Lääketieteellinen tiedekunta

 

Uusimmat julkaisut

  • Annanmäki, Tua (Helsingin yliopisto, 2018)
    Uraatti Parkinsonin-taudissa Uraattia esiintyy ihmisten verenkierrossa korkeina pitoisuuksina, koska ihminen on jossain lajinkehityksen vaiheessa menettänyt uraattia hajottavan urikaasi-entsyymin. Tämä entsyymipuutos on ilmeisesti ollut etu evoluutiossa sillä korkea uraatti-pitoisuus suojaa elimistöä vapaan raudan ja happiradikaalien solutuhoa aiheuttavilta vaikutuksilta ja saattaa jopa olla osasyy ihmisten pitkään elinikään. Verenkierron uraatti-pitoisuus kuitenkin vaihtelee eri ihmisten välillä sekä perinnöllisistä syistä että ruokavaliosta riippuen. Hyvin korkea uraatti altistaa kivuliaalle niveltulehdukselle eli kihdille ja matala puolestaan Parkinsonin-taudille. Parkinsonin-tauti on etenevä neurologinen sairaus, johon sairastutaan keskimäärin 62-vuoden iässä. Sairauden oireina esiintyy vapinaa, jäykkyyttä, liikkeiden hitautta, univaikeuksia, ummetusta, mielialan laskua ja myöhemmässä vaiheessa osalle potilaista kehittyy myös muistisairauden oireita. Parkinsonin-tautiin tunnetaan edelleenkin ainoastaan oireisiin vaikuttavaa hoitoa eikä sairautta voida parantaa. Parkinsonin-taudin syy on tuntematon mutta nykykäsityksen mukaan sairaus syntyy geenien ja ympäristön yhteisvaikutuksesta. Elimistön uraatti-pitoisuus määräytyy perinnöllisten tekijöiden, ruokavalion, painon ja lääkityksen perusteella. Myös sukupuoli vaikuttaa niin että miesten pitoisuus on keskimäärin korkeampi kuin naisten. Väitöstutkimuksessa osoitettiin että Parkinsonin-tautia sairastavilla on matalampi seerumin uraatti-pitoisuus kuin samaa ruokavaliota noudattavilla puoliso-verrokeilla. Matalan uraatti-pitoisuuden on todettu altistavan Parkinsonin-taudin motoristen oireiden etenemiselle erityisesti taudin alkuvaiheessa. Tutkimuksessa saatiin myös viitteitä siitä että matala uraatti liittyisi Parkinsonin-taudin muistisairauden oireiden esiintymiseen. Tutkimuksen potilasmäärä oli kuitenkin liian pieni uraatin ennustevaikutuksen arvioimiseksi eli ei tiedetä altistaako matala uraatti myös muistisairauden oireiden etenemiselle.
  • Kämppi, Leena (Helsingin yliopisto, 2018)
    Status epilepticus (SE), eli pitkittynyt epileptinen kohtaus, on hengenvaarallinen hätätila, johon tehokkaastikin hoidettuna liittyy kuolleisuutta ja sairastavuutta. Kohtauksen pitkä kesto on yksi merkittävimmistä huonoon ennusteeseen liittyvistä tekijöistä. Kansainväliset hoitosuositukset suosittavat nopeaa ja tehokasta hoitoa SE:n lopettamiseksi. Tutkimustieto hoidon viiveistä, hoitosuositusten toteutumisesta ja näiden vaikutuksista ennusteeseen on kuitenkin erittäin vähäistä. Väitöstutkimuksen tavoitteena oli selvittää status epilepticuksen hoitoon liittyviä viiveitä ja viiveisiin vaikuttavia tekijöitä hoitoketjun eri vaiheissa. Lisäksi tavoitteena oli tutkia viiveiden vaikutusta SE-potilaiden ennusteeseen ja tunnistaa sen kannalta merkittävimmät viiveet ja tekijät, jotta hoitoketjun toiminnan tehostaminen tulevaisuudessa olisi mahdollista. Tavoitteiden saavuttamiseksi tarkasteltiin Helsingin Yliopistollisen Keskussairaalan päivystyksessä kahden vuoden aikana hoidettujen aikuisten SE-potilaiden asiakirjamerkinnät. Tutkimustulosten perusteella viiveet status epilepticuksen hoidossa ovat pitkiä ja ylittävät kestoltaan selvästi kansainvälisten hoitosuositusten viiterajat. Hoidon viiveet näyttävät vaikuttavan SE:n kestoon enemmän kuin muut aiemmin