Lääketieteellinen tiedekunta

 

Uusimmat julkaisut

  • Juola, Anna-Liisa (Helsingin yliopisto, 2018)
    Väitöstiivistelmä Koulutusinterventio laitoksissa asuvien vanhusten potentiaalisesti haitallisten lääkkeiden käytön vähentämiseksi Väitöskirjatyössä tutkittiin laitoksissa asuvien vanhusten potentiaalisesti haitallisten lääkkeiden käyttöä. Laitoksissa asuvat vanhukset ovat iäkkäitä ja monisairaita ja heillä on runsaasti lääkkeitä käytössä (monilääkitystä). He ovat myös herkkiä lääkkeiden aiheuttamille sivuvaikutuksille. Tutkimuksen kohteena oli helsinkiläisten tehostetun palveluasumisen (osatyöt 1-4) ja kouvolalaisten vanhainkotien (osatyö 1) yli 65-vuotiaita asukkaita. Ensimmäisessä osatyössä, joka on poikkileikkaustutkimus, selvitettiin kolmen eri kriteerin mukaisten haitallisten lääkkeiden kertymistä asukkaille. 79% asukkaista käytti jotakin haitalliseksi katsottavaa lääkettä. Todettiin, että haitallisten lääkkeiden kertyminen liittyi huonompaan elämänlaatuun. 3 vuoden kuolleisuudessa ei kuitenkaan havaittu eroja. Satunnaistetussa, kontrolloidussa interventiotutkimuksessa (osatyöt 2-4) asumispalveluyksiköiden sairaanhoitajat osallistuivat kahtena iltapäivänä (2x4h) koulutukseen, johon sisältyi tietoa iäkkäille haitallisista ja myös hyödyllisistä lääkkeistä ja iäkkäiden lääkitykseen liittyvistä erityispiirteistä. Koulutus oli interaktiivista ja ratkaisukeskeistä. Koulutus annettiin tutkimuksen alkaessa interventioyksiköiden hoitajille ja 12 kuukauden seuranta-ajan päätyttyä myös kontrolliyksiköiden hoitajille. Myös lääkäreillä oli mahdollisuus osallistua koulutukseen. Hoitajat kiinnittivät huomiota asukkaiden lääkityksissä oleviin mahdollisiin ongelmiin ja esittivät ne hoitavalle lääkärille, joka teki tarvittavat muutokset. Tällä suhteellisen kevyellä koulutuksella pystyttiin vähentämään asukkaiden haitallisten lääkkeiden, erityisesti psyykenlääkkeiden, käyttöä. Haitallisten lääkkeiden käytön vähenemisen seurauksena potilaiden elämänlaatu heikkeni hitaammin kontrolliryhmään verrattuna. Sairaalahoitopäiviä oli myös vähemmän, samoin kaatumisia. Asukkaiden kognition muutoksissa ei ollut eroa, ei myöskään kuolleisuudessa vuoden seurantajakson aikana. Johtopäätöksenä voidaan todeta, että haitallisten lääkkeiden kertyminen on yhteydessä huonompaan elämänlaatuun. Koulutusinterventio oli kevyt ja helposti toteutettavissa. Haitallisten lääkkeiden käyttöä vähentämällä laitoksissa asuvien iäkkäiden elämänlaatu heikkenee hitaammin ja sairaalahoitopäiviä sekä kaatumisia on vähemmän.
  • Macharey, Georg (Helsingin yliopisto, 2018)
    Keisarileikkausten määrä on kasvanut kuluneen kolmenkymmenen vuoden aikana kaikissa kehittyneissä maissa ja nykyisin jopa joka viides synnytys maailmanlaajuisesti on keisarileikkaus. Suomessa keisarileikkausten määrä kaikista synnytyksistä oli 15% vuonna 2015. Kansainvälisten julkaisujen mukaan noin joka viides suunniteltu keisarileikkaus tehdään sikiön perätarjonnan vuoksi. Perätarjonta todetaan noin 2–4 %:ssa täysiaikaisista yksisikiöisistä raskauksista. Suurimmassa osassa tälle ei ole löydettävissä varsinaista rakenteellista tai muuta selittävää syytä. Perustuen laajaan monikeskustutkimukseen, monissa maissa suositellaan perätarjonnassa olevan täysiaikaisen sikiön synnytystavaksi yksinomaan suunniteltua keisarileikkausta. Suomessakin keisarileikkausta voidaan pitää perätarjontasynnytyksen hyvänä hoitomuotona, vaikka myös alatiesynnytys on mahdollista toteuttaa nykyobstetriikan keinoin turvallisesti. Tämä edellyttää huolellista potilasvalintaa ja valmistelua, hyvää yhteisymmärrystä synnyttäjän kanssa, sikiön voinnin tarkkaa seurantaa ja valmiutta tarpeen tullen hoitaa synnytys viivyttelemättä keisarileikkauksella. Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää liittyykö sikiön perätarjontaan itsessään riskitekijöitä ja voidaanko perätilasynnytys turvallisesti käynnistää. Lisäksi tavoitteena oli selvittää alatiesynnytykseen liittyviä riskejä, jos sikiö on perätarjonnassa sekä perätilassa syntyneiden lasten lyhyen ja pitkän aikavälin terveyttä. Terveyden ja hyvinvoinnin laitoksen synnytysrekisterin avulla vertasimme perätilalle ja raivotarjonnalle mahdollisesti altistavia sikiöön liittyviä riskitekijöitä. Totesimme, että sikiön epämuodostuma, kohtukuolema, sikiön kasvun hitaus, lapsiveden niukkuus ja äidin aikaisempi keisarileikkaus liittyvät perätarjontaan. Helsingin yliopistollisessa sairaalassa vuosien 2011 ja 2013 välillä kerätty aineisto selvitti synnytyksen käynnistyksen tehokkuutta ja turvallisuutta kun sikiö on perätarjonnassa. Tutkimuksen perusteella käynnistetty perätilasynnytys on yhtä turvallinen kuin spontaanisti käynnistynyt perätilasynnytys, mutta käynnistäminen lisää keisarileikkausten määrää. Helsingin yliopistosairaaloiden (2008 - 2015) ja syntymärekisterin (2004 - 2014) aineistoon perustuen totesimme että epiduraalipuudutus, ensisynnytys, sikiön kasvun hitaus, lapsiveden niukkuus, aikaisempi keisarileikkaus, raskausdiabetes, pitkittynyt ponnistusvaihe (yli 40 minuuttia) ja päivystyskeisarileikkausten osuuden jääminen alle 25% ovat riskitekijöitä perätilassa syntyneiden lasten vaikeaan sairastavuuteen. Terveyden ja hyvinvoinnin laitoksen syntymärekisterin sekä hoito- ja poistoilmoitusrekisterin avulla vertailimme perätilassa ja raivotarjonnassa syntyneiden lasten pitkän aikavälin terveyttä. Molemmissa ryhmissä lapset olivat yhtä terveitä neljän seurannan aikana. Yhteenvetona voidaan todeta, että sikiön perätarjontaan itsessään liittyy lasten vaikeaan sairastavuuteen riskitekijöitä. Perätilasynnytyksen käynnistäminen on kuitenkin turvallista. Perätarjontaisen alatiesynnytyksen suunnittelu vaatii potilaiden tarkkaa valintaa ja heidän synnytystään täytyy valvoa ja hoitaa erityisen tarkasti. Neljän vuoden iässä perätilassa alateitse täysiaikaisena syntyneet lapset ovat yhtä terveitä kuin takaraivotarjonnassa alateitse täysiaikaisena syntyneet lapset.
  • Pirinen, Jani (Helsingin yliopisto, 2018)
    Sydänfilmi (EKG) on rutiininomainen diagnostinen toimenpide kaikilla nuorilla aivoinfarktipotilailla, mutta sen löydösten merkitys on edelleen huonosti tunnettu. Infarktin syyn paljastamiseksi tehtävä diagnostisten toimenpiteiden polku sisältää useita sydändiagnostisia menetelmiä, koska korkean riskin sydänperäisen embolian lähteen löytäminen vaikuttaa infarktinjälkeiseen hoitoon, ja on myös merkki suuresta vaarasta uusintatapahtumille ja kuolleisuudelle. Helsinki Young Stroke Registry (HYSR) sisältää kaikki 15-49 vuotiaat aivoinfarktipotilaat, jotka hoidettiin Helsingin Yliopistollisessa Keskussairaalassa vuosina 1994-2007. Analysoimme 690 potilaassa 12-kytkentäisen leposydänfilmin, joka oli otettu 1-14 päivää aivoinfarktin jälkeen. Tutkimme, mitkä sydänfilmilöydökset ovat yhteydessä korkean riskin sydänperäisen embolian lähteelle (78 potilasta) (Tutkimus I), mitkä sydänfilmilöydökset ovat yhteydessä kohonneeseen uusien sydän- ja verisuonitapahtumien riskiin (Tutkimus II), sekä kuolleisuuteen (Tutkimus III). Keräsimme myös joukon verrokkihenkilöitä ilman aivoinfarktia, tutkiaksemme sydänfilmilöydösten yhteyttä aivohalvaukseen nuorella iällä, ja ositimme analyysin aivohalvauksen alatyypin mukaan (Tutkimus IV). Pidempi QRS-kompleksin kesto, pidempi QTc ja leveämpi QRS-T-kulma olivat itsenäisesti yhteydessä korkean riskin sydänperäisen embolian lähteisiin. PTF:llä oli vahvin itsenäinen yhteys korkean riskin sydänperäisen embolian lähteisiin (vaarakerroin 43,18). Haarakatkokset, PTF, vasemman kammion liikakasvu ja leveämpi QRS-kompleksi olivat yhteydessä uusiin sydän- ja verisuonitautitapahtumiin. Mikään sydänfilmilöydös ei ollut yhteydessä aivohalvauksen uusiutumiseen. Korkeampi syke, lyhyempi P-aalto ja pidempi QTc olivat yhteydessä lisääntyneeseen kokonaiskuolleisuuteen. Tapaus-verrokkitutkimuksessa poikkeavat P-aallot, PTF, eteistenvälinen katkos, sekä yhdistelmät näiden P-aaltopoikkeavuuksien ja vasemman kammion liikakasvun välillä, olivat yhteydessä sydänperäiseen aivoinfarktiin. Poikkeavat P-aallot ja eteistenvälinen katkos olivat myös yhteydessä salasyntyiseen aivoinfarktiin, ja vasemman kammion liikakasvu oli yhteydessä pienten suonten taudin alaryhmään. Sydänfilmi siis antaa nuorilla aivoinfarktipotilailla tietoa aivoinfarktin syystä, uusintatapahtumien riskistä sekä kuolleisuudesta.
  • Parkkola, Anna (Helsingin yliopisto, 2018)
    Tyypin 1 diabetes on immuunivälitteinen sairaus, jota sairastaa n. 0,7% suomalaisista lapsista. Suomessa tautiin sairastuvuus on korkeinta koko maailmassa. Tyypin 1 diabeteksen syntymissyyt ajatellaan liittyvän sekä genetiikkaan että ympäristötekijöihin. Monet näistä tekijöistä ovat yhteisiä myös muille autoimmuunisairauksille, kuten esimerkiksi keliakialle ja reumasairauksille. Siksi nämä taudit esiintyvät usein yhdessä. Tässä väitöskirjatutkimuksessa selvitettiin Suomessa vuosina 2002-2009 tyypin 1 diabetekseen sairastuneiden alle 15-vuotiaiden lasten omaa ja perhehistoriaa muiden autoimmuunisairauksien osalta diagnoosihetkellä sekä osittain myös n. 8 vuoden seurannan aikana. Lisäksi vertailtiin diagnoosihetken kliinistä tilannetta, autovasta-aineita sekä genetiikkaa autoimmuunisairauksien esiintymisen suhteen. Mukana työssä oli yhteensä 2245 tyypin 1 diabetekseen sairastunutta lasta valtakunnallisesta lasten diabetesrekisteristä sekä heidän perheenjäsenensä. Tiedot perheen autoimmuunisairauksista saatiin pääasiassa rekisteriin kuuluvalta kyselylomakkeelta, mutta osittain käytettiin myös Kelan rekistereitä ja keliakiaan liittyviä vasta-aineita seulottiin osalta osallistujista. Tutkimuksen lapsista 1,6%:lla oli jokin muu autoimmuunisairaus jo diabeteksen diagnoosihetkellä ja luku nousi yli 3%:iin seurannassa. Joka viidennellä oli sukulaisia, jotka sairastavat tyypin 1 diabetesta ja kolmasosalla sukulaisia, joilla on jokin muu autoimmuunisairaus. Lasten HLA-genetiikassa oli eroa riippuen autoimmuunitaustasta: esimerkiksi tyypin 1 diabeteksen ja keliakian yhdessä esiintyminen liittyi HLA-DR3-DQ2 genotyyppiin, kun taas lapsilla, joilla on perheessä tyypin 1 diabetesta, oli useammin HLA-DR4-DQ8 genotyyppi. Muutkin geenialueet kuin HLA vaikuttivat autoimmuunisairauksien esiintymiseen yhdessä. Metabolinen tilanne oli diagnoosihetkellä rauhallisempi, esim. verensokeritasot matalammat, paino ehtinyt laskea vähemmän ja diabeettista ketoasidoosia vähemmän, jos perheessä oli muita tyypin 1 diabetesta sairastavia, vaikka he olisivatkin kaukaisempia sukulaisia (esim. setä, täti, isovanhempi). Vaikka näissä perheissä diabetesoireet tunnistetaan helpommin, potentiaalisesti hengenvaarallista ketoasidoosia esiintyi silti lähes 10%:lla. Parantamisen varaa varhaisessa diagnosoimisessa siis edelleen on. Tutkimuksella saatiin ajankohtaista tietoa diabetesta sairastavien lasten ja heidän perheensä sairastavuudesta muiden autoimmuunisairauksien osalta. Nämä osuudet pitkälti vastaavat kansainvälistä tasoa. Eroavaisuuksia genetiikassa ja kliinisessä tilanteessa oli nähtävissä riippuen autoimmuunitaustasta. Osa tuloksista, kuten esimerkiksi tiettyjen HLA:n ulkopuolisten geenien merkitys, vaativat lisätutkimuksia.
  • Szwajda, Agnieszka (Helsingin yliopisto, 2018)
    Genomisekvenssointiin perustuva lääkeainekehitys missä lähdetään liikkeelle potentiaalisista tautigeeneistä on tuottanut uudensukupolven kohdennettuja hoitomuotoja eri sairauksiin, etenkin syöpäsairauksiin, joiden kehitys pohjaa tunnettuihin syöpägeeneihin. On kuitenkin useita sairauksia, sekä myös syövän eri alimuotoja, joiden syntymekanismit eivät ilmene tai ole helposti löydettävissä genomisekvenssin tasolla. Funktionaaliset profiloinnit, jotka perustuvat proteiinimolekyylien välisiin vuorovaikutussuhteisiin tai geenien ilmenemisen hiljentämiseen joko RNA-interferenssi-tekniikalla tai lääkemolekyylien avulla mahdollistavat vaihtoehtoisen tavan etsiä uusia kohdemolekyylejä sairauksien kohdennettuun hoitoon. Tämän väitöskirjatyön tavoitteena oli kehittää laskennallisia, systeemibiologian menetelmiä, joiden avulla funktionaalisten profilointien tuloksia voidaan paremmin käyttää etsittäessä eri syöpämuotojen sekä Alzheimer-taudin mekanismeja sekä niihin kohdennettuja hoitokeinoja.
  • Gebraad, Arjen (Helsingin yliopisto, 2018)
    Väitöskirjan aiheena on kudosteknologiset sovellukset nikamavälilevyn rappeuman hoitoon. Nykyisillä kirurgisilla menetelmillä ei voida korjata nikamavälilevyn ulomman sitkeän syykehän eli niin sanotun annulus fibrosuksen (AF) vaurioita. Tässä tutkimuksessa vertasimme TGF-beta-kasvutekijän tyyppien 1 ja 3 kykyä ja tehokkuutta rasvakudoksen mesenkymaalisten kantasolujen erilaistamisessa AF-soluiksi. Tuotimme uutta AF-kudosta laboratoriossa istuttamalla kantosoluja AF-kudosta jäljitteleviin polymeerimateriaalista valmistettuihin kehikkoihin (engl. scaffold). Vertailimme myös useita erilaisia solujen istutusmenetelmiä. Solut erittävät kalvorakkuloita, niin sanottuja solunulkoisia vesikkeleitä. Kiinnostus solunulkoisiin vesikkeleihin on lisääntynyt kudosteknologian alalla, koska niitä voidaan käyttää luontaisina työkaluina kantasolujen erilaistamisessa. Arvioimme geenien ilmentymistä kantasoluissa, jotka oli altistettu monosyyttien (valkosolujen) ja osteoklastien (luun syöjäsolujen) solunulkoisille vesikkeleille. TGF-beta 1 ja TGF-beta 3 eivät kumpikaan lisänneet kantasolujen soluväliaineen synteesiä. TGF-beta 3 kuitenkin tuki solujen lisääntymistä ja siten soluväliaineen muodostumista. Kantasolujen istuttaminen kehikkoihin fibriinigeelin avulla osoittautui parhaaksi testatuista istutusmenetelmistä solujen levinneisyyden, lisääntymisen ja soluväliaineen muodostumisen suhteen. Muodostetut kollageenikimput seurasivat kehikkojen pieniä kanavia. Aktivoidut monosyytit tukivat solunulkoisten vesikkelien avulla prosesseja, joissa kantasolut vetävät valkosoluja puoleensa. Monosyyttien solunulkoiset vesikkelit lisäsivät myös kollageenia hajottavien entsyymien, matriksin metalloproteinaasien, ilmentymistä. Tämä väitöskirja esittelee rasvakudoksen mesenkymaalisten kantasolujen mahdollisuuksia monipotentiaalisena solulähteenä kudosteknologisissa sovelluksissa nikamavälilevyn rappeuman hoidossa. Soveltuvissa olosuhteissa kantasolut tuottivat soluväliainetta, jolla oli samanlainen koostumus ja rakenne kuin alkuperäisessä AF-kudoksessa. Lisäksi tutkimus valottaa sitä, miten solunulkoiset vesikkelit ohjaavat immuunipuolustusjärjestelmän toimintaa sekä luukudoksen muodostumista ja hajoamista.
  • Gucciardo, Erika (Helsingin yliopisto, 2018)
    Syöpä ja diabetes ovat jatkuvasti yleistyviä sairauksia, joilla on valtava vaikutus maailmanlaajuiseen hyvinvointiin. Syöpäkuolleisuus on seurausta kasvainsolujen kyvystä levitä ympäröiviin terveisiin kudoksiin sekä muodostaa etäpesäkkeitä eli metastaaseja kehon eri osiin. Diabetekseen liittyvä silmän verkkokalvon mikrovaskulaarinen komplikaatio, proliferatiivinen diabeettinen retinopatia, taas on suurin yksittäinen työikäisten aikuisten sokeutumista aiheuttava tekijä. Metabolisesta kontrollista huolimatta lähes kaikille tyypin I ja yli 60 %:lle tyypin II diabetesta sairastavista potilaista kehittyy jonkin asteinen retinopatia 20 vuoden kuluessa diagnoosista. Proliferatiivisessa retinopatiassa uudisverisuonten muodostuminen eli patologinen angiogeneesi aktivoituu kun verkkokalvon verisuoniston endoteelisolut alkavat jakautua ja työntyä silmän sisällä olevaan geelimäiseen lasiaisnesteeseen. Muodostuvat epänormaalit uudissuonet ovat hauraita aiheuttaen verenvuotoa lasiaiseen sekä arpikudoksen muodostumista uudissuonten ympärille. Tämän fibroottisen arpikudoksen verkkokalvolle aiheuttama veto voi lopulta johtaa verkkokalvon irtoamiseen ja potilaan sokeutumiseen. Solujen kudokseen tunkeutuminen eli soluinvaasio sekä patologinen angiogeneesi ovat keskeisiä tapahtumia syövän etenemisessä ja mikrovaskulaarisissa komplikaatioissa. Niin syöpäsolujen kuin verisuonen seinämän endoteelisolujenkin invaasiota ohjaavat monimutkaiset solupinnan tiedonvälitystapahtumat, solun tukirangan uudelleenjärjestäytyminen sekä solunulkoisen soluväliaineen hajotustoiminta. Solut ovat myös kehittäneet mekanismeja, joilla ne reagoivat ja sopeutuvat mikroympäristöönsä muuttamalla invaasiotapaansa tai erilaistumistaan. Tällaiset muutokset vaikuttavat myös hoitovasteisiin, minkä vuoksi solujen ja niiden mikroympäristön välinen viestintä ja sen vaikutukset soluinvaasioon sekä erilaistumiseen ovat perustavanlaatuisia kysymyksiä. Niin syöpäsolut kuin verisuonten endoteelisolutkin käyttävät MT1-MMP-nimistä proteolyyttistä entsyymiä hajottaakseen ja tunkeutuakseen soluväliaineeseen. MT-MMP:t myös muokkaavat solujen käyttäytymistä toimimalla yhteistyössä proteiinikinaasisignaloinnin kanssa sekä pilkkoen muita solupinnan proteiineja. Tässä työssä havaitsimme, että MT1-MMP säätelee rintasyöpäsolujen invaasiotapaa pilkkomalla solupinnan EphA2-reseptoria. Löysimme myös mekanismin, joka yhdistää solun tukirangan soluväliaineen tehokkaaseen hajotukseen palladin-proteiinin välityksellä. Melanoomissa taas MT1-MMP-aktiivisuuden vähentäminen MT3-MMP-metalloproteinaasin avulla lisäsi aggressiivisen nodulaarisen melanooman kasvua ja leviämistä imusuoniin. Syöpäsolujen lisäksi vuorovaikutus mikroympäristön kanssa säätelee patologisten uudissuonten muodostumista niin kasvaimissa kuin mikrovaskulaarisissa komplikaatioissakin. Tutkiaksemme näitä tapahtumia kehitimme ex vivo – kudosviljelymallin käyttäen patologisia uudisverisuonistonäytteitä sekä lasiaisnestettä. Näytteet kerättiin proliferatiivista diabeettista retinopatiaa sairastavilta leikkauspotilailta. Havaitsimme, että verisuonten lisäksi uudissuonistossa esiintyy imusuonen kaltaisia rakenteita, joiden ominaisuuksia lasiaisen mikroympäristö auttaa ylläpitämään. Tämän väitöskirjatyön havainnot auttavat ymmärtämään syövän ja diabeteksen kaltaisten sairauksien etenemistä ja lääkevastetta säätelevien mikroympäristöstä riippuvaisten solumuutosten molekyylimekanismeja.
  • Siltari, Aino (Helsingin yliopisto, 2018)
    Joka vuosi sydän- ja verisuonisairaudet aiheuttavat miljoonien ihmisten ennenaikaisen kuoleman Euroopassa. Korkea verenpaine on yksi päätekijä, joka hoitamattomana johtaa sydän- ja verisuonisairauksien syntyyn. Huolimatta olemassa olevista lääkkeistä verenpainetaudin hoitoon tarvitaan uusia keinoja, joilla ei olisi lääkkeiden haittoja. Yksi varteenotettava vaihtoehto tai lisä lääkehoidon ohella voisi olla ravinnosta saatavat luontaiset tekijät. Maito on korkean proteiinipitoisuutensa ansiosta erinomainen lähde proteiineista pilkkoutuville lyhyille aminohappoketjuille eli peptideille. Tällaisia bioaktiivisiksiksi peptideiksi kutsuttuja yhdisteitä voi pilkkoutua maidon proteiineista mm. maitohappobakteerien vaikutuksesta. Tällaisia peptideitä ovat esimerkiksi kolmen aminohapon mittaiset tripeptidit, isoleusiini-proliini-proliini (Ile-Pro-Pro) ja valiini-proliini-proliini (Val-Pro-Pro). Niiden on osoitettu alentavan kohonnutta verenpainetta kokeellisissa malleissa ja kliinisissä tutkimuksissa lievästi korkea verenpaineisilla henkilöillä. Ensisijaiseksi vaikutusmekanismiksi on osoitettu, lääkekohteenakin toimivan, angiotensiiniä konvertoivan entsyymin (ACE) aktiivisuuden vähentäminen ja sitä kautta voimakkaasti verisuonia supistavan angiotensiini II:n muodostumisen esto. Mainituilla pienillä peptideillä uskotaan olevan myös muita vaikutusmekanismeja sydämen ja verisuoniston toimintaan osallistuviin tekijöihin. Helsingin yliopiston lääketieteellisen tiedekunnan lääketieteellisen ravitsemusfysiologian ryhmä on useiden vuosien ajan tehnyt verenpaineeseen ja verisuonten toimintaan kohdistuvaa tutkimusta. Tämä työ on jatkoa sille ja sen tarkoituksena oli selvittää tripeptidien verenpaineeseen ja verisuoniston toimintaan liittyviä toimintamekanismeja erilaisissa kokeellisissa malleissa. Työssä keskityttiin iän ja verenpaineen kohoamiseen liittyvään verisuonten lievään tulehdukseen sekä solumalleihin. Tutkimuksessa keskityttiin verisuonien jäykkyyttä sääteleviin fysiologisiin tekijöihin ja niiden kohdemolekyyleihin. Tutkimuksessa käytettiin myös tietokonemallinnusta selvittämään Ile-Pro-Pro:n aminohappojen välisten sidosten (cis/trans) avaruudellisen rakenteen merkitystä kohdennettaessa yhdisteen sitoutumista ACE:n aktiiviseen keskukseen. Voidakseen päästä vaikutuspaikkaansa verisuonen seinämään peptidien on imeydyttävä suolistosta, joten imeytymistä selvitettiin käyttäen suolen pintasolukkoa mallintavia soluviljelmiä. Päätulokset osoittivat, että tripeptidit alensivat korkeaverenpaineisen eläimen verenpainetta juomaan lisättynä pitkäaikaisessa kokeessa. Niiden todettiin vaikuttavan myös ACE-eston lisäksi joihinkin muihin verisuonten entsyymeihin ja reseptoreihin, mikä voi osaltaan selittää tripeptideillä kliinisestikin havaittua verenpaineen alenemista ja verisuonten jäykkyyttä kuvaavien mittareiden paranemista. Tietokonemallinnus osoitti, että tutkitun peptidin neljästä avaruudellisesta muodosta cis-trans muoto on edullisin ACE-estossa. Tripeptidit imeytyvät suoliston solukerroksen läpi pilkkoutumatta käyttäen hyväkseen sekä aktiivista että passiivista kuljetusta. Tutkimuksen tulokset osoittavat, että ravinnon komponenteilla, tässä tapauksessa maidon proteiineista pilkkoutuvilla peptideillä, saattaa pitkäaikaisessa käytössä olla merkitystä sydämen ja verisuoniston terveydelle. Aikaisempien kliinisten tutkimusten ja tämän väitöskirjatyön perusteella niistä voisi olla hyötyä, kun suositellaan verenpainetta seurattaessa potilaalle ravitsemuksellisia valintoja.
  • Helaskoski, Eva (Helsingin yliopisto, 2018)
    Väitöskirjatyön tavoitteena oli arvioida työperäisten välittömien allergisten sairauksien diagnostisia käytäntöjä ja ihopistokokeiden soveltuvuutta diagnostiikassa. Kosketusurtikariaan kohdistettiin erityistä huomiota ja lisäksi tutkimme välittömien allergisten iho- ja hengitystiesairauksien samanaikaista esiintymistä. Tutkimus perustui Työterveyslaitoksen työlääketieteen klinikan potilasaineistoon ajanjaksolta 1.1.1990–31.5.2011. Tutkimusjakson aikana positiivisia ihopistokokeita todettiin orgaanisille happoanhydrideille, isosyanaateille, epoksiresiineille, persulfaateille, Kloramin T:lle, klooriheksidiinille ja atsiridiinille. Amiinikovetteet, formaldehydi, glutaraldehydi, parafenyleenidiamiini, metakrylaatit ja kolofoni aiheuttivat satunnaisia, pieniä ihopistokoereaktioita, joiden kliininen merkitys jäi epävarmaksi. Etanoliamiinit, pyrokatekoli, ammoniumtioglykolaatti ja glyoksaali eivät aiheuttaneet positiivisia ihopistokoereaktioita. Kaikista 291 tutkittavista, joilla oli todettu välitön, allerginen ihosairaus, kosketusurtikaria todettiin 232 henkilöllä ja proteiinikosketusihottuma 59 henkilöllä. Jauhot, jyvät ja rehut olivat yleisin aiheuttaja, ennen lehmän hilsettä ja luonnonkumia. Altistuminen kemikaaleille aiheutti työperäisen kosketusurtikarian 41 henkilölle. Samanaikainen hengitystiesairaus saman työperäisen altisteen aiheuttamana todettiin 46 %:lla tutkittavista. Johtopäätökset: Välittömien työperäisten allergisten sairauksien diagnostiikka on vaativaa ja standardoiduille allergeeniuutteille, vakiintuneille testausmenetelmille ja yleisesti hyväksytyille toimintaohjeille on selkeä tarve. IgE-välitteinen herkistyminen vaikuttaa olevan merkittävässä roolissa välittömien allergisten ammattitautien kehittymisessä valikoituneissa kemikaaliryhmissä, jolloin ihopistokokeista voi olla ratkaisevaa hyötyä. Tuloksia tulee kuitenkin tulkita varovasti, huomioiden myös altistumistieto, kliiniset oireet ja muiden tutkimusten tulokset. Monen kemikaalin kohdalla spesifin IgE:n rooli allergisten oireiden kehittymisessä jää edelleen epäselväksi ja ihopistokokeista saatava hyöty diagnostiikassa on rajallinen. Potentiaalisten herkistäjien varhainen tunnistaminen on tärkeää pitkäaikaisten terveysvaikutusten ja työkyvyn menettämisen ehkäisemiseksi. Välitön herkistyminen kemikaaleille on ehkäistävissä korvaamalla haitalliset aineet turvallisemmilla, asianmukaisilla työmenetelmillä ja suojavarusteilla ja kouluttamalla työntekijöitä. Samanaikaiset allergiset hengitystiesairaudet ovat varsin yleisiä potilailla, joilla todetaan välitön allerginen ihosairaus ja ennaltaehkäisevien toimenpiteiden tulisi käsittää sekä ihon että hengitysteiden suojaamisen.
  • Parkkinen, Markus (Helsingin yliopisto, 2018)
    Sääriluun yläosan kondyylimurtumat ovat suhteellisen harvinaisia vammoja, mutta toisaalta yleensä varsin vaativia ja haasteellisia hoitaa. Koska murtumiin liittyy polven kantavan nivelpinnan rikkoutuminen, ne voivat helposti johtaa ennenaikaisen nivelrikon kehittymiseen ja pysyvään toiminnan alenemiseen ja kipuun. Operatiivisen hoidon tarkoituksena on palauttaa nivelpinnan kongruenssi ja saavuttaa stabiili fiksaatio, joka sallii polven varhaisen mobilisaation. Luisen murtuman lisäksi kondyylimurtumiin liittyy riski pehmytkudoksiin kohdistuvista liitännäisvammoista, kuten nivelkierukkavaurioista ja nivelsidevammoista. Avoimeen reduktioon ja sisäiseen fiksaatioon on perinteisesti liittynyt myös suurentunut vakavien haavakomplikaatioiden riski. Tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää kondyylimurtumien nykyhoitoa ja hoidon tuloksia. Tutkimusaineisto koostui eri ryhmistä, joille oli tehty kondyylimurtuman vuoksi leikkaus Töölön sairaalassa vuosina 2002–2013. Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää ennenaikaisen nivelrikon kehittymisen riskitekijöitä sääriluun sisemmän ja ulomman nivelnastan murtuman jälkeen. Lisäksi tarkasteltiin pehmytkudosliitännäisvammojen insidenssiä sekä magneettikuvauksen tarpeellisuutta yleisimmän murtumatyypin eli ulomman nivelnastan murtuman diagnostiikassa. Tutkimuksessa selvitettiin myös riskitekijöitä syvälle haavainfektiolle sääriluun yläosan murtuman levytyshoitoon liittyen. Tutkimus osoitti että nykyisellä levytyshoidolla on saavutettavissa keskimäärin verrattain hyvä funktionaalinen lopputulos. Ulomman nivelnastan murtumien hoidossa nivelpinnalle jäänyt >2 mm painuma tai >5° valgiteetti johtivat tilastollisesti todennäköisemmin hankalan (Kellgren-Lawrence 3–4 asteen) nivelrikon kehittymiseen. Sisemmän nivelnastan murtumien hoidossa murtuman primaaridislokaation määrällä näytti olevan selvästi merkitystä posttraumaattisen nivelrikon kehittymiselle, kun taas saavutetun reduktion laadulla ei ollut selvää merkittävyyttä. Tutkimuksessa kävi ilmi että magneettikuvauksen herkkyys ja tarkkuus on verrattain alhainen liitännäisvammojen diagnostiikassa kun kyseessä on ulomman nivelnastan murtuman käsittävä polvi. Lähes kaikki kliinisesti merkittävät liitännäisvammat voitiin hoitaa saman artrotomian kautta, jota käytettiin murtuman reduktioon ja näin ollen polvinivelen tähystyksen merkitys jäi vähäiseksi. Osoitimme että sääriluun yläosan levytyksen jälkeiseen haavainfektioon liittyy merkittävä morbiditeetti. Erityisesti yli 50-vuotiaat, ylipainoiset ja alkoholin suurkuluttajat ovat riskissä saada syvä haavainfektio levytyshoidon jälkeen. Myös hankalampi, molemmat kondyylit käsittävä murtuma altistaa infektiolle. Aitiopainesyndrooman vuoksi tehdyt faskiotomiat lisäävät selvästi infektioriskiä ja ne tulisi suorittaa huolellista kirurgista tekniikka noudattaen silloin kun ne on arvioitu tarpeellisiksi.
  • Sipilä, Reetta (Helsingin yliopisto, 2018)
    Rintasyöpä on naisten yleisin syöpätyyppi. Vuosittain Suomessa rintasyöpään sairastuu noin 5000 naista. Kipu rintasyöpään liittyvien hoitojen jälkeen on merkittävä ongelma. Hoitojen kehittymisen myötä eliniän ennuste sairastumisen jälkeen on noussut huomattavasti, jonka vuoksi elämänlaatu hoitojen jälkeen on tärkeää. Tutkimuksessa selvitettiin tekijöitä, jotka vaikuttavat kivun kokemiseen rintasyövän vuoksi hoidetuilla naisilla. Selvitimme tekijöitä, joita on mahdollista seuloa kliinisessä työssä, liittyen sekä akuuttiin kokeelliseen että kliiniseen kipuun ja pitkittyneeseen kipuun. Aineisto koostui HYKS sairaalassa leikatuista 18-75 vuotiaista naisista. Potilaat täyttivät ennen leikkausta laajasti terveyshistoriaa, masennusoireita, tilanne- ja yleistä ahdistustaipumusta ja suuttumuksen ilmaisutyyliä kartoittavia kyselylomakkeita. Potilaille tehtiin leikkausta ennen kuuma- ja kylmäkipua mittaavat kokeellisen kivun testit. Leikkauksen anestesia, sekä akuutin kivun hoito kirjattiin. Potilas kirjasi ensimmäisen leikkauksen jälkeisen viikon ajan kipua leikkausalueella. Kipu ja osa mielialaan liittyvistä kyselylomakkeista lähetettiin 1kk, 6kk, 1v, 2v ja 3v leikkauksen jälkeen. Potilaat olivat keskimäärin psyykkisesti melko hyvinvoivia, mutta osalla psyykkinen kuormittuneisuus pysyi melko muuttumattomana vuoden seurannassa. Sisäänpäin suuntautuvan suuttumuksen ilmaisun huomattiin olevan yhteydessä voimakkaampiin masennusoireisiin kolmen vuoden seurannassa. Kipuherkkyydessä oli suuria eroja naisten välillä. Potilaista 13.5 % ilmoitti kipua leikatulla alueella vuoden seurannassa. Akuuttiin ja pitkittyneeseen kipuun vaikuttavat tekijät olivat melko samanlaisia. Aikaisempi kipu, muu krooninen tai kipu leikattavalla alueella olivat yhteydessä sekä akuuttiin että pitkittyneeseen kipuun. Voimakkaampi akuutti kipu leikkauksen jälkeisinä päivinä ennusti pitkittynyttä kipua vuoden seurannassa. Psyykkinen kuormittuneisuus sekä voimakkaan leikkauksen jälkeisen kivun odotus vaikuttivat ensimmäisen viikon kivun määrään. Ahdistus oli yhteydessä sekä akuuttiin että pitkittyneeseen kipuun. Leikkaustyyppi (kainalon tyhjennys) lisäsi riskiä sekä akuuttiin että pitkittyneeseen kipuun. Pitkittynyttä kipua vuoden kohdalla ennustivat myös sädehoito ja voimakas ylipaino (BMI>31). Tulosten perusteella kehitettiin ja validoitiin seula, jolla voidaan löytää ennen leikkausta sekä ensimmäisen leikkauksen jälkeisen viikon aikana kerätyn tiedon avulla ne naiset, jotka voivat olla riskissä kehittää pitkittynyt kipu.
  • Korhonen, Essi (Helsingin yliopisto, 2017)
    Flaviviruksiin kuuluvia, hyttysten levittämiä dengue- ja zikaviruksia esiintyy tropiikin ja subtropiikin alueilla. Denguevirusinfektio vaihtelee oireiltaan lievästä kuumetaudista henkeä uhkaaviin tautimuotoihin. Denguevirusten aiheuttamia kuumetauteja diagnosoidaan enenevissä määrin matkailijoilla, jotka vierailevat virukselle endeemisillä alueilla. Suomalaisilla matkailijoilla todetaan noin 50–100 lievää denguetapausta vuosittain. Dengueviruksille sukua olevan zikaviruksen luultiin aikaisemmin olevan merkityksetön, Afrikassa ja Aasiassa satunnaisia lieväoireisia infektioita aiheuttanut virus. Vuodesta 2013 lähtien zikavirus kuitenkin yllättäen levisi räjähdysmäisesti Polynesian kautta Etelä- ja Väli-Amerikkaan sekä Karibialle, aiheuttaen massiivisen epidemian. Tässä yhteydessä zikavirusinfektioon liitettiin uusia oireita kuten vakavia sikiön kehityshäiriöitä – muun muassa mikrokefaliaa. Myös aikuisilla potilailla raportoitiin vakavia neurologisia oireita. Oireiden perusteella dengue-ja zikavirusten aiheuttamia tauteja on mahdotonta erottaa muista kuumetaudeista, ja niiden toteamiseksi tarvitaan yleensä useita erilaisia laboratoriotestejä. Näiden luotettavuus varsinkin taudin alkuvaiheessa on ollut epäselvää. Tämän väitöskirjatyön tavoitteina oli kehittää dengue- ja zikavirusten diagnostiikkaa tutkimalla ja vertaamalla eri menetelmiä ja niiden yhdistelmiä, sekä kokeilla erilaisten näytemateriaalien soveltuvuutta potilasnäytteiden taudinmääritykseen. Työhön kerättiin näytteitä suomalaisilta matkailijoilta taudin eri vaiheissa. Väitöstyössä selvitettiin potilasnäytteiden avulla myös dengue- ja zikavirusten molekyyliepidemiologiaa tutkimalla sairastumisia aiheuttaneita flaviviruksia geneettisellä tasolla. Perinteisen näytemateriaalin, potilaan verestä peräisin olevan seeruminäytteen rinnalla tutkittiin sylki- ja virtsanäytteiden käyttöä diagnostisena näytemateriaalina. Virtsanäytteen havaittiin soveltuvan erityisen hyvin sekä dengue-että zikaviruksen perimän osoittamiseen, sillä virtsanäytteestä viruksen perimän osoittaminen on mahdollista pidempään kuin perinteisestä seeruminäytteestä. Tutkimuksessa havaittiin, että denguevirusproteiinia (NS1) löytyi ajallisesti pidempään matkailijoiden seerumista kuin mitä aikaisemmin oli raportoitu maailmalla ei-matkailijapotilaista. Sairaalahoidon tarve ja kesto oli lievissä tautitapauksissa yhteydessä havaittuun virusmäärään, kuten aikaisemmin oli havaittu vakavien tautimuotojen kohdalla. Suomalaisten matkailijanäytteiden avulla oli mahdollista osoittaa, että Madeiralla vuonna 2012 puhjenneen paikallisen dengue-epidemian oli aiheuttanut DENV-1 virus, jonka todennäköinen alkuperä oli Etelä-Amerikassa. Lisäksi epäillyn dengueinfektion tarkempi selvitys suomalaispotilaasta vuonna 2015 paljasti ensi kertaa zikaviruksen esiintymisen Malediiveilla. Tämän tapauksen jälkeen Malediivien viranomaiset ryhtyivät toimenpiteisiin, ja osoittivat zikavirusta paikallisista hyttysistä. Tähän väitöskirjatyöhön sisältyvä tutkimus oli ensimmäisten joukossa tuottamassa todistusaineistoa äidin zikavirusinfektion ja sikiön keskushermoston kehityshäiriöiden välillä. Tulokset osoittivat, että virus oli osoitettavissa äidin verestä jo viikkoja ennen kuin kuvantamismenetelmillä voitiin havaita sikiössä kehityshäiriöitä. Tässä väitöskirjatyössä tuotettu tieto on yhdessä muiden tutkimusten kanssa tarkentanut diagnostisia suosituksia liittyen sekä testityypin että näytemateriaalin valintaan dengue- ja zikavirusinfektioissa. Väitöstutkimus toi myös uutta tietoa dengue- ja zikavirusten esiintymisestä uusilla alueilla.
  • Gautam, Prson (Helsingin yliopisto, 2017)
    NA
  • Lallukka, Susanna (Helsingin yliopisto, 2018)
    Alkoholiin liittymätön rasvamaksatauti (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) on yleisin krooninen maksasairaus länsimaissa. Maksan rasvoittuminen on tiiviisti yhteydessä lihavuuteen, rasvakudoksen matala-asteiseen tulehdustilaan, insuliiniherkkyyden heikentymiseen, metaboliseen oireyhtymään, tyypin 2 diabetekseen sekä sydän- ja verisuonisairauksiin ('metabolinen rasvamaksatauti'). Viime vuosina on löydetty yleisiä rasvamaksalle altistavia geenivariantteja, kuten PNPLA3–geenin I148M-variantti, joiden aiheuttaman rasvamaksataudin ('geneettisen rasvamaksataudin') yhteys insuliiniherkkyyteen ja rasvakudoksen tulehdustilaan on epäselvä. Maksan rasvoittuminen voi johtaa maksatulehdukseen (NASH), sidekudoksen muodostumiseen ja kirroosiin. Tämän väitöskirjatutkimuksen tavoitteena oli lisätä ymmärrystä rasvamaksataudin riskitekijöistä, etenemisestä ja yhteydestä aineenvaihdunnallisiin sairauksiin kuten tyypin 2 diabetekseen. Systemaattisen kirjallisuuskatsauksen avulla selvitettiin, että rasvamaksatauti ennustaa tyypin 2 diabetekseen sairastumista riippumatta muista tunnetuista riskitekijöistä. Kirjallisuudesta ei löytynyt seurantatutkimuksia, joissa olisi arvioitu geneettisestä alttiudesta aiheutuneen rasvamaksataudin lisäävän riskiä diabetekseen sairastumiselle. Rasvakudoksen tulehdustilan on ajateltu altistavan rasvamaksataudin kehittymiselle. Toisessa osatyössä määritettiin 82 tutkimushenkilön ihonalaisen rasvakudoksen tulehdustilaa tulehdusta lisäävien ja hillitsevien geenien ilmentymistä mittaamalla. Maksan rasvapitoisuus mitattiin magneettiresonanssispektroskopialla (1H-MRS). Tutkittavat jaettiin kahteen ryhmään painoindeksin sekä PNPLA3-genotyypin perusteella. Ylipainoisilla maksan rasvapitoisuus oli korkeampi kuin hoikemmilla tutkittavilla. Lisäksi heillä esiintyi rasvakudoksen tulehdusta. PNPLA3-variantin kantajilla ei havaittu rasvakudoksen tulehdusta huolimatta yhtälailla korkeammasta maksan rasvapitoisuudesta verrattuna henkilöihin ilman riskivarianttia. Kolmannessa osatyössä tutkittiin hyytymistekijöiden aktiivisuutta 92 tutkimushenkilöllä, jotka jaettiin kahteen ryhmään insuliiniherkkyyttä kuvastavan HOMA-IR -arvon sekä PNPLA3-genotyypin perusteella. Hyytymistekijöiden tuotantoa mitattiin 26 henkilön maksakudoksesta. Veren hyytymisaktiivisuuden sekä hyytymistekijöiden tuotannon havaittiin olevan koholla 'metabolisessa rasvamaksataudissa'. Hyytymistekijöiden aktiivisuuden ei havaittu nousseen PNPLA3-variantin kantajilla verrattuna henkilöihin ilman riskivarianttia. Neljännessä osatyössä selvitettiin, mitkä tekijät ennustavat rasvamaksatautia ja sidekudoksen esiintymistä. Mitä enemmän maksaan kertyy sidekudosta, sitä jäykemmäksi maksa muuttuu. Seurantatutkimus toteutettiin 97 henkilölle, joilta tutkittiin lähtötilanteessa kehonkoostumus, maksan rasvapitoisuus (H-MRS) sekä insuliiniherkkyyteen ja maksasairauksiin liittyviä laboratoriotutkimuksia. Nämä mittaukset toistettiin 11 vuoden päästä yhdessä maksan jäykkyysmittauksen kanssa. Lähtötilanteen maksan rasvapitoisuus ennustaa rasvamaksatautia ja merkittävää sidekudoksen muodostumista. Väitöskirjatutkimus osoittaa, että rasvamaksataudin syyt pikemmin kuin itse rasvoittuminen selittävät, liittyykö tautiin lisääntynyt riski sairastua tyypin 2 diabetekseen tai liitännäishäiriöitä kuten rasvakudoksen tulehdustila tai hyytymistekijöiden lisääntynyt aktiivisuus. Maksan rasvoittuminen syystä riippumatta ennustaa rasvamaksataudin ja merkittävän sidekudosmäärän esiintymistä 11 vuoden päästä.
  • Tikka, Anna (Helsingin yliopisto, 2018)
    ANGPTL3 proteiini osallistuu verenkierrossa rasvojen kulkeutumiseen kudoksiin, säätelemällä lipoproteiinilipaasin toimintaa. ANGPTL3 geenin toiminnan estävät harvinaiset mutaatiot johtavat hyvin mataliin veren rasva-arvoihin. Väitöskirjan ensimmäisessä osajulkaisussa tutkitaan solumalleilla ANGPTL3 geenin toimintaa maksassa sekä ohutsuolen enterosyyteissä, ja esitetään useita geenin toimintaan liittyviä mekanismejä. Väitöskirjan toisessa osajulkaisussa tutkittiin pienen italialaisen Campodimelen kylän ANGPTL3 s17*-mutaation kantajia, jotka matalien rasva-arvojensa lisäksi ovat tunnettuja pitkästä iästään. Koe-asetelmassa s17*mutaation kantajat sekä kontrollihenkilöt nauttivat rasvapitoisen aterian, jonka jälkeen verestä mitattiin rasvametabolian merkkiaineita. Selvisi, että rasva-pitoinen ateria ei nostanut veren triglyseridiarvoja juuri lainkaan mutaation kantajilla, kuten kontrollihenkilöillä, joilla oli selkeästi havaittavissa tyypillinen aterianjälkeinen nousu veren triglyseridi arvoissa. Mutaation kantajilla todettiin myös 50 % alhaisemmat kokonaiskolesterolitasot veressä. Tulosten perusteella voidaan todeta, että ANGPTL3 toiminnan estymisen aiheuttava mutaatio suojelee kantajaansa hyperlipidemialta ruokavaliosta riippumatta. Veren korkeat rasva-arvot ovat merkittävä riskitekijä ateroskleroottisten verisuonitautien synnyssä. ANGPTL3 toiminnan estämiseen tähtäävien lääkeaineiden kehittäminen on edennyt 2017 viimeisen vaiheen (III) kliinisiin kokeisiin. Kliinisten kokeiden perusteella ANGPTL3 toimintaa estävä monoklonaalinen vasta-aine (Evinacumab, Regeneron Pharmaceuticals) laski veren kokonaistriglyseridiarvoja 47±10 %, kokonaiskolestroliarvoja 47±19 % ja LDL-C arvoja 49 ±23 % koe-henkilöissä. Tutkimusten tulosten perusteella ANGPTL3 voi osoittautua toimivaksi vaihtoehtoiseksi strategiaksi hyperlipidemian hoidossa erityisesti potilaille, jotka eivät hyödy olemassa olevista hoidoista. Väitöskirjan kolmannessa osajulkaisussa kartoitetaan populaatiotasolla ANGPTL3 mutaatioiden esiintymistä suomalaisissa, sekä tutkittiin korreloivatko ANGPTL3 veren proteiinitasot veren rasva-arvojen ja muiden säätelytekijöiden kanssa.