompaan ennusteeseen niillä, joilla sairausjakso oli vakava masennustila tutkimuksen alkaessa. 5-vuotisseurannassa 28 % potilasta yritti itsemurhaa. Elämänaikaisesti yli puolella (57%) oli ainakin yksi itsemurhayritys. Seurannassa itsemurhayritysten ilmaantuvuus eri sairaustilojen välillä erosi huomattavasti. Korkein ilmaantuvuus, yli 120-kertainen verrattuna eutymiaan, oli sekamuotoisten jaksojen aikana. Ilmaantuvuus oli korkea, lähes 60-kertainen verrattuna eutymiaan, myös masennusjaksojen aikana, jolloin itsemurhayrityksen riskiä lisäsivät masennusjakson pidempi kesto ja vaikeusaste sekä C-klusterin persoonallisuushäiriö. Itsemurhayritysten ilmaantuvuuden vaihtelu eri sairaustilojen välillä oli huomattavasti merkittävämpää kuin potilaan piirreominaisuuksien vaikutus itsemurhayritysten riskiin. Kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä itsemurhariskin pienentämiseksi sairaustiloihin liittyvän riskin tunnistaminen saattaa olla tärkeämpää kuin yrittää tunnistaa riskihenkilöitä piirreominaisuuksien perusteella. Itsetuhoisuuden ehkäisemiseksi on oleellista pyrkiä hoidolla vähentämään riskitiloissa vietettyä aikaa. Jatkumoluonteiset sairaudenkulun kuvaajat ensimmäisen 18 kk:n seurannan ajalta ennustivat sairaudenkulkua aikavälillä 18kk:sta viiteen vuoteen. Aikaosuus masentuneena, masennusoireiden vaikeusaste ja aikaosuus maanisena ennustivat enemmän aikaa sairaana jälkimmäisellä seuranta-jaksolla. Aikaosuus maanisena, maanisten oireiden vaikeusaste ja masennuksesta suoraan maniaan kääntyvä sairaudenkulku ennustivat suurempaa sairaalahoidon todennäköisyyttä. Löydökset olivat tilastollisesti merkitseviä myös, kun ikä, sukupuoli ja kaksisuuntaisen mieliala-häiriön tyyppi kontrolloitiin. Jatkumoluonteiset sairaudenkulun kuvaajat saattavat olla hyödyksi ennustettaessa kaksisuuntaisen mielialahäiriön pitkäaikaiskulkua. Noin puolella potilasta (52%) voitiin todeta joko maaninen tai depressiivinen dominoiva polariteetti, kun rajana käytettiin vähintään 2/3 maanisten tai depressiivisten jaksojen elämänaikaista määrää suhteessa kaikkiin jaksoihin. Maaninen polariteetti todettiin 16%:lla, depressiivinen polariteetti 36%:lla, ja 48%:lla polariteettia ei voitu määrittää. Käytetty aikaikkuna vaikutti polariteettijakaumaan. Viisivuotisseurannassa maanisen polariteetin ryhmä oli merkitsevästi suuremman osan aikaa oireeton, vietti vähemmän aikaa depressiossa ja enemmän aikaa maanisena kuin depressiivisen tai määrittämättömän polariteetin ryhmä. Maanisen polariteetin ryhmässä itsemurhayrityksiä ja rinnakkaisia elämänaikaisia ahdistuneisuushäiriöitä oli merkitsevästi vähemmän, mutta elämänaikaisia psykoosioireita esiintyi useammin. Ensimmäisen sairausjakson polariteetti ennusti dominoivaa polariteettia. Tämän tutkimuksen perusteella dominoivalla polariteetilla on ennustevaikutusta pitkäaikais-seurannassa. Maanisen polariteetin ryhmällä näytti olevan parempi ennuste kuin kahdella muulla polariteettiryhmällä, jotka monin tavoin vaikuttivat muistuttavan toisiaan. Tämän pitkäaikaisseurantatutkimuksen mukaan kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavat potilaat kärsivät toistuvista sairausjaksoista vaikka toipuivatkin indeksiepisodista. Masennusjakson aikana masennuksen vaikeusteen ja keston lisäksi C-klusterin persoonallisuushäiriön ja elämänaikaisten psykoosioireiden esiintyminen liittyivät huonompaan ennusteeseen. Näiden sekä itsetuhoisuuteen liittyvien riskitilojen tunnistaminen ja hoito on tärkeää ennusteen kannalta. Dimensionaaliset sairaudenkulun kuvaajat sekä dominoiva polariteetti saattavat olla hyödyllisiä ennustettaessa sairaudenkulkua.
  • Laitinen, Alli (Helsingin yliopisto, 2018)
    Mahasyöpä on maailmanlaajuisesti merkittävä syöpäkuolleisuuden aiheuttaja. Taudin kulku vaihtelee sen asteesta riippuen ja ennusteen määrittäminen yksilöllisesti voi olla vaikeaa. Uudet biomarkkerit saattaisivat auttaa syövän potilaskohtaisen vaikeusasteen ja käyttäytymisen ennustamisessa. Podocalyxin-like protein (PODXL) on solukalvon glykoproteiini minkä on osoitettu liittyvän aggressiivisiin syöpäkasvaimiin sekä muutamissa syöpätyypeissä myös huonoon ennusteeseen. Prospero homeobox protein 1 (PROX1) säätelee solun perimän kopiointia eli transkriptiota. PROX1-proteiinilla on merkittävä rooli eri elinten kehityksessä, mutta sen on havaittu myös osallistuvan ainakin paksusuolisyövän kehittymiseen. Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase L5 (UCHL5), solun proteiinien hajotusjärjestelmän entsyymi, liittyy solujen proteiinitasapainon ylläpitämiseen poistamalla ubikitiinia proteasomisubstraateista. Terveen kudoksen lisäksi sitä on löydetty myös vaihtelevia määriä syöpäkudoksista. Matrix metalloproteinase-8 (MMP-8), eli soluväliaineen endopeptidaasi, kuuluu soluväliaineen proteiineja hajottaviin entsyymeihin. Soluväliaineen tuhoamisen lisäksi sen on osoitettu säätelevän tulehduksellisia tekijöitä useissa tautiprosesseissa sekä myös syövässä. Tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1) estää metalloproteinaasien toimintaa soluväliaineessa. Väitöskirjatutkimuksen tavoitteena oli selvittää näiden uusien biomarkkerien esiintymistä mahasyövässä sekä niiden mahdollista yhteyttä potilaiden ennusteeseen. Aineisto käsittää 650 mahasyöpäpotilasta. Kudossirublokkitekniikassa kootaan useita kudosnäytteitä samalle kudosblokille ja niitä värjättiin tutkittujen biomarkkerien vasta-aineilla. Vasta-aineiden ilmentymä arvioitiin ja tuloksia verrattiin tiedossa olleisiin kliinispatologisiin muuttujiin sekä potilaiden ennusteeseen. Neljännessä osatyössä määritettiin myös 233 potilaan verinäytteistä MMP-8:n seerumipitoisuus immunofluorometric assay (IFMA)-menetelmällä sekä TIMP-1:n seerumipitoisuus enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)-menetelmällä. Mahasyöpäkudoksen positiivinen PODXL-värjäytyvyys ennusti potilaideiden heikompaa 5-vuotiselossaoloennustetta verrattuna potilaisiin, joiden PODXL-värjäys jäi negatiiviseksi. Tulos osoittautui merkitseväksi myös monimuuttuja-analyysissä. Kohtalainen tai voimakas PROX1-värjäytyvyys ennusti potilaille merkittävästi parempaa 5-vuotiselossaoloennustetta verrattuna potilaisiin joiden värjäysvoimakkuus oli heikko tai negatiivinen ja myös tämä tulos osoittautui tilastollisesti merkitseväksi monimuuttuja-analyysissä. Syöpäsolujen sytoplasman positiivinen UCHL5-värjäytyvyys liittyi parempaan ennusteeseen potilailla joilla oli pieni kasvainkoko, I-II asteen syöpä tai jotka olivat yli 65-vuotiaita. Mikäli seerumin MMP-8-pitoisuus oli matala tai korkea, ennusti se potilaiden huonompaa ennustetta. Potilailla, joilla oli korkea TIMP-1-seerumipitoisuus oli myös huonompi ennuste ja tämä tulos osoittautui merkitseväksi myös monimuuttuja-analyysissä. Syöpäkudoksen MMP-8-värjäytyvyydellä ei ollut yhteyttä potilaiden ennusteeseen. Positiivinen PODXL-värjäytyvyys potilaan syöpäkudoksessa on itsenäinen huonon ennusteen merkki mahasyövässä. Sen sijaan selkeä sytoplasminen PROX1-värjäytyvyys syöpäkudoksessa liittyy potilaan parempaan ennusteeseen. Positiivinen sytoplasman UCHL5-värjäytyvyys liittyy potilaiden parempaan ennusteeseen tietyissä alaryhmissä. Seerumin MMP-8 ja TIMP-1 ovat myös lupaavia ennusteellisia biomarkkereita mahasyövässä.
  • Rahikainen, Anna-Liina (Helsingin yliopisto, 2018)
    Oikea lääkeannos on yksi lääkehoidon onnistumiseen vaikuttavista tekijöistä. Jos annos on liian pieni, haluttua vaikutusta ei saavuteta. Liian suuri annos voi aiheuttaa haittoja ja ääritapauksessa johtaa kuolemaan. Lääkehoito aloitetaan usein vakioannoksella ja annosta säädetään vasteen mukaan. Farmakogenetiikka tutkii geneettisten tekijöiden vaikutusta lääkevasteeseen. Farmakogeneettisen tiedon lisääntymisen myötä lääkehoidon yksilöllinen suunnittelu on nykyisin monen lääkkeen kohdalla mahdollista. Hyvä esimerkki lääkkeistä, joiden kohdalla sopivan annoksen löytäminen on ensiarvoisen tärkeää, ovat masennuslääkkeet, sillä masennuksen tiedetään lisäävän itsemurhariskiä. Tällä hetkellä yleisimpiä masennuksen hoitoon käytettyjä lääkkeitä Suomessa ovat sitalopraami ja essitalopraami, jotka kuuluvat selektiivisiin serotoniinin takaisinoton estäjiin (SSRIs, selective serotonin reuptake inhibitors). Vaikka SSRI-lääkkeet ovat huomattavasti turvallisempia kuin vanhemman polven masennuslääkkeet, haittavaikutuksia voi esiintyä esimerkiksi lääkeaineyhteisvaikutusten seurauksena. Myös geneettisten tekijöiden aiheuttamat muutokset lääkeainemetaboliassa voivat aiheuttaa vaihtelua lääkevasteeseen. Tässä väitöskirjatutkimuksessa tutkittiin farmakogeneettisten tekijöiden osuutta itsemurhakuolemissa. Tutkimukseen valituissa tapauksissa, vainajan verestä oli oikeuskemiallisessa tutkimuksessa löytynyt (es/)sitalopraamia. Tutkimalla tapauksia, jotka lääkehoidosta huolimatta päätyvät itsemurhaan, voidaan saada tietoa masennuslääkehoidon epäonnistumiseen johtaneista geneettisistä tekijöistä. Saatua tietoa voidaan hyödyntää masennuksen hoitoa suunniteltaessa ja itsemurhien ennaltaehkäisyssä. Farmakogeneettisten tekijöiden lisäksi tutkimuksessa arvioitiin haitallisten lääkeaineinteraktioiden merkitystä myrkytyskuolemissa. Ennaltaehkäisyn ja hoidon tehon parantamisen lisäksi tutkimuksen tarkoituksena oli tuottaa lisätietoa oikeustoksikologisten tulosten tulkintaan ja siten oikeuslääketieteelliseen kuolemansyynselvitykseen. Päätuloksena havaittiin, että itsemurhatapauksissa oli väestökontrolleihin verrattuna merkittävästi enemmän ääripäiden CYP2C19-genotyyppejä (erittäin hitaat ja nopeat metaboloijat yhdistettynä). CYP2C19-geeni koodaa (es/)sitalopraamin metaboliasta vastaavaa CYP2C19-entsyymiä. On siis mahdollista, että itsemurhakuoleman taustatekijänä on voinut olla lääkkeen aiheuttamat haitat heikentyneen metabolian vuoksi tai lääkehoidon tehottomuus nopeutuneen metabolian vuoksi. Lisäksi verestä määritetyn sitalopraamipitoisuuden ja CYP2C19-genotyypin välillä havaittiin oikeustoksikologisten tulosten tulkinnan kannalta merkittävä yhteys, joka vaatii lisätutkimuksia laajemmalla aineistolla. Kahdeksassa prosentissa lääkeainemyrkytyksistä havaittiin lääkeaineiden välinen haitallinen interaktio, joka on saattanut osaltaan vaikuttaa kuolemaan. Farmakogeneettinen analyysi ennen masennuslääkityksen aloitusta voi auttaa hoitovasteen saavuttamisessa. Oikeuslääketieteellisessä kuolemansyynselvityksessä tietoa voidaan puolestaan hyödyntää oikeustoksikologisten tulosten tulkinnassa sekä tietyissä lääkeainemyrkytystapauksissa kuolemanluokan määrittämisessä. Tutkimuksen perusteella myös lääkkeiden välisiin interaktioihin tulisi kiinnittää nykyistä enemmän huomiota.
  • Girchenko, Polina (Helsingin yliopisto, 2018)
    Yhä useampi hedelmällisessä iässä oleva nainen ympäri maailmaa on ylipainoinen tai lihava. Ylipaino on tärkeä diabeteksen ja verenpainesairauksien riskitekijä sekä yleisesti että raskauden aikana, ja näitä häiriöitä voidaankin kuvata ylipainon ja lihavuuden liitännäissairauksiksi. Aiempien tutkimusten perusteella äidin lihavuus ja nämä liitännäissairaudet vaikuttavat sikiön kehitykseen ja voivat mahdollisesti lisätä lapsen käytös- ja tunnehäiriöiden ja muiden kehityksellisten ongelmien riskiä, mutta nämä aiemmat tulokset ovat osin ristiriidassa keskenään. Lisäksi on vaikeaa arvioida, mikä on yksittäisten riskitekijöiden itsenäinen merkitys lapsen kehityksen kannalta, sillä äidin lihavuus ja ylipaino, diabetes ja verenpainesairaudet esiintyvät usein yhdessä. On myös huomattava, että mekanismit, jotka selittävät äidin ylipainon tai lihavuuden ja sen liitännäissairauksien yhteyttä lapsen kehitykseen ovat edelleen varsin epäselviä. Tässä väitöskirjassa tarkastellaan äidin ylipainon ja lihavuuden sekä diabeteksen ja verenpainehäiriöiden vaikutusta lapsen varhaisiin käytös- ja tunnehäiriöiden ilmentymiin sekä kehitysviivästymiin. Lisäksi väitöskirjassa tarkastellaan vastasyntyneen perimäaineksen epigeneettisiä muutoksia, eli DNA:ssa ennen syntymää tapahtuneita muokkauksia, joiden johdosta emäsjärjestys ei muutu, mutta jotka voivat vaikuttaa solujen toimintaan. Epigeneettisten muutosten osalta selvitetään, ovatko ne yhteydessä äidin raskauden aikaiseen lihavuuteen, ylipainoon ja liitännäissairauksiin. Lisäksi selvitetään, voitaisiinko epigeneettisiä muutoksia tutkimalla auttaa tunnistamaan mahdollisimman varhaisessa vaiheessa ne lapset, joilla on kohonnut kehityksen häiriöiden riski. Väitöskirja on toteutettu osana suomalaista Predo-tutkimusta. Predo (Pre-eklampsian ennustaminen ja ehkäisy) on seurantatutkimus, johon kuuluu 4777 äitiä sekä heidän lastaan, jotka syntyivät Suomessa 2006-2010. Äidin varhaisraskauden painoindeksiä, diabetesta ja verenpainesairauksia koskeva tieto kerättiin Terveyden ja Hyvinvoinnin laitoksen ylläpitämästä kansallisesta Syntyneiden lasten rekisteristä. Epigeneettisten muutosten osalta tarkasteltiin syntymän yhteydessä otettuja napanuoran verinäytteitä, joista on mahdollista tutkia vastasyntyneen soluja. Tutkimuksessa valittiin vastasyntyneen DNA:sta 148 sytosiini-fosfaatti-guaniini-kohtaa, joiden metylaatioaste heijastelee raskauden kestoa, ja näiden kohtien metylaatioastetta tarkasteltiin suhteessa äidin painoon, sairauksiin sekä lapsen kehitykseen. Itsesäätelyvaikeuksia imeväisiässä mitattiin Neonatal Perception Inventory -kyselylomakkeella, jonka vastasyntyneiden äidit täyttivät keskimäärin 17 päivää synnytyksen jälkeen. Kehitysviivästymiä arvioitiin Ages and Stages -kyselylomakkeella, jonka äidit täyttivät lapsen ollessa keskimäärin 42 kuukauden ikäinen. Tutkimuksessa havaittiin, että äidin ylipaino ja lihavuus vaikuttavat lapsen kehitykseen riippumatta liitännäissairauksista eli myös silloin, kun diabeteksen ja verenpainesairauksien vaikutus lapseen on huomioitu. Äidin ylipaino ja lihavuus olivat tutkimuksessa yhteydessä sekä vastasyntyneen varhaisiin itsesäätelyn vaikeuksiin että kehitysviivästymiin varhaislapsuudessa. Tutkimuslöydösten perusteella vastasyntyneen itsesäätelyvaikeudet voivat olla äidin ylipainon ja lihavuuden haittavaikutusten varhainen ilmentymä lapsessa. Tutkimuksessa havaittiin lisäksi, että pre-eklampsia – raskaushäiriö, joka aiheuttaa muun muassa verenpaineen nousua ja jota on kutsuttu Suomessa myös raskausmyrkytykseksi – lisää lapsen varhaisen kehitysviivästymän riskiä riippumatta äidin ylipainosta, lihavuudesta tai diabeteksesta. Tulosten perusteella on mahdollista, että pre-eklampsian haitalliset vaikutukset lapsen kehitykseen voidaan havaita jo varhain tutkimalla vastasyntyneen perimäaineksessa tapahtuneita epigeneettisiä muutoksia. Hedelmällisessä iässä olevien naisten painonhallintaan ja pre-eklampsian ehkäisyyn tähtäävät toimet voisivat vähentää psykiatristen ja neurologisten sairauksien kuormaa tulevaisuudessa.
  • But, Anna (Helsingin yliopisto, 2018)
    Kohorttitutkimukset ovat epidemiologisen tutkimuksen tärkeä ja tehokas väline, jonka avulla valitussa populaatiossa tutkitaan altisteen vaikutusta sairauden ilmaantumiseen. Väestöön perustuvassa havainnoivassa kohorttitutkimuksessa saatujen tulosten ulkoinen luotettavuus on korkea edellyttäen, ettei sisäinen luotettavuus ole harhan heikentämä. Harha voi syntyä missä tahansa tutkimuksen vaiheessa ja on olemassa lukuisia harhan lähteitä, kuten valintaharha ja sekoittuneisuus. Harha voidaan kuitenkin estää tai vähentää oikeilla tutkimusmenetelmillä. Diabetes ja syöpä ovat kaksi yleistä, monimuotoista kroonista sairautta, jotka esiintyvät yhdessä henkilössä odotettua useammin. Syövällä ja diabeteksella on yhteisiä riskitekijöitä, kuten liikalihavuus ja tupakointi, mutta myös muut tekijät, kuten diabeteslääkkeiden käyttö, saattavat selittää diabeteksen ja syövän välistä yhteyttä. Tämän väitöskirjan empiirinen osa koostui kahdesta havainnoivasta lääke-epidemiologisesta kohorttitutkimuksesta, joissa tarkastelin retrospektiivisesti diabeteslääkkeiden käytön ja syöpäriskin välistä suhdetta. Harhaa pyrin välttämään / pienentämään asianmukaisella tutkimusasetelmalla ja analyyttisin menetelmin. Kansallisiin FINRISK-kohortteihin perustuvassa 23 394 henkilön tutkimuksessa ei tullut esiin mitään yhteyttä diabeteslääkkeiden käytön ja syöpäriskin välillä. Viiden maan (Tanska, Suomi, Norja, Ruotsi, Iso-Britannia) CARING (CAncer Risk and INsulin Analogues) rekisteripohjaisessa kohorttitutkimuksessa mukana oli 327 112 insuliinihoitoa aloittanutta henkilöä, joista 21 390 henkilössä todettiin syöpä seurannan aikana. Tässä toistaiseksi laajimmassa tutkimuksessa kokonaissyöpäriskissä ja kymmenen eri syöpätyypin riskissä ei havaittu johdonmukaista eroa insuliinianalogien (glargiini, detemiri) ja ihmisinsuliiniin välillä. Kohorttitutkimukset perustuvat seurantaan ja näin niihin liittyy vähintään yksi aikaskaala, jolla tutkitaan aikaa kiinnostuksen kohteena olevaan tapahtumaan. Perinteiset tilastomenetelmät perustuvat vain yhteen aikaskaalaan, mutta usein ilmiöön liittyy useita tärkeitä aikaskaaloja. Esimerkiksi diabeteksen pitkäaikaiskomplikaatioiden riski voi vaihdella iän, kalenteriajan ja diabeteksen keston mukaan. Tämän väitöskirjan menetelmällisessä osassa esitin parametrittoman Bayes-päättelyyn perustuvan mallin, jonka avulla voidaan arvioida riskiä kahdella tai useammalla aikaskaalalla. Bayes-mallilla tarkastelin ajasta riippuvaa loppuvaiheen munuaistaudin vaaran ja kuolleisuuden dynamiikkaa 11 810 tyypin 1 diabetesta sairastavan henkilön FinDM kohortissa. Tulosten perusteella dynamiikkaan vaikuttivat ikä, diabeteksen kesto ja kalenteriaika.
  • Lahdentausta, Laura (Helsingin yliopisto, 2018)
    Sydän- ja verisuonisairaudet sekä parodontiitti eli hampaiden kiinnityskudosten sairaus ovat yleisiä kroonisia sairauksia maailmanlaajuisesti. Ateroskleroosi eli valtimonkovettumatauti edeltää akuuttia sydän- ja verisuonitautitapahtumaa, jossa ateroskleroottisen plakin repeäminen voi johtaa sepelvaltimotautikohtaukseen (epävakaaseen angina pectorikseen ja sydäninfarktiin) tai iskeemiseen aivoinfarktiin. Parodontiitti on sydän- ja verisuonisairauksien itsenäinen riskitekijä. Syljestä ja seerumista mitattavat merkkiaineet voisivat parantaa näiden sairauksien ennaltaehkäisyä, varhaista diagnostiikkaa ja hoidon ennustetta sekä luoda kansantaloudellisia säästöjä ja lopulta parantaa potilaiden elämänlaatua. Potentiaalisia parodontiitin ja sydän- ja verisuonisairauksien merkkiaineita ovat matriksin metalloproteinaasit (MMPt), erityisesti MMP-8 ja MMP-9, jotka osallistuvat soluväliaineen hajottamiseen sekä parodontiumissa että ateroskleroottisen plakin repeämisessä. Matriksin metalloproteinaasin kudosestäjä (TIMP)-1 on MMP-8:n ja MMP-9:n sisäsyntyinen (endogeeninen) inhibiittori ja täten TIMP-1 on tärkeä kyseisissä tautitiloissa. Myeloperoksidaasi (MPO) on tulehduksen välittäjäaine ja voi aktivoida MMP-8:a ja MMP-9:ä sekä inaktivoida TIMP-1:stä. Näitä molekyylejä voidaan mitata sekä syljestä että seerumista ja hyödyntää sydän- ja verisuonisairauksien ja parodontiitin diagnostiikassa. Vaikka kyseisiä molekyylejä on tutkittu pitkään, ei kaikkia niiden diagnostiikkaan ja taudin ennusteeseen (prognostiikkaan) vaikuttavia tekijöitä ole vielä selvitetty. Tämän väitöstutkimuksen tarkoituksena oli selvittää MMP-8, MMP-9, TIMP-1 ja MPO käyttökelpoisuutta ateroskleroottisten sydänsairauksien diagnostiikassa ja tarkastella MMP-9 ja TIMP-1 entsyymejä sydänsairauksien sekundaaritapahtumien ennustamisessa. Lisäksi iskeemistä aivoinfarktia sairastavilta potilailta ja heidän verrokkeiltaan tutkittiin syljen ja seerumin biomarkkereita ja tarkasteltiin parodontiittia kuvaavien sylkimerkkiaineiden sekä seerumimarkkereiden ja aivoinfarktin yhteyttä. Väitöskirjan toisessa suuremmassa kokonaisuudessa oli tavoitteena tutkia syljen ja seerumin merkkiaineita (MMP-8, MMP-9, TIMP-1, ja MPO) parodontiitissa ja sydänsairauksissa. Lisäksi tarkoituksena oli selvittää onko parodontiitilla vaikutusta seerumimerkkiaineiden sydänsairausdiagnostiikkaan sekä tutkia vaikuttaako sydänstatus paikallisesti syljen parodontiittia kuvaaviin entsyymeihin. Lopuksi tavoitteena oli tutkia myös tupakoinnin vaikutusta syljen merkkiaineisiin parodontiitissa ja seerumimerkkiaineisiin sydänsairauksissa. Tässä väitöstutkimuksessa hyödynnettiin kolmea eri kansainvälistä aineistoa, joista määritettiin yllä mainitut merkkiainepitoisuudet. Ensimmäisenä tutkimusaineistona käytettiin Lundin yliopistollisessa sairaalassa, Ruotsissa kerättyä Triangel aineistoa (N=669) akuuttia koronaarisyndroomaa sairastavista potilaista ja heidän terveistä verrokeistaan. Toisena aineistona väitöskirjassa hyödynnettiin Ludwigshafenissa, Saksassa kerättyä tapaus-verrokkiaineistoa (N=198) iskeemistä aivoinfarktia sairastavista potilaista, joiden suunstatus oli arvioitu kyselylomakkeen sekä syljestä määritettävien molekyylien kumulatiivisen riskiarvion avulla. Kolmas, Parogene aineisto oli kerätty Helsingin ja Uudenmaan Sairaanhoitopiirin (HUS:n) alueelta sepelvaltimoiden varjoainekuvauksessa käyneistä potilaista, joille on tehty suun kokonaistutkimus (N=508). Väitöstutkimus osoitti, että syljestä mitattavat merkkiaineet ovat hyödyllisiä parodontaalidiagnostiikassa ja sydänstatuksella on pieni vaikutus siihen. Seerumin merkkiaineet ovat käyttökelpoisia sydän- ja verisuonisairauksissa, sepelvaltimotautikohtauksessa sekä iskeemisessä aivoinfarktissa. Tämä havainto oli selkeä Ludwigshafen aineistossa, jossa kohonneet seerumin biomarkkerit yhdistyivät iskeemiseen aivoinfarktiin, kun taas terveillä kontrolleilla syljen merkkiaineet olivat koholla, viitaten keräyshetkellä olevaan parodontiittiin. Kuitenkin Parogene aineistossa parodontiitti häiritsi erityisesti seerumin MMP-9-diagnostiikkaa akuutissa koronaarisyndroomassa, mikä viittaa parodontaalisairauksien aiheuttamiin systeemivaikutuksiin. Lisäksi tupakointi heikentää selkeästi sekä sylki- että seerumimerkkiaineiden käyttöä, ja tupakointitavat (määrä, kesto, aika tupakoinnin lopettamisesta) vaikuttavat merkkiaineisiin. Parodontiitilla ja sydän- ja verisuonisairauksilla on selkeä yhteys ja molempien sairauksien patofysiologiassa soluväliaineen hajotus on tärkeää, joten samoja merkkiaineita voidaan hyödyntää molemmissa tautitiloissa. Sylkimittaukset soveltuvat kuitenkin parodontiittidiagnostiikkaan ja seerumimittaukset sydän- ja verisuonisairauksien diagnostiikkaan. Tupakointi on tekijä, joka tulee huomioida kyseisiä sylki- ja seerumimerkkiaineita käyttäessä. Nämä merkkiainetestit voisivat soveltua eri terveydenhuoltoalan ammattilaisille edellä mainittujen kroonisten sairauksien seulontaan, varhaiseen diagnostiikkaan ja ennaltaehkäisyyn. Merkkiaineisiin vaikuttavat monet tekijät, joten lisätutkimuksia kaivataan ennen kuin markkereita voidaan soveltaa laajamittaisesti kliiniseen käyttöön.
  • Knihtilä, Hanna (Helsingin yliopisto, 2018)
    Pienten hengitysteiden toimintahäiriö on liitetty astman kliinisiin piirteisiin, kuten oireiden vaikeusasteeseen ja hengitysteiden hyperreaktiviteettiin (AHR). Tavanomaiset keuhkojen toiminnan mittausmenetelmät kuitenkin kuvastavat lähinnä suurempien hengitysteiden toimintaa, ja erityisesti lasten astmassa pienten hengitysteiden merkityksestä on hyvin vähän tutkimustietoa. Väitöskirjatutkimuksen tarkoituksena oli selvittää pienten hengitysteiden toimintahäiriön merkitystä lasten astmaan viittaavissa oireissa ja erityisesti impulssioskillometrian (IOS) käyttökelpoisuutta näiden muutosten arvioinnissa. Ensimmäisessä osatyössä määritettiin terveille lapsille (ikä 2-7 vuotta, n=103) viitearvot pienten hengitysteiden toimintaan liitetyille IOS-parametreille (R5-20, R5-20% ja AX). Poikkeavien tulosten yleisyyttä tutkittiin lapsilla (ikä 3-8 vuotta, n=65), joilla oli astmaan viittaavia oireita tai bronkopulmonaalinen dysplasia. Toisessa osatyössä määritettiin raja-arvot keuhkoputkia avaavan lääkeaineen aiheuttamille muutoksille näissä parametreissa terveillä lapsilla. Lisäksi arvioitiin IOS:n toistettavuutta astmaoireisilla lapsilla (n=43). Kolmannessa osatyössä tutkittiin pienten hengitysteiden toimintaan liitettyjen IOS-, spirometria-, monihengitysnitrografia- (MBNW) ja uloshengitysilman typpioksidiparametrien (CALV) kykyä tunnistaa astmaoireiset lapset (ikä 5-10 vuotta, n=58) terveistä verrokeista (ikä 5-10 vuotta, n=19). Neljännessä osatyössä selvitettiin leikki-iän (2-7 vuotta) IOS:n ja teini-iän (12-18 vuotta) spirometriatulosten yhteyttä astmapotilailla (n=154). Uusien viitearvojen mukaiset IOS-parametrit R5-20, R5-20% ja AX erottelivat perinteisiä IOS-parametreja (R5 ja X5) paremmin oireiset lapset terveistä verrokeista. Näissä parametreissa nähtiin merkittävät vasteet keuhkoputkia avaavalle lääkeaineelle, joiden normaalina pidettäville muutoksille määritettiin raja-arvot. Parametrien vaihtelu oli oireisilla lapsilla suurempaa kuin perinteisillä IOS-parametreilla, mutta tulosten 7-14 päivän yhteneväisyys säilyi hyvänä. Pienten hengitysteiden toimintaan liitetyt IOS- ja spirometriaparametrit sekä CALV erosivat merkittävästi toistuvasta uloshengityksen vinkunasta kärsivien lasten ja terveiden verrokkien välillä. Hengitysteiden heterogeenista toimintaa kuvaavat MBNW-parametrit ja CALV olivat myös yhteydessä astman pahenemisvaiheiden määrään sekä poikkeavaan AHR-tulokseen. Pitkittäistutkimuksessa leikki-iän IOS-mittaustulos oli astmapotilailla erityisesti pienten hengitysteiden toimintaan liitettyjen parametrien osalta myös yhteydessä keuhkojen toimintaan teini-iässä. Astmaoireisten lasten pienten hengitysteiden toiminnassa voidaan havaita eroja terveisiin kontrolleihin verrattuna ja IOS vaikuttaa käyttökelpoiselta näiden muutosten arvioinnissa. Astmapotilailla pienten hengitysteiden toimintahäiriö voi myös olla yhteydessä myöhempään keuhkojen toimintaan. Perinteisiä parametreja suuremmasta vaihtelusta huolimatta pienten hengitysteiden toimintaan liitettyjen IOS-parametrien 7-14 päivän yhteneväisyys säilyy hyvänä. IOS tarjoaa potentiaalisen menetelmän astmaoireisten lasten pienten hengitysteiden toiminnan arviointiin sekä pieniin hengitysteihin suunnattujen hoitointerventioiden seurantaan.
  • Högström-Stakem, Jenny (Helsingin yliopisto, 2018)
    Colorectal cancer (CRC) is one of the leading causes of cancer related mortality in Western countries. Activation of the Wnt signaling pathway is the initiating event in the majority of human CRCs. Further mutations in tumor suppressors and oncogenes, such as KRAS and the TGF signaling pathways, are required for carcinoma development. In the intestine, the orphan G-protein coupled receptor LGR5 marks crypt base columnar cells that can differentiate into all cell lineages of the intestinal epithelium. These LGR5 expressing intestinal stem cells provoke rapid adenoma formation upon Wnt pathway activation and are associated with poor clinical outcome. Although several reports have established the importance of cancer stem cells in CRC, factors regulating the maintenance of these cells remain largely unknown. In this study, we employed intestinal stem cell-based 3D cultures, genetic mouse models of intestinal cancer and patient-derived organoid cultures to investigate regulation of the cancer stem cells and CRC progression. We first analyzed mechanisms that modulate resistance to the growth inhibitory function of TGFβ in CRC progression. We demonstrated that normal intestinal cells are resistant to TGFβ-mediated apoptosis, whereas TGFβ induced apoptosis in Apc-mutant cells via upregulation of the BH3-only pro-apoptotic protein BIM. The KRAS oncogene increased resistance to TGFβ via the MAPK/ERK pathway, leading to suppression of BIM. Next, we analyzed the function of the homeobox transcription factor PROX1 in intestinal stem cells and progression of CRC. We showed that activation of Wnt pathway rapidly induces PROX1 expression in the intestine, including in the LGR5 expressing stem cells. By using lineage tracing, we established that some PROX1 expressing cells exhibit stem cell activity in adenomas but not in the normal intestinal epithelium. PROX1 deletion or silencing reduced the number of CRC stem cells via Annexin A1 upregulation and Filamin A downregulation, which was associated with decreased cell proliferation and tumor growth. To further investigate the regulation of CRC stem cells, we analyzed the interaction of the PROX1 and Notch pathway. We showed that Notch inhibition early after Apc deletion decreases the overall number of LGR5-expressing stem cells, whereas the PROX1- expressing LGR5 positive cells exhibited resistance to Notch inhibition. Conversely, NOTCH1 overexpression suppressed PROX1 and consequently decreased the stem cell activity of CRC cells. Furthermore, we demonstrated that PROX1 recruits the Nucleosome remodeling and deacetylase complex to the NOTCH1 promoter to suppress the Notch pathway. Thus, PROX1-induced suppression of the Notch pathway mediates its stem cell function in CRC. This thesis provides important insight into signaling pathways regulating CRC stem cells and progression. We show that BH3-mimetics can override TGFβ insensitivity in late stage CRC, and we identified a cancer specific signaling pathway of PROX1, observations of clinical importance. Expanding the knowledge of molecular mechanisms that regulate cancer stem cells and progression can lead to better treatment of CRC patients.

Näytä lisää