tunnistetut ennustetekijät. Lääkehoitoihin, diagnostiikkaan ja hoitopaikan valintaan liittyvillä viiveillä on merkittävä vaikutus SE-potilaiden kuolleisuuteen ja toipumisennusteeseen: mitä lyhyemmät viiveet, sitä parempi ennuste akuuttivaiheen sairaalahoidon päättyessä. Useat eri viiveet, erityisesti hoitoketjun alkupäässä, vaikuttavat merkittävästi ennusteeseen, mikä korostaa hoitoketjun jokaisen vaiheen mahdollisimman hyvän onnistumisen tärkeyttä ennusteen parantamiseksi. Status epilepticuksen hoidon viiveet eivät tutkimuksen perusteella olleet hyväksyttävällä tasolla ja niiden lyhentämiseksi tulisi pyrkiä hoitoketjun virtaviivaistamiseen. Epäiltäessä potilaalla SE:tä lääkäriyksikön tai koulutetun hoitoyksikön hälyttäminen olisi suositeltavaa heti ensivaiheessa, jotta viiveiden lyhentämiseksi kaikki olennaiset lääkkeet ja hoitotoimenpiteet olisi mahdollista toteuttaa jo ennen sairaalaan saapumista. Erityisesti toisen linjan lääkehoidon annostelun mahdollistaminen ensihoidossa olisi suositeltavaa. SE-potilaat tulisi kuljettaa jatkohoitoon sellaiseen sairaalaan, jossa neurologinen erityisosaaminen ja riittävät diagnostiset tutkimusmahdollisuudet ovat ympärivuorokautisessa käytössä.
  • Rask, Shadia (Helsingin yliopisto, 2018)
    Maahanmuutolla on monenlaisia vaikutuksia yksilöiden ja väestöjen terveyteen. Maahanmuutto vaikuttaa paitsi yksittäisiin maasta toiseen muuttavin ihmisiin ja perheisiin, myös yhteisöihin ja väestöihin lähtö-, kohde- ja kauttakulkumaissa, sekä tuleviin sukupolviin. Maahanmuuttajien terveydestä on runsaasti tutkimustietoa, mutta näyttö on osin ristiriitaista. Maahanmuuttajaryhmien välillä ja näiden sisällä on suuria eroavaisuuksia. Yksi maahanmuuttoon ja terveyteen liittyvän tutkimuksen haasteista onkin käyttää luokituksia, jotka tuottavat aitoa tietoa, eivätkä virheellisiä yleistyksiä. Tämä tutkimus käyttää aineistoa Maahanmuuttajien terveys- ja hyvinvointitutkimuksesta (Maamu, 2010–2012) tarkastellakseen kolmea merkittävää väestöryhmää Suomessa. Syntymämaan ja äidinkielen perusteella määriteltiin kolme eri väestöryhmää: venäläis-, somalialais- ja kurditaustaiset väestöt. Tutkittavat ryhmät muodostavat neljänneksen Suomessa asuvasta ulkomailla syntyneestä väestöstä, ja niihin sisältyy erilaisista syistä Suomeen muuttaneita henkilöitä. Vertailuryhmä koko väestöstä Suomessa poimittiin Terveys 2011 -tutkimuksesta. Tämän tutkimuksen tavoitteena on parantaa tietoa venäläis-, somalialais- ja kurditaustaisesta väestöstä Suomessa. Tutkimus tarkastelee erityisesti liikkumisvaikeuksia, mielenterveysoireita ja koettua syrjintää. Tämä on ensimmäinen väestötutkimusaineistoon perustuva väitöskirja, joka tarkastelee ulkomailla syntyneen väestön terveyttä Suomessa. Tämän tutkimuksen aiheet valikoituivat Maamu-tutkimuksen alustavien tulosten pohjalta. Tutkimuksen tulokset osoittavat tiettyjä huolenaiheita Suomessa asuvan venäläis-, somalialais- ja kurditaustaisen väestön terveydestä. Tutkimus osoittaa, että liikkumisvaikeudet ovat huomattavasti yleisempiä somalialais- ja kurditaustaisessa väestössä koko väestöön verrattuna. Lisäksi mielenterveysoireiden osoitettiin olevan merkittävästi yleisempiä venäläistaustaisilla naisilla sekä kurditaustaisilla miehillä ja naisilla koko väestöön verrattuna. Sosiodemografisilla tekijöillä vakioiminen pienensi liikkumisvaikeuksien ja mielenterveysoireiden lisääntyneitä todennäköisyyksiä jonkin verran. Myös mielenterveysoireiden ja liikkumisvaikeuksien välillä havaittiin yhteys. Kokemukset epäsuorasta syrjinnästä olivat yleisempiä kuin kokemukset avoimesta syrjinnästä. Syrjintäkokemukset lisäsivät heikon koetun terveyden, pitkäaikaissairauden tai vamman sekä mielenterveysoireiden todennäköisyyttä myös niillä, jotka raportoivat vain epäsuoria syrjintäkokemuksia. Liikkumisvaikeuksien ja mielenterveysoireiden yleisyys tutkituissa väestöryhmissä osoittaa tarpeen terveyden edistämiselle. Toimenpiteiden tulisi olla kokonaisvaltaisia ja edistää paitsi liikuntaa, terveellistä ruokavaliota ja osallisuutta myös vastata työhön, sosiaaliturvaan ja terveyspalveluihin liittyviin tarpeisiin. Myös rasismin- ja syrjinnänvastaisia toimia tarvitaan pikaisesti, sillä koetun syrjinnän osoitettiin olevan kielteisellä tavalla yhteydessä tutkittujen väestöryhmien terveyteen. Suomen moninaisen väestön hyvinvoinnin edistäminen vaatii selkeämpää yhteenkuuluvuuden puolustamista. Tämä tutkimus kannustaa tulevia tutkimuksia tunnistamaan ryhmien rakennettu ja muuttuva luonne ja tarkastelemaan väestön terveyttä myös muusta kuin kaksijakoisesta lähtökohdasta ”me” ja ”muut”.
  • Salo, Perttu (Helsingin yliopisto, 2018)
    Sydämen vajaatoiminta on oireyhtymä, jonka merkittävimmät syyt ovat sepelvaltimotauti, verenpainetauti ja läppäviat. Tässä väitöskirjatyössä tutkittiin perinnöllisen muuntelun yhteyttä sepelvaltimotautiin ja verenpainetautiin, jotka ovat sydämen vajaatoiminnan tärkeimpiä syitä. Lisäksi väitöskirjassa selvitettiin Takotsubo-sydänlihastaudin mahdollista perinnöllistä taustaa. Takotsubo-sydänlihastauti on harvinainen sairaus johon usein liittyy ohimenevä sydämen vajaatoiminta. Väitöskirjatyö perustuu geneettisille assosiaatiotesteille suomalaisissa väestöaineistoissa. Kolme väitöskirjan neljästä osatyöstä on perimänlaajuisia assosiaatiotutkimuksia (GWAS). Ensimmäisessä osatyössä tunnistimme geenin PRDM6 lähellä alleeleita, jotka ovat yhteydessä korkeaan verenpaineeseen ja aivovaltimopullistumien esiintymiseen. Nämä tulokset ja PRDM6-geenistä aiemmin julkaistut tiedot viittaavat siihen, että PRDM6:n geeniekspressio valtimonseinän sileissä lihassoluissa saattaa vaikuttaa sekä valtimoverenpaineeseen että aivovaltimonpullistumariskiin. Toisessa osatyössä teimme perimänlaajuisen assosiaatiotutkimuksen kahdesta sydäninfarktityypistä, ST-noususydäninfarktista (STEMI) ja sydäninfarktista ilman ST-nousua (NSTEMI). Osoitimme, että geneettinen muuntelu kromosomilla 1 lähellä DRAM2-geeniä altistaa NSTEMI- infarktityypille, ja että näiden alleelien vaikutus ST-nousuinfarktiriskiin oli merkittävästi pienempi. Löydös on yllättävä, sillä molemmat infarktityypit ovat sepelvaltimotaudin päätetapahtumia. Kolmannessa osatyössä tutkimme perinnöllistä muuntelua sydämen erittämien natriureettisten peptidien määrässä ja sen vaikutusta verenpaineeseen. Eteispeptidi (ANP) ja B-tyypin natriureettinen peptidi (BNP) ovat sydänlihaksen verenkiertoon erittämiä hormoneita, joiden eritys lisääntyy sydämen vajaatoiminnan yhteydessä. Suurempaan eteispeptidin määrään liittyvät geenimuodot olivat yhteydessä matalampaan valtimoverenpaineeseen ja verenpainetautiriskiin, mutta BNP-määrään liittyvien geenimuotojen ja verenpaineen välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevää yhteyttä. Tutkimuksessa tunnistettiin myös harvinainen suomalaiseen väestöön rikastunut BNP-geenimuoto, joka saattaa häiritä aminoterminaalisen pro-B-tyypin natriureettisen peptidin (NT-proBNP) käyttöä sydämen vajaatoiminnan erotusdiagnostiikassa. Neljännen osatyön perimänlaajuinen assosiaatiotutkimus Takotsubo- sydänlihastaudista osoitti, että suomalaisessa väestössä ei todennäköisesti ole tälle taudille voimakkaasti altistavia yleisiä geenimuotoja. Aiemmin julkaistut tulokset taudin mahdollisesta periytyvyydestä eivät toistuneet tutkitussa aineistossa. Tulokset eivät tue kirjallisuudessa esitettyä ajatusta Takotsubo-sydänlihastaudin periytyvyydestä. Väitöskirjatyön tulokset antavat uutta tietoa sydämen vajaatoiminnan merkittävimpien syiden mekanismeista ja rajaavat Takotsubo-sydänlihastaudin mahdollista perinnöllistä taustaa.
  • Markkanen, Marika (Helsingin yliopisto, 2018)
    Keskushermostossa esiintyvä kloridinkuljetusproteiini KCC2 on keskinen hermosolujen kloridi-homeostaasin säätelijä, ja sen toiminta on välttämätöntä hyperpolarisoivan inhibition toiminnalle. KCC2:sta tunnetaan kaksi täyspitkää isoformia, KCC2a ja KCC2b, jotka eroavat toisistaan aminoterminaalisen pään osalta. Molempien proteiinimuotojen ilmentyminen vastasyntyneillä hiirillä on saman tasoista, mutta KCC2b:n ilmentymisen taso kasvaa voimakkaasti kortikaalisilla aivoalueilla postnataalisen kehityksen aikana, ja sen seurauksena tapahtuu GABAA reseptori-vasteen muutos depolaroivasta hyperpolaroivaksi. KCC2b isoformia on tutkittu verrattain paljon, mutta KCC2a muodon merkitys on sen sijaan vielä tuntematon. Tässä väitöskirjatyössä olen selvittänyt KCC2 isoformien transkription säätelyä, ilmentymistä ja toimintaa, tavoitteena erityisesti selvittää isoformien välisiä eroavaisuuksia. KCC2 geenin ilmentymiseen liittyvät molekyylitason mekanismit tunnetaan vielä varsin huonosti. Molemmat isoformit ilmentyvät pääasiallisesti hermosoluissa, ja ilmentyminen on tarkasti säädeltyä kehityksen aikana. KCC2b isoformin ilmentymisestä tiedetään myös, että siihen vaikuttaa niin hermosolujen normaali kuin patologinenkin aktiivisuus. Yksi tämän tutkimuksen tavoitteista oli selvittää KCC2b:n promoottorialueella sijaitsevan E-box DNA-elementin merkitystä. Tulokset viittaavat siihen, että E-box toimii sitoutumiskohtana USF1 ja USF2 (upstream stimulating factors 1 and 2) transkriptiotekijöille. USF transkriptiotekijät kuuluvat basic helix-loop-helix –perheeseen, ja niillä on osoitettu olevan tärkeä tehtävä aivoissa. Tulosten perusteella USF proteiinit vaikuttavat aktivoivasti KCC2b geenin ilmentymisen epäkypsissä kortikaalisissa hermosoluissa. Toinen tutkimuksen tavoitteista oli verrata KCC2a ja KCC2b proteiinien postnataalista ilmentymistä solutasolla hiiren keskushermoston eri alueilla immunohistokemian menetelmin. Tulosten perusteella KCC2a ja KCC2b isoformit ilmentyvät hiirillä pääosin samoilla keskushermoston alueilla varhaisen kehityksen aikana. Aikuisilla hiirillä KCC2a muotoa havaittiin lähinnä etuaivon basaaliosassa sekä hypotalamuksen, aivorungon ja selkäytimen alueilla, mutta ilmentyminen iso- ja pikkuaivojen kortikaalisilla alueilla oli hyvin vähäistä. Lisäksi immunovärjäyksissä havaittiin, että isoformien subsellulaarinen lokalisaatio ei ollut täysin päällekkäinen hermosoluissa, ja KCC2a muoto ei myöskään tyypillisesti näkynyt soomaosien solukalvolla. Biotinylaatiokokeiden perusteella KCC2a isoformi kuitenkin sijaitsee myös solukalvolla viitaten siihen, että KCC2a muodon aminoterminaalinen epitooppi olisi piilossa. Tämän työn tulokset osoittavat myös, että KCC2a isoformi voi toimia kloridinkuljetuksessa KCCC2b isoformin tavoin, ja se pystyy alentamaan solunsisäistä kloriditasoa viljellyissä hermosoluissa. KCC2a isoformin aminoterminaalisessa osassa on sitoutumiskohta SPAK-kinaasille (mikä puuttuu KCC2b isoformista). Tulosten perusteella SPAK kinaasi pystyy sitoutumaan KCC2a isoformiin, ja näyttäisi säätelevän enemmän KCC2a- kuin KCC2b-muodon aktiivisuutta.
  • Chen, Xuemeng (Helsingin yliopisto, 2018)
    Air ions are constantly generated throughout the atmosphere by natural ionising radiation and they participate in the formation and dynamic processes of atmospheric aerosol particles. Their flow in the atmosphere is the cause for the air conductivity. However, there is a gap in understanding how variations in ionising radiation levels are reflected in air ion properties. Besides, observations related to air ions have been conducted at many sites around the globe, but the knowledge on features in air ions in vapour-limited environments is missing. The work in this thesis is dedicated to fill in these voids in knowledge related to air ions using the observational approach. Factors influencing natural radioactivity in the atmosphere in a boreal forest were identified at the Hyytiälä SMEAR II Station in Finland. We found that the diurnal and seasonal patterns in the natural ionising radiation level were mainly introduced by boundary layer dynamics as well as snow cover and soil conditions. Current instrumentations for measuring the number size distribution of air ions have a lower size limit of 0.8 nm in the Millikan mobility diameter. Based on our analysis, the concentrations of 0.8-1 nm ions were generally seen varying similarly to the natural ionising radiation level. We found a clear enhancement of ionising radiation on 0.8-1.7 nm ion production on atmospheric NPF event days but not on non-event days, which suggests that 0.8-1.7 nm ions undergo less dynamic modifications and are possibly formed over shorter time scale on NPF event days than on non-event days. To study features in air ions under conditions of limited vapours, the Concordia Station at Dome C, Antarctica, was chosen as the measurement site. Air ion processes were found to be active at the Concordia Station, including atmospheric new particle formation (NPF), ion production and loss in relation to cloud formation and wind-induced ion formation. Overall, these results advance our understanding on the ion processes in the atmosphere, which can assist obtaining further insights into atmospheric aerosol formation mechanisms and ultimately finding solutions to air pollution issues and understanding climate variability.
  • Peltola, Elina (Helsingin yliopisto, 2018)
    Kasvomurtumat ovat maailmanlaajuisesti yleisiä vammoja. Ne syntyvät usein kaatumisen, putoamisen, moottoriajoneuvo-onnettomuuden tai väkivallan seurauksena. Osatöitä I-IV varten kävimme läpi 62 kuukauden ajalta Töölön sairaalassa suoritettujen kasvojen monileiketietokonetomografiakuvausten lähetetekstit, ja tapaukset lajiteltiin vammamekanismin perusteella. Kuvauksista 155 tehtiin putoamisten, 500 kaatumisten, 727 väkivallan ja 374 moottoriajoneuvo-onnettomuuksien herättämän kasvomurtumaepäilyn vuoksi. Digitaaliseen kuva-arkistoon tallennetut kuvat tulkittiin murtumien havaitsemiseksi. Murtumat jaoteltiin ryhmiin sijainnin perusteella ja luokittelua jatkettiin vielä murtumien eri alatyyppeihin. Nenän sivuonteloiden effuusiot kirjattiin. Lisäksi potilaiden ikä, sukupuoli sekