Lääketieteellinen tiedekunta

 

Uusimmat julkaisut

  • Turkki, Riku (Helsingin yliopisto, 2018)
    Kudosnäytteiden mikroskooppisten piirteiden visuaalinen tarkastelu on yksi tärkeimmistä määrityksistä syöpäpotilaiden diagnosoinnissa ja hoidon suunnittelussa. Edistyneet kuvantamisteknologiat ovat mahdollistaneet histologisten kasvainkudosnäytteiden digitalisoinnin tarkalla resoluutiolla. Näytteiden digitalisoinnin seurauksena niiden analysointiin voidaan soveltaa edistyneitä koneoppimiseen perustuvia konenäön menetelmiä. Tämä väitöskirja tutkii konenäön menetelmien soveltamista syöpäkudosnäytteiden laskennalliseen analyysiin. Työssä tutkitaan yksittäisten histologisten entiteettien, kuten nekroottisen kudoksen ja immuunisolujen automaattista kvantifiointia. Lisäksi työssä esitellään menetelmä potilaan selviytymisen ennustamiseen pelkkään kudosmorfologiaan perustuen.
  • Hiltunen, Sini (Helsingin yliopisto, 2018)
    Sinustromboosi eli kallonsisäisten laskimoiden ja laskimosinusten tukos on harvinainen aivohalvauksen syy. Se eroaa muista aivohalvaustyypeistä riskitekijöiltään, taudinkuvaltaan ja ennusteeltaan. Sinustrombosiin sairastuvista suurin osa on työikäisiä naisia. Riskitekijöistä tärkeimmät ovat perinnöllinen tukostaipumus, syöpätaudit, sekä naisilla ehkäisypillereiden käyttö ja lapsivuodeaika. Oireet ovat monimuotoisia; lähes kaikilla potilailla on päänsärkyä ja suurella osalla on myös näköhäiriöitä, halvausoireita tai epileptisiä kohtauksia. Sinustromboosi voi aiheuttaa aivopaineen nousua, aivoinfarktin tai aivoverenvuodon. Diagnostiikka on haastavaa ja vaatii päivystyksellisen aivolaskimoiden tietokonetomografian tai aivojen magneettitutkimuksen. Sinustromboosin hoitona on viivytyksettä aloitettu verenohennuslääkitys. Kuolleisuus sinustromboosissa on alle 10 %, ja neljä viidestä potilaasta toipuu vähäoireiseksi tai oireettomaksi. Tutkimuksen tarkoitus oli kartoittaa sinustromboosin taudinkulkua, riskitekijöitä ja ennustetekijöitä. Tutkimusta varten kerättiin tietokanta kaikista Helsingin yliopistollisessa sairaalassa hoidetuista sinustromboosipotilasta vuodesta 1987 vuoteen 2015. Kaikki potilaat kutsuttiin poliklinikkakäynnille. Kahdessa osatutkimuksessa teimme tutkimusyhteistyötä Amsterdamilaisen sekä Göteborgilaisen tutkimuskeskuksen kanssa. Totesimme laskimosinusten avautuvan harvemmin potilailla joilla oli jo entuudestaan tiedettyjä huonon ennusteen tekijöitä (miessukupuoli sekä korkeampi ikä), lisäksi riskitekijöiden puute heikensi todennäköisyyttä sinusten avautumiseen. Lähes joka viidennellä potilaalla avautumista ei tapahtunut lainkaan, mutta tämän ei todettu vaikuttavan toipumiseen. Veren d-dimeeripitoisuus oli mitattu 71/138 potilaalta ennen antikoagulaatiohoidon aloitusta. Pitoisuus laski oireiden keston pidentyessä ja nousi kun useampi laskimosinus oli trombosoitunut. Nomaaliksi tulkittava matala d-dimeeriarvo todettiin 12.7% potilaista, joten normaali d-dimeeriarvo ei riitä poissulkemaan sinustromboosia. Potilailla joilla sairaalaan tullessa verensokeri koholla (21%) oli suurempi todennäköisyys toipua huonosti tai kuolla. Verensokerin ihannetasoa sinustrombosipotilailla ei ole vielä tutkittu. Tutkiessamme syöpäsairauteen liittyvää sinustromboosiriskiä aineistomme koostui 594 potilaasta (243 Helsingistä, 224 Amsterdamista ja 128 Göteborgista), kontrolliryhmässä oli 6278 potilasta. Syöpäsairaudet olivat potilailla yleisempiä kuin kontrolleilla, etenkin hematologisten syöpien osalta. Kiinteissä syöpätyypeissä sinustromboosin riski oli kohonnut ensimmäisenä vuonna syöpädiagnoosin jälkeen ja hematologisissa syövissä riski oli erittäin suuri. Tutkimme sinutromboosista toipumista 161 potilaalla. Keskimääräinen seuranta-aika oli 39 kuukautta. Kuolleisuus oli 11% josta 4% sinustromboosiin liittyviä. Vaikka suurin osa (83%) potilaista toipui hyvin, raportoi 68% potilaista oireita jääneen. Työhönpaluuta tutkittiin 121 työikäisellä, joista 23% oli työttömänä ja 16% oli työkyvyttömyyseläkkeellä. Monimuuttuja-analyysissä työhönpaluuseen ja toipumiseen liittyivät merkittävät halvausoireet sairauden alkuvaiheessa sekä pelkkä peruskoulun käyminen. Suuri osa sinustromboosipotilaista on työikäisiä, joten lievätkin jäännösoireet ovat merkittäviä elämänlaadun kannalta.
  • Weltner, Jere (Helsingin yliopisto, 2018)
    Erilaistuneita soluja voidaan uudelleenohjelmoida monikykyiseen (pluripotenttiin) tilaan ilmentämällä niissä määrättyjä geeninsäätelytekijöitä. Nämä indusoidut pluripotentit kantasolut (iPS-solut) ovat hyödyllisiä erilaisiin biolääketieteellisiin sovelluksiin, kuten tautimallinnukseen, lääkeainekehitykseen sekä mahdollisiin soluterapioihin. iPS-solujen ohjelmointi on monivaiheinen ja monimutkainen prosessi, joka saattaa johtaa solujen tehottomaan tai epätäydelliseen muuntautumiseen takaisin kantasolutilaan. Monet ohjelmointimenetelmien osat saattavat vaikuttaa ohjelmoinnin tehokkuuteen tai ohjelmoitujen solujen laatuun. Näihin kuuluvat muun muassa käytetyt geeninsiirtovektorit, ohjelmoitavat lähtösolupopulaatiot tai ohjelmointiin käytettävät geeninsäätelytekijät. Tämän tutkimuksen päämääränä on ollut etsiä uusia menetelmiä, joilla uudelleenohjelmoinnin lopputuloksia saadaan parannettua. Tarkemmat tavoitteet väitöskirjatyölle ovat olleet: tutkia rekombinantin Adeno assosioidun viruksen (rAAV) käyttöä geeninsiirtovektorina solun uudelleenohjelmointia varten, selvittää ikääntymisen ja pitkäaikaisen soluviljelyn vaikutukset fibroblastien ohjelmointiin sekä kehittää solun omien geenien aktivaatiota hyödyntäviä CRISPR/Cas9-pohjaisia menetelmiä solujen uudelleenohjelmointiin. Hiiren alkion fibroblastien transduktio rAAV pohjaisilla OCT4, SOX2, KLF4 ja MYC siirtogeeneillä johti onnistuneesti pluripotenttien solujen ohjelmointiin. Toisin kuin alun perin odotettiin, AAV vektorit integroituivat tehokkaasti ohjelmoitumisen aikana kohdesolujen genomiin ja kaikista tutkituissa iPS-soluklooneissa löytyi genomisia AAV vektorien sekvenssejä. Sekä luovuttajan korkea ikä, että pitkäkestoinen soluviljely laskivat uudelleenohjelmointitehokkuutta. Tämä ilmiö liittyi kohonneeseen P21 geenin ilmentymiseen sekä hidastuneeseen solunjakautumiseen. P21 ilmenemistason laskeminen siRNA välitteisesti edisti pitkään viljeltyjen hitaasti kasvavien solujen ohjelmointia. Optimoimalla uudelleenohjelmointigeenien aktivaatiota kohdentavien opas-RNA molekyylien koostumusta, saatiin CRISPR/Cas9 välitteisellä geeniaktivaatiolla (CRISPRa) aikaan iPS-soluja. Tehokas erilaistuneiden solujen uudelleenohjelmointi oli riippuvainen ylimääräisistä opas-RNA molekyyleista, jotka kohdensivat alkion genomin aktivaation alueille rikastunutta Alu-sekvenssi. Koska CRISPRa:lla saa kohdennettua suurella kapasiteetilla suoraan solun omia geenejä aktivoitavaksi, menetelmällä on varteenotettava mahdollisuus välittää tehokkaasti ja kokonaisvaltaisesti solutilan tarkkaa uudelleenohjelmointia. Kaikkiaan tämä väitöskirjatyö tarjoaa monia uusia työkaluja ja näkemyksiä solujen uudelleenohjelmointiin. Tämän työn tuloksia voidaan käyttää yhä luotettavampien ohjelmointimenetelmien kehittämiseen sekä ohjelmoitujen solujen laadun parantamiseen.
  • Kentala, Henriikka (Helsingin yliopisto, 2018)
    TIIVISTELMÄ Oksisteroleja sitovia proteiineja (OSBP/ORP) ilmentyy kaikkien tutkittujen aitotumallisten organismien kaikissa soluissa, ja ihmisillä näitä proteiineja tunnetaan yhteensä 12 erilaista. ORP-proteiinien solufysiologisia tehtäviä ymmärretään huonosti, mutta niiden tiedetään mm. sitovat erilaisia rasvoja kuten oksisteroleja, kolesterolia ja fosfolipidejä. Lisäksi useiden ORP:ien on havaittu paikantuvan soluissa solun eri kalvojen vuorovaikutuskohtiin, joissa ne siirtävät rasvamolekyylejä eri kalvojen välillä. ORP:ien paikantumisen näihin kalvojen vuorovaikutuskohtiin mahdollistaa sitoutuminen solulimakalvoston VAP-proteiineihin. ORP:ien ei kuitenkaan uskota toimivan soluissa yksinomaan rasvojen kuljettajina, vaan lisäksi niiden on ehdotettu osallistuvan erilaisiin solusignalointiprosesseihin. Tämän väitöskirjan tarkoituksena oli selvittää, miten solujen oksisteroli- ja kolesterolipitoisuuksien vaihtelut vaikuttavat eri ORP:ien paikantumiseen solun kalvojen vuorovaikutuskohdissa yhdessä VAP-proteiinin kanssa. Lisäksi väitöskirjassa keskityttiin ORP2:n solufysiologisen tehtävän kartoittamiseen hyödyntämällä ORP2-poistogeenistä ihmisen HuH7-maksasolulinjaa. Tutkimuksessa havaittiin, että kolme ihmisten 12:sta ORP:sta oli herkkiä tutkituille sterolipitoisuuksien muutoksille. Kyseiset ORP-proteiiniperheen jäsenet olivat OSBP, ORP4L ja ORP2. Lisäksi hyödyntämällä uuden sukupolven sekvensointianalytiikkaa tutkimuksessa osoitettiin ORP2-proteiinin puutoksen vaikuttavan tuhansien geenien ilmentymistasoihin, joihin lukeutuu mm. triglyseridi- ja glukoosiaineenvaihdunnan entsyymejä, useiden solusignalointiprosessien komponentteja sekä aktiinitukirangan säätelytekijöitä. Maksasoluissa ORP2:n puutoksen havaittiin heikentävän aineenvaihdunnan säätelyn kannalta tärkeää PI3K/Akt-signallointia, jonka seurauksena havaittiin vakavia puutoksia poistogeenisten solujen glukoosisaineenvaihdunnassa ja triglyseridien synteesissä. Lisäksi tutkimuksessa osoitettiin ORP2:lla olevan rooli aktiinitukirangan säätelyssä. ORP2:n havaittiin soluissa paikantuvan solun liikehdintää ohjaaviin solukalvon aktiini-rakenteisiin, ja toisaalta ORP2-geenin poisto esti näiden rakenteiden muodostumista. Lisäksi poistogeneesin havaittiin heikentävän solujen liikkumista, tarttumista kasvualustaan sekä jakautumista, mitkä kaikki ovat suoraan kytköksissä aktiinitukirangan toimintaan. Väitöskirjatutkimus osoittaa ORP2-proteiinilla olevan aiempaa oletettua keskeisempi rooli solujen fysiologiassa. Tutkimustulokset viittaavat ORP2-proteiinin merkittävään rooliin aineenvaihdunnallisten reaktioiden ylläpidossa, sekä niiden ja solun jakautumisen välisessä koordinaatiossa. Tämän perusteella ORP2-proteiini vaikuttaa toimivan solujen energia-aineenvaihdunnan ja aktiinitukirangan yhteisenä säätelytekijänä, joka mahdollisesti välittää aineenvaihdunnan signaaleja solun kasvua ja liikettä ohjaaville koneistoille. Tällaisten koneistojen häiriöt myötävaikuttavat tyypillisesti aineenvaihdunnallisten sairauksien ja syöpien syntyyn.
  • Saeed, Khalid (Helsingin yliopisto, 2018)
    The thesis addresses the future therapeutic strategies in prostate and Kidney/renal cancer. The two projects in the thesis address different avenues of finding novel treatment strategies for prostate cancer (PCa). The first project was design to understand the combinatorial impact of individual gene functions and environmental challenges posed by androgen depletion. To this end, an RNA interference (RNAi) screen targeting 2068 human genes was designed that identified genes whose knockdown inhibited proliferation of PCa cells exclusively in androgen-deprived conditions. HSPBAP1 was one of such gene that was further investigated for its role in the prospective of androgen receptor (AR)/androgen signaling in PCa. The data suggested that survival of androgen dependent cancer cells can be inhibited by the simultaneous inhibition of androgens and novel AR-interacting protein HSPBAP1 (Study I). The second project was dedicated to establish patient-derived models from PCa patients-derived tissues to pilot drug sensitivity profiling in combination with molecular characterization. The results emphasize the value of newly generated cancer model cell lines along with clinical data and molecular profiling for the study of disease mechanisms, biomarkers and associated drug sensitivity (Study II). To evaluate the impact of tumor heterogeneity and clonal evolution in cancer, we developed multiple PDCs from renal cancer (RCC) patients. The individual PDC models from the same patient exhibited diverse drug response patterns suggesting that clonal evolution of cancer directly contributes to variabilities in drug response. The study highlighted the impact of intra-tumor heterogeneity, explored pharmacogenomics associations to define combinatorial treatments needed to target multiple subclones present in cancer (Study III). The application of these ex vivo cultures for functional testing and molecular profiling has the potential to provide tools for drug discoveries and development. This would have implications for cancer diagnosis, tailoring of drugs, designing of effective drug combinations and for future precision system medicine.
  • Cajanus, Kristiina (Helsingin yliopisto, 2018)
    Rintasyöpä on yksi mailman yleisimmistä syövistä. Diagnostiikan ja hoitokeinojen kehittyminen on merkittävästi parantunut taudin ennustetta. Kuitenkin joka vuosi tuhannet naiset saavat rintasyöpädiagnoosin ja läpikäyvät rintasyöpäleikkauksen toivoen parantumista. Nykyaikainen kirugia vaatii tehokasta kivunlievitystä. Kivun lievittämiseksi leikkauksen aikana ja sen jälkeen potilaalle annostellaan kipulääkkeitä, joista opioidit ovat käytetyin kipulääkeryhmä keskivaikean ja vaikean leikkauksen jälkeisen kivun hoidossa. Opioidihoitoon liittyy kuitenkin vakavia haittavaikutuksia, kuten pahoinvointi ja hengityslama, joiden vuoksi kaikki opioidit joudutaan titraamaan kipua lievittävään annokseen asteittain. Tämä pitkittää riittävän kivunlievityksen saavuttamiseen kuluvaa aikaa ja altistaa potilaan kivun aiheuttamalle kärsimykselle ja elimistön kuormitukselle. Oksikodoni on ollut vuosikausia Suomen käytetyin opioidi leikkauksen jälkeisen kivun hoidossa. Tämän väitöskirjan tarkoitus oli tutkia, onko oksikodonille määritettävissä analgeettista pitoisuutta sekä määrittää leikkauksen jälkeisen kivun voimakkuuteen ja oksikodonin tarpeeseen vaikuttavia tekijöitä. Näiden tekijöiden tunnistaminen helpottaisi riskipotilaiden tunnistamista sekä voimakkaan leikkauksen jälkeisen kivun että suuren oksikodonin tarpeen suhteen. Näin hoitohenkilökunta voisi jo ennalta varautua haastavaan postoperatiivisen kivun lievitykseen. Tutkimuspopulaatio koostui 1000 naisesta, jotka olivat menossa rintasyöpäleikkaukseen. Potilailla oli vain toisen rinnan tauti eikä heillä ollut havaittu etäpesäkkeitä. Ennen leikkausta potilaat täyttivät kyselyt demografisista tiedoistaan, sairaushistoriastaan, kipuoireistaan sekä masennus- ja ahdistustasostaan. Lisäksi potilaiden herkkyys kuuma- ja kylmä-kipukokeessa sekä kylmäkivun sieto testattiin. Leikkauksen jälkeen kaikille potilaille annosteltiin suonensisäistä oksikodonia kunnes he ilmaisivat kivunlievityksen olevan riittävä. Leikkauksen jälkeinen kivun voimakkuus ja oksikodonin käyttö kirjattiin ensimmäisen 20 leikkauksen jälkeisen tunnin ajalta. Hyvään kivunlievitykseen tarvittavat plasman oksikodonipitoisuuden vaihtelivat huomattavasti potilaiden kesken. Leikkauksen jälkeiseen liikekivun voimakkuuteen liittyvät tekijät olivat nuori ikä, kainalon imusolmukkeiden poisto (vs. vartijaimusolmukebiopsia), suurempi herkkyys kylmäkivulle ja vähäisempi kylmäkivun sieto. Nämä tekijät selittivät yhteensä 8,5 % leikkauksen jälkeisen liikekivun voimakkuudesta. Lekkauksen jälkeinen liikekivun voimakkuus puolestaan liittyi vahvasti leikkauksen jälkeiseen oksikodonin kulutukseen samoin kuin painoindeksi, ikä, kainalon imusolmukkeiden poisto, OPRM1 genotyyppi ja leikkausta edeltänyt kipu rinnassa. Nämä tekijät selittivät jopa 28 % oksikodonin tarpeen kokonaisvaihtelusta. Vain leikkauksen jälkeinen liikekivun voimakkuus ja kainalon imusolmukkeiden poisto liittyivät oksikodonin analgeettiseen plasmapitoisuuteen. Yhdessä ne selittivät 17 % tämän vaihtelusta. CYP2D6 genotyyppi ei vaikuttanut leikkauksen jälkeiseen oksikodonitarpeeseen tai analgeettiseen plasmapitoisuuteen, mutta se vaikutti leikkauksen jälkeisiin oksikodonin metaboliittien oksimorfonin ja noroksimorfonin plasman pitoisuuksiin. Väitöskirjan tulokset auttavat tunnistamaan rintasyöpäleikkauksen läpikäyneitä potilaita, joilla on kohonnut riski voimakkaalle leikkauksen jälkeiselle kivulle sekä suurelle oksikodonin tarpeelle.
  • Husso, Annastiina (Helsingin yliopisto, 2018)
    Johdanto: Pään ja kaulan alueen kudospuutosten kirurginen korjaus tarjoaa haasteita. Kirurgisen korjauksen tavoitteena on sekä palauttaa kolmiulotteinen anatominen kokonaisuus että turvata toimintoja, kuten hengittäminen, puhuminen ja nieleminen. Vapaiden mikrovaskulaaristen kudoskielekkeiden tulokset tiedetään yleisesti hyviksi, mutta kun komplikaatioita ilmaantuu ne voivat olla tuhoisia. Haasteena on tunnistaa eri kieleketyyppien edut ja riskit, ja näin turvata paras mahdollinen kudospuutosten hoito kullekin potilaalle. Tutkimuksen tavoitteet: Tämä väitöskirjatyö koostuu neljästä tutkimuksesta, jotka on tehty Helsingin yliopistollisen keskussairaalan plastiikkakirurgian klinikassa. Tutkimuksissa selvitetään pään ja kaulan alueen mikrovaskulaarikorjauksien tulokset ja muuttuvat trendit vuodesta 1995 vuoteen 2012, vertaillaan kolmea eri luukielekettä; pohjeluu, lapaluu ja suoliluunharjanne, arvioidaan varrellisen submentaalikielekkeen soveltuvuutta kudoskorjaukseen syöpäpotilaalla ja esitellään korvasta nostettavia vapaita kudoskielekkeitä pään alueen kudospuutosten hoidossa. Potilaat ja menetelmät: Ensimmäisessä tutkimuksessa 541: lle potilaalle tehtiin 594 vapaata kudossiirrettä. Toisessa tutkimuksessa 163 pohjeluu, suoliluunharjanne ja lapaluu kudossiirrettä tehtiin ylä- ja alaleuan tai silmäkuopan korjaamiseksi. Kolmannessa tutkimuksessa 10:lle potilaalle, jotka eivät soveltuneet mikrovaskulaarikirurgiaan, tehtiin korjaus submentaalikielekkeellä. Neljännessä tutkimuksessa 19 potilaalle tehtiin 20 kielekekorjausta korvasta irrotettavilla kielekkeillä. Tulokset: Mikrovaskulaarikielekkeiden tulokset pysyivät erittäin hyvinä tutkimusajanjakson ajan, vapaiden kudoskielekkeiden selviäminen oli 97 %. Erilaisten kieleketyyppien määrä nousi tutkimuskolmannesten välillä viidestätoista kahteenkymmeneen neljään. Kirurgisten komplikaatioiden määrä laski, vaikka potilaiden keski-ikä nousi ja syöpäkorjausten määrän nousi. Luukielekkeiden tulokset olivat hyviä. Lapaluukieleke ja pohjeluukieleke olivat luotettavimmat kielekkeet ja myös komplikaatioiden suhteen suoliluunharjannekieleke oli näitä epäedullisempi. Yksi submentaalikieleke menetettiin. Submentaalikielekeen noston yhteydessä tehtiin viidessä tapauksessa imusolmukebiopsia, positiivisten kaulan alueen imusolmukkeiden löytämiseksi. Seurannassa yhdelläkään potilaalla ei ollut kaulan alueen metastaasia, mutta kuusi potilasta sai leikkausalueen residiivin. Kuudesta potilaasta kolme oli leikattu palliatiivisesti. Korvan alueen vapaat kudoskielekkeet koostuivat kahdestatoista helix-kielekkeestä, seitsemästä TAPAS-kielekkeestä ja yhdestä hemiauriculaarikielekkeestä. Kudoskielekkeiden onnistumisprosentti oli 95 % ja ottokohdat parantuivat ongelmitta. Päätelmät: Pään ja kaulan alueen mikrovaskulaarikirurgia on vakiinnuttanut roolinsa viimeisimpien vuosikymmenten aikana. Kielekevalikoima on laajentunut ja potilaat vanhentuneet, mutta tästä huolimatta tulokset ovat parantuneet. Luukielekevertailussamme suoliluunharjannekieleke oli epäluotettavin. Varrellista submentaalikielekettä voidaan käyttää valikoiduilla onkologisilla potilailla hyvin tuloksin kudospuutoksen korjaukseen. Korvan alueelta nostettavat vapaat kudoskielekkeet tuovat monipuolisen vaihtoehdon pään alueen kielekekorjauksille.
  • Pekkala, Johanna (Helsingin yliopisto, 2018)
    Alemmissa ammattiasemissa työskentelevillä on enemmän sairauspoissaoloja kuin ylemmissä ammattiasemissa toimivilla henkilöillä, mutta tietoa ammattiasemien välisistä eroista pitkällä aikavälillä koko työssäkäyvässä väestössä ei ole saatavana. Väitöskirjatutkimuksessa tutkittiin pitkien sairauspoissaolojen ammattiasemien välisten erojen suuruutta ja niissä tapahtuneita muutoksia sekä taustalla olevia sairauksia työssäkäyvässä väestössä Suomessa. Tutkimuksen ajanjakso ulottui vuodesta 1996 vuoteen 2014. Sairausryhmittäinen tarkastelu käsitti vuodet 2005–2014. Tutkimus perustui kansallisista rekistereistä saatuun aineistoon. Kansaneläkelaitoksen (Kela) rekisteristä poimittiin 70 prosentin satunnaisotos Suomessa asuvista työikäisistä naisista ja miehistä. Aineisto oli edustava satunnaisotos työikäisistä suomalaisista kunkin vuoden lopussa. Tiedot sairauspoissaoloista saatiin Kelan rekisteristä, joka kattaa korvatut sairauspäivärahajaksot. Sairauspäivärahaa maksetaan yli 10 työpäivää kestävistä sairauspoissaoloista. Ammattiasematiedot saatiin Tilastokeskuksesta. Tutkimus rajattiin koskemaan ylempiä toimihenkilöitä, alempia toimihenkilöitä ja työntekijöitä. Analyysimenetelminä käytettiin suoraa ikävakiointimenetelmää, absoluuttista eriarvoisuusindeksiä (SII), suhteellista eriarvoisuusindeksiä (RII) ja hurdle-regressiomallia. Tutkimustulosten mukaan ammattiasemien väliset erot kaikista sairauksista johtuvissa sairauspoissaoloissa säilyivät merkittävinä koko kaksi vuosikymmentä kattaneen tutkimusjakson ajan. Sekä naisilla että miehillä työntekijäasemassa olevilla oli enemmän sairauspoissaoloja kuin alemmilla ja ylemmillä toimihenkilöillä. Miehillä ammattiasemien väliset erot olivat suuremmat kuin naisilla. Tutkimuksessa havaittiin myös, että ammattiasemien välisten erojen suuruus vaihtelee sairausryhmittäin. Koko tutkimusjakson ajan suurimmat erot todettiin tuki- ja liikuntaelinten sairauksista johtuvissa sairauspoissaoloissa, joissa ammattiasemien väliset suhteelliset erot olivat erityisen suuret miehillä. Eri tuki- ja liikuntaelinten sairauksien vuoksi alkaneissa sairauspoissaoloissa merkittävimmät ammattiasemien väliset erot olivat hartiaseudun sairauksissa ja selkäsäryssä, kun taas sairauspoissaolojen pituudessa erot olivat suurimmat nivelreumassa, nikamavälilevysairauksissa ja miehillä myös lonkan nivelrikossa. Suuret ammattiasemien väliset erot havaittiin myös koti- ja vapaa-ajan tapaturmista aiheutuneista vammoista johtuvissa sairauspoissaoloissa. Sen sijaan mielenterveyden häiriöistä johtuvissa sairauspoissaoloissa ammattiasemien väliset erot olivat pienet sekä naisilla että miehillä. Naisilla rintasyövästä johtuvissa sairauspoissaoloissa havaittiin edellä kuvatusta poikkeavat ammattiasemaerot. Ylemmissä ammattiasemissa naisilla oli enemmän rintasyövän vuoksi alkaneita sairauspoissaoloja, mutta sairauspoissaolojen pituus oli heillä lyhyempi kuin alemmissa ammattiasemissa toimivilla naisilla koko tutkimusjakson ajan. Tutkimuksessa havaittiin, että sairauspoissaolojen ammattiasemaerot olivat pysyviä ajassa sekä sairausryhmittäin tarkasteltuna että kaikkien sairauksien osalta yhteensä. Tulokset heijastelevat yleisemmin terveyden sosioekonomisia eroja. Tulokset painottavat, että sairauspoissaolojen ammattiasemaerojen kaventaminen edellyttää voimavarojen kohdentamista erityisesti alemmissa ammattiasemissa työskenteleviin henkilöihin. Toimenpiteitä tulisi kohdentaa etenkin tuki- ja liikuntaelinten sairauksiin ja vammoihin sekä niistä johtuviin sairauspoissaoloihin, jotta ammattiasemaeroja voidaan kaventaa tehokkaasti.
  • Muniandy, Maheswary (Helsingin yliopisto, 2018)
    Obesity remains a major health problem, partly due to our limited understanding of this complex disease. Obesity carries with it the risk of many other diseases including type 2 diabetes, cardiovascular disease, hyperlipidemia and some types of cancer. The variability in the disease as well as its related comorbidities makes it a complex, multi-factorial condition that is not easily categorised and treated. ‘Omics technologies and bioinformatics tools allow for the investigation of the complex biology behind obesity. These technologies enable production of complex multivariate datasets that can be investigated using bioinformatics tools to identify patterns in the data as well as associations between different features of the data. However, while advances in ‘omics technologies have allowed production of large amounts of data from biological samples, extraction of useful information from the data remains a huge challenge. Choosing the correct methodology and tools to transform heterogeneous data into biological knowledge is especially difficult when different methods on the same data may yield different results, requiring further statistical or biological validation. This thesis uses existing bioinformatics tools and methods to first combine and analyse transcriptomics and biochemical data and then, separately, metabolomics and biochemical data to gain an understanding of obesity. Body mass index (BMI)-discordant as well as BMI-concordant monozygotic (MZ) twin pairs were used to investigate the molecular effects of obesity by looking at gene expression and metabolite profiles in subcutaneous adipose tissue (SAT) and blood plasma, respectively, to gain biological insights into pathways that are associated with obesity and obesity-related clinical manifestations. The SAT was further interrogated using isolated adipocytes, to examine the transcriptomics patterns in obesity of this specific cell type. Using the blood plasma, metabolites associating with different cardiometabolic risk factors were also identified. Variations in the global profiles were also studied to assess if study participants form different subgroups of obesity according to their gene expression or metabolite profiles. Adiposity and blood biochemistry measure differences between these obesity subgroups were also examined.
  • Mäkitie, Riikka (Helsingin yliopisto, 2018)
    Luuston terveys on vahvasti perinnöllinen ja lukuisten geneettisten tekijöiden säätelemä ominaisuus. Viimeaikaisissa tutkimuksissa on tunnistettu myös useita niin kutsuttuja monogeenisiä luustosairauksien muotoja, joissa yhden luuston kannalta merkittävän geenin virhe yksinään johtaa poikkeavaan luun aineenvaihduntaan tai rakenteeseen. Vuonna 2013 tutkimusryhmämme kuvasi WNT1-geenin virheiden johtavan vaikeaan, varhain alkavaan ja vallitsevasti periytyvään osteoporoosin. Vaikka WNT1 osteoporoosia on sittemmin tunnistettu useissa perheissä maailmalla, monet sairauden kliinisistä ja solutason piirteistä ovat edelleen tunnistamatta. Tutkimuksemme tarkoitus oli kuvata WNT1 osteoporoosin tärkeimmät kliiniset luuston ja luuston ulkopuolisten kudosten piirteet lapsilla ja aikuisilla. Tutkimuskohortti koostui mutaatiopositiivisista henkilöistä (naisia ja miehiä, ikäjakauma 11–79 vuotta) kahdesta suuresta suomalaissuvusta, joissa esiintyy WNT1-geenin heterotsygoottisen pistemutaation c.652T>G (p.Cys218Gly) aiheuttamaa osteoporoosia. Verrokkiryhmä koostui sukujen terveistä henkilöistä, joilla ei ollut WNT1-geenin mutaatiota. Tutkimme luuston ja luukudoksen ulkopuolisia piirteitä verikokeiden, röntgentutkimusten, magneettikuvausten, luustontiheysmittausten ja luuydinnäytteiden avulla. Luukudoksen solu- ja molekulaarisia muutoksia tutkimme tarkemmin luubiopsioiden histomorfometrialla ja immunohistokemialla. Lisäksi tutkimme verinäytteistä seerumin mikroRNA-tasoja. Kliiniset tutkimuksemme osoittivat, että WNT1-geenivirhe johtaa merkittäviin, varhain alkaviin ja iän myötä eteneviin luuston poikkeavuuksiin. Mutaatiopositiivisilla lapsilla ilmeni luiden hentoutta, alentunutta luustontiheyttä ja useita raajojen luunmurtumia jo varhaisella iällä. Nikamamurtumat ilmenivät yleisinä 50-ikävuotta täyttäneillä, johtaen korostuneeseen etukumaraan ryhtiin ja aikuispituuden menetykseen. Luubiopsioissa todettiin vähäinen määrä aktiivisia luusoluja ja hidastunut luun aineenvaihdunta sekä poikkeava osteosyyttisolujen proteiiniekspressio. Lisäksi havaitsimme WNT1-mutaation aiheuttavan muutoksia myös muissa kudoksissa, kuten selkärangan rustoisten rakenteiden ennenaikaista tuhoutumista ja luuytimen lisääntynyttä sidekudossäikeistöä. Lopuksi totesimme mutaatiopositiivisten henkilöiden seerumin mikroRNA-pitoisuuksien olevan erilainen kuin terveiden suvun jäsenten. Vaikka sairauden piirteet vaihtelevat, WNT1-geenin mutaatioiden voidaan todeta johtavan vaikeisiin ja iän myötä paheneviin luuston poikkeavuuksiin. Tutkimuksemme osoittavat, että WNT1 osteoporoosille on tunnusomaista lapsuusiällä ilmenevät raajaluiden murtumat ja luiden hentous. Iän myötä heikkenevä luuston mineraalitiheys johtaa runsaisiin rintarangan nikamamurtumiin ja osteoporoosiin yleensä jo varhaisella aikuisiällä. WNT1-geenimutaatiot voivat johtaa poikkeavuuksiin myös luukudoksen ulkopuolella, kuten rustossa ja luuytimessä. WNT1-mutaatiopositiviisilla henkilöillä tunnistamamme mikroRNA-poikkeavuudet voivat tulevaisuudessa tarjota uusia mahdollisuuksia taudin diagnostiikassa, seurannassa ja lääketehon monitoroinnissa niin WNT1 osteoporoosia sairastavilla kuin laajemminkin osteoporoosiväestössä. WNT1 osteoporoosin optimaalisen hoidon tunnistaminen vaatii vielä jatkotutkimuksia.
  • Kaartinen, Niina (Helsingin yliopisto, 2018)
    Nykyinen runsas ruokaympäristö haastaa ymmärrystä hiilihydraattien ja terveyden välisistä monimutkaisista yhteyksistä. Väitöskirjatutkimuksessa tutkittiin lisätyn sokerin yhteyksiä muuhun ruokavalioon sekä hiilihydraattien sekä ruokavalion glykeemisen indeksin (GI) ja kuorman (GL) yhteyttä lihavuuteen. Lisäksi tutkittiin ruoankäytön mittaamisen menetelmiä hiilihydraattien näkökulmasta. Väitöskirjatutkimuksessa hyödynnettiin neljää vuosina 2000–2007 kerättyä suomalaista terveystarkastustutkimusta (DILGOM, FINRISKI/FINRAVINTO 2007, Terveys 2000 ja Helsingin syntymäkohortti), joihin osallistui yhteensä 13 800 yli 25-vuotiasta aikuista. Terveystarkastukset sisälsivät antropometriset mittaukset ja kyselylomakkeita. Pidemmän ajan ruokavaliota tutkittiin koko ruokavalion kattavalla frekvenssityyppisellä ruoankäyttökyselyllä. Sen hyvyyttä arvioitiin suhteessa ruokapäiväkirjoihin. GI-arvot pohjautuivat aiempaan suomalaiseen tietokantaan. Lisätyn sokerin analyysi perustui sakkaroosiin ja fruktoosin, jotka ovat peräisin muista elintarvikelähteistä kuin hedelmistä, marjoista, kasviksista ja täysmehuista. Tulokset tukevat suositusta lisätyn sokerin saannin rajoittamisesta. Ruokavalion sokereista noin 40 % tuli luontaisista lähteistä ja loput 60 % oli kotona ja elintarviketeollisuudessa lisättyä sokeria. Ruokavaliostaan paljon lisättyä sokeria saavat olivat keskimäärin nuorempia, ja he saivat vähemmän kuitua ja he käyttivät vähemmän hedelmiä, kasviksia, ruista ja kalaa kuin ne, joiden lisätyn sokerin saanti oli vähäisintä. Lisätyn sokerin saanti oli yhteydessä myös suurempaan voin ja voi-kasviöljyseosten käyttöön. Kolmen poikkileikkausaineiston yhteisanalyysissä (n=12 342) 23 % tutkittavista luokiteltiin lihavaksi (painoindeksi, BMI ≥ 30 kg/m2). Lihavuuden riski oli 35 % pienempi hiilihydraatin saannin korkeimmassa neljänneksessä verrattuna matalimpaan. Lihavuuden riski pieneni myös sakkaroosin saannin ja ruokavalion GL:n lisääntymisen myötä. Ruokavalion GI ja kuitu eivät olleet yhteydessä lihavuuteen. Ajallisten yhteyksien varmistamiseksi tarvitaan lisää tutkimuksia seuranta-asetelmassa. Sakkaroosin ohella tulee tutkia lisättyä sokeria. Ruoankäytön menetelmien vertailussa keskimäärin 73 % tutkittavista luokittui samaan tai viereiseen hiilihydraattien saannin viidennekseen. Menetelmien välinen yhtenevyys parani iän vähetessä sekä siirryttäessä matalasta koulutusluokasta korkeampaan, erityisesti naisilla. BMI ei ollut yhteydessä menetelmien väliseen yhtenevyyteen. Ruoankäyttökysely mittaa hiilihydraattien suhteellista saantia samantasoisesti kuin kansainvälisissä tutkimuksissa. Tutkittavien sukupuoli, ikä ja koulutus vaikuttavat tutkittavien kykyyn vastata ruoankäytön frekvenssikyselyyn ja ne tulee huomioida tulevissa analyyseissä. Kansallisessa elintarvikkeiden koostumustietokannassa (Fineli) käytössä olevat kansainväliset kontrolloidut asiasanastot soveltuivat kuvamaan elintarvikkeiden GI-arvojen alkuperää ja koostamismenetelmiä. Tämä luo pohjaa eri maiden välisten GI-tietokantojen vertailulle.
  • Wikström, Katja (Helsingin yliopisto, 2018)
    Tyypin 2 diabetes on yleistynyt nopeasti suomalaisessa väestössä viime vuosikymmeninä. Lisääntymisen ajatellaan johtuvan pitkälti lihavuuden yleistymisestä, liikunnan vähentymisestä, ja väestön ikääntymisestä. Myös sosioekonomiset tekijät ovat yhteydessä tyypin 2 diabeteksen kehittymiseen. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää sosioekonomisia eroja tyypin 2 diabeteksen, sen riskitekijöiden ja lisäsairauksien esiintymisessä sekä ehkäisytoimien vaikuttavuudessa. Tutkimuksessa käytettiin useiden väestöpohjaisten, poikkileikkaustutkimusten aineistoja (FIN-D2D, FINRISKI ja AVTK) sekä satunnaistetun Diabeteksen ehkäisytutkimuksen (DPS) aineistoa. Tiedot diabeteksen ja sen lisäsairauksien ilmaantuvuudesta seuranta-aikana saatiin yhdistämällä tutkimusaineistoihin kansallisen erityislääkekorvaus-, hoitoilmoitus- ja kuolinsyyrekisterin tietoja. Tutkimuksen mukaan tyypin 2 diabetes on yleisempää alemmissa koulutusryhmissä kuin ylimmässä koulutusryhmässä, ja havaittua yhteyttä selittävät tunnetut riskitekijät, erityisesti lihavuus. Taudin ilmaantuvuus eli uusien sairastuneiden määrä tuhatta henkilöä kohti vuodessa on suurentunut viime vuosikymmeninä erityisesti alimman koulutusryhmän miehillä, joilla myös lihavuus on yleistynyt eniten. Naisilla diabeteksen ilmaantuvuus ei sen sijaan ole suurentunut. Monet riskitekijät ennustavat myös diabeteksen lisäsairauksien ilmaantuvuutta, mutta koulutustaustan ei havaittu olevan yhteydessä lisäsairauksien ilmaantuvuuteen. Tulokset osoittavat tyypin 2 diabeteksen ehkäisytoimenpiteiden toimivan kaikissa koulutusryhmissä, niin korkean diabetesriskin henkilöillä kuin väestössä ylipäätään. Tieto tukee niiden toimenpiteiden kehittämistä ja suuntaamista, joilla pyritään ehkäisemään tyypin 2 diabetesta ja kaventamaan terveyseroja suomalaisessa väestössä.
  • Quarto, Tiziana (Helsingin yliopisto, 2018)
    Viime vuosikymmeninä neurotieteijlijät ovat nähneet valtavasti vaivaa määritelläkseen erillisen tunne-aivoneuroverkon. Tämän hetkisen tutkimuksen valossa kuitenkin vaikuttaa siltä, että sisäiset ja ulkoiset tekijät vaikuttavat ihmisten tunne-käyttäytymiseen odotettua enemmän. Tässä esitetty väitöskirjatukimus tähtää ymmärtämään tunteisiin vaikuttavia yksilökohtaisia, sekä biologisia tekijöitä yhdistämällä tutkimustietoa genetiiksta, psykologiasta sekä aivokuvantamisesta. Sovelsin työssäni tunnetiloja aiheuttavaa protokollaa (eng. Affective state induction-protocol), jolla tutkin mielialojen hetkellisten muutosten vaikutusta tunteiden prosessointiin käyttäytymyksellisellä, sekä neuronaalisella tasolla. Lisäksi tutkin tunnetilojen ja yksilöllisten tunnetekijöiden vaikutusta toisiinsa ja käyttäytymiseen, sekä geenien ja yksilöllisten tunnetekijöiden interaktiota. Ennenkaikkea työni kartoittaa terveiden yksilöiden tunneäly-kyvyn neuronaalisia korrelaatteja, jotka ovat niin sanotun emotionaalisen panoraman osatekijä. Lisäksi perehdyin kliinisen skitsofrenia populaation, ja geeniperimänsä tai perhtaustansa takia riskiryhmässä olevan terveen populaation tunteiden aivo-konnektiivisyyden tutkimukseen. Väitöskirjatutkimukseni tulokset näyttivät, että väliaikaiset tunnetilat moduloivat tunteita jo hyvin varhaisessa, automaatiisessa prosessoinnin vaiheessa, sekä käyttäytymyksellisesti, että neuronaalisesti. Havaitsin myös, että kyseiseen tunteiden modulointiin vaikuttaa yksilön persoonallisuuspiirteet, sekä geeneettiset tekijät. Lisäksi tutkimuksessani kävi ilmi, että sosiaaliset sekä emotionaaliset kyvyt saattavat osaksi selittää sitä vaihtelevuutta mikä havaittiin aivojen tunteiden prosessoinnissa, täten osoittaen neuronaalisten interventioiden olevan vakuuttava suunta jatkotutkimuksile. Lisäksi vaitöskrjatutkimuksessani selvisi, että skitsofreniassa havaitut tunneperäiset poikkeamat johtunevat erityisestä aivokonnektiivisesta katkosesta. Kyseinen katkos on myös havaittu terveidein yksilöiden aivoissa, jotka ovat perhetaustansa takia riskialttiita sktisofrenialle, tai joilla on skitsofrenialle altistava dopamiini variantti.
  • Tuovinen, Eeva-Liisa (Helsingin yliopisto, 2018)
    Yhtenä syynä tupakoinnin jatkamiselle ovat tupakointiin liittyvät painohuolet. Näiden tupakointiin liittyvien painohuolten yhteyksiä tupakointiin ja tupakoinnin lopettamiseen on tutkittu suhteellisen paljon, mutta vähemmän väestötasolla. Tulokset painohuolten yhteydestä pystyvyyden tunteeseen ja motivaatioon lopettaa tupakointi ovat olleet keskenään ristiriitaisia. Myös tulokset painohuolten tupakoinnin lopettamista ennustavana tekijänä ovat olleet keskenään ristiriitaisia. Lisäksi, vaikka päivittäistupakoitsijat keskimäärin painavat vähemmän kuin he, jotka eivät ole koskaan tupakoineet, päivittäistupakoitsijoilla on joissakin tutkimuksissa havaittu olevan enemmän vyötärölihavuutta. Tämän väitöstutkimuksen tavoitteena oli verrata tupakointiin liittyvien painohuolten tasoa päivittäistupakoitsijoiden, satunnaistupakoitsijoiden, tupakoinnin äsket-täin lopettaneiden, ja ≥6 kuukautta sitten lopettaneiden kesken. Lisäksi tutkittiin päivittäistupakoitsijoiden painohuolten yhteyttä pystyvyyden tunteeseen ja motivaatioon lopettaa tupakointi, sekä painohuolia tupakoinnin lopettamista ennustavana tekijänä. Tavoitteena oli myös tutkia tupakoinnin yhteyttä vyötärölihavuuteen. Väitöstutkimuksessa käytettiin väestöpohjaista FINRISKI 2007 -tutkimusaineistoa, sekä sen alaotosta DILGOM 2007 -aineistoa. Lisäksi käytettiin DILGOM-aineiston tupakoitsijoita koskevaa alaotosta, sekä seuranta-aineistona DILGOM 2014 -aineistoa. FINRISKI 2007 -aineistoon poimittiin satunnaisotannalla väestörekisteristä 10 000 ihmistä kuudelta alueelta Suomesta, ja heille lähetetyn kyselyn vastausprosentti oli 67. Tutkittavat olivat iältään 25–74-vuotiaita. FINRISKI 2007 -aineistoa käytettiin väitöstutkimuksen IV-osatyössä, tupakoitsijoiden alaotosta käytettiin osatöissä I ja II, ja tupakoitsijoiden alaotos- sekä DILGOM 2014 -aineistoja käytettiin III-osatyössä. Tupakointi oli näissä aineistoissa pääosin itseraportoitua, mutta osatöissä III–IV käytettiin lisäksi alaotosta, jossa itseraportoitu tupakointi tai tupakoimattomuus oli biokemiallisesti varmistettu. Painohuolet mitattiin muokatulla Weight Concerns Scale-mittarilla, ja nikotiiniriippuvuus Fagerströmin nikotiiniriippuvuus-testillä (FTND). Pystyvyyden tunne ja motivaatio lopettaa tupakointi, kuten pääosa vakioitavista tekijöistä, olivat tutkimuksessa käytetyissä aineistoissa itseraportoituja. Paino, pituus, vyötärönympärys sekä hengitysilman häkä olivat tutkimushoitajien mittaamia. Nikotiinin metaboliitti kotiniini mitattiin verinäytteestä. Päivittäistupakoitsijoilla oli keskimäärin enemmän tupakointiin liittyviä painohuolia verrattuna satunnaistupakoitsijoihin sekä äskettäin ja ≥6 kuukautta sitten tupakoinnin lopettaneisiin. Päivittäistupakoitsijoilla voimakkaammat painohuolet olivat yhteydessä vähäisempään pystyvyyden tunteeseen lopettaa tupakointi, mutta nikotiiniriippuvuus heikensi kyseistä yhteyttä. Sen sijaan tilastollisesti merkitsevää yhteyttä painohuolten ja tupakoinnin lopettamismotivaation välillä ei ollut. Mitä enemmän päivittäistupakoitsijalla oli painohuolia vuonna 2007, sitä epätodennäköisempää tupakoinnin lopettaminen ja siirtyminen päivittäistupakoinnista satunnaiseen tupakointiin vuoteen 2014 mennessä oli niillä päivittäistupakoitsijoille, joilla nikotiiniriippuvuus oli vähäistä (FTND 0–3). Niillä päivittäistupakoitsijoilla, joilla oli kohtalainen tai voimakas nikotiiniriippuvuus (FTND ≥4), vuonna 2007, painohuolten taso ei ennustanut tupakoinnin lopettamista tai siirtymistä satunnaiseen tupakointiin. Runsaasti päivittäin tupakoivilla (≥20 savuketta päivässä) sekä tupakoinnin lopettaneilla tupakointi oli yhteydessä vyötärölihavuuteen ylipainoisilla ja lihavilla naisilla verrattuna naisiin, jotka eivät olleet koskaan tupakoineet. Tässä väitöstutkimuksessa todettiin, että päivittäistupakoitsijoilla on enemmän tupakointiin liittyviä painohuolia kuin muilla tupakoitsijoilla, ja heillä painohuolet ovat yhteydessä vähäisempään pystyvyyden tunteeseen lopettaa tupakointi. Painohuolet ennustavat myöhempää tupakointi-statusta vain niillä päivittäin tupakoivilla, joiden nikotiiniriippuvuuden aste on vähäinen. Suomalaisessa väestössä painohuolet näyttäisivät olevan yhteydessä pystyvyyden tunteeseen lopettaa tupakointi. Lisäksi painohuolet ja nikotiiniriippuvuus vaikuttavat tupakoinnin lopettamiseen vuorovaikutuksessa toisiinsa. Ylipainoisilla ja lihavilla naisilla runsas päivittäinen tupakointi sekä aiempi tupakointi ovat yhteydessä vyötärölihavuuteen. Tutkimuksia olisi hyvä jatkaa kliinisillä, toistuvia painohuolimittauksia sisältävillä pitkittäisillä aineistoilla. Tämä toisi lisätietoa painohuolien yhteydestä muihin tupakoinnin lopettamiseen liittyviin tekijöihin.
  • Häkkinen, Suvi (Helsingin yliopisto, 2018)
    Aiemmat kuvantamistutkimukset ovat osoittaneet, että aktiiviset kuuntelutehtävät vaikuttavat voimakkaasti ihmisen kuuloaivokuoren aktivaatioon. Kuuloaivokuoren toiminnalliset mallit kuitenkin keskittyvät äänten akustisten piirteiden ja puheen käsittelyyn, eivätkä ne siten ennusta tehtäväsidonnaisia vaikutuksia. Tässä väitöskirjassa tutkittiin kuuloaivokuoren toimintaa äänten erottelu- ja n-back-muistitehtävien aikana toiminnallisella magneettikuvauksella ja herätevasterekisteröinnillä. Tutkimusten tavoitteena oli selvittää riippuvatko ärsyke- ja tehtäväsidonnaiset aktivaatiot toisistaan (Tutkimus I) sekä tutkia kuuloaivokuoren eri alueiden välistä toiminnallista konnektiivisuutta lepo- ja tehtävätilanteiden aikana (Tutkimus III). Pään pinnalta mitattujen herätevasteiden lähdemallinnuksen avulla tutkittiin kuuloaivokuoren tehtäväsidonnaisen aktivaation ajallista dynamiikkaa (Tutkimus II). Tutkimuksessa I äänen korkeuden ja tulosuunnan vaihtelu aktivoivat erillisiä kuuloaivokuoren alueita sekä näkötehtävän (ei suunnattua kuulotarkkaavaisuutta) että kuuntelutehtävien aikana. Tämä tulos on yhtenevä vallitsevien kuuloaivokuoren mallien kanssa, joissa oletetaan, että äänen korkeus ja tulosuunta käsitellään rinnakkaisissa ja toisistaan riippumattomissa mitä- (esim. äänen korkeus) ja missä-järjestelmissä. Aktiivisten kuuntelutehtävien aikana kuuloaivokuoren aktivaatiojakauma riippui odotetusti siitä, tekivätkö koehenkilöt äänten erottelu vai n-back-muistitehtävää. Tehtäväsidonnaiset aktivaatiojakaumat (erottelu- ja muistitehtävän erot) olivat kuitenkin hyvin samankaltaisia äänen korkeus- ja tulosuuntatehtävien aikana. Kuuloaivokuoren tehtäväsidonnaisia aktivaatioita äänten erottelu- ja n-back-muistitehtävien aikana ei siten voida selittää ääni-informaation käsittelyyn liittyvien aktivaatioiden voimistumisella. Tätä johtopäätöstä tukevat myös Tutkimuksen II tulokset, joiden mukaan kuuloaivokuoren tehtäväsidonnaiset aktivaatiot (n. 200–700 ms äänen alusta) havaitaan pääosin äänenkorkeustiedon käsittelyyn liittyvän aktivaation (0–200 ms) jälkeen. Tutkimuksessa III selvitettiin kuuloaivokuoren toiminnallista organisaatiota ja sen eri aluiden muodostamia verkostoja konnektiivisuusanalyysien avulla. Näissä analyyseissä havaittiin modulaarinen rakenne, jossa kuuloaivokuori ja sen lähialueiden muodostama verkosto jakaantuu kuuteen osaan (moduuliin). Toiminnallisen konnektiivisuuden muutoksia eri koetilanteissa tarkasteltiin monimuuttujakuvioanalyysillä. Tulokset osoittivat, että konnektiivisuus kuuloaivokuoren ja sen lähialueiden muodostamassa verkostossa muuttui merkitsevästi verrattuna lepotilanteeseen, kun koehenkilöille esitettiin ääniä (näkötehtävän aikana) ja kun he tekivät kuuntelutehtäviä. Väitöskirjan tutkimusten tulokset osoittavat, että (1) ihmisen kuuloaivokuoren aktivaatio riippuu voimakkaasti kuuntelutehtävän vaatimuksista, (2) päälaenlohkon alaosat osallistuvat merkittävällä tavalla kuuloaivokuoren toimintaan ääni-informaation käsittelyn aikana riippumatta siitä, ovatko äänet olennaisia vai epäolennaisia kulloisenkin tehtävän kannalta, ja (3) ihmisen kuuloaivokuoren aktivaatiota ei voida täysin selittää hierarkisella mallilla, jossa ääni-informaatiota käsitellään kahdella rinnakkaisella tiedonkäsittelyradalla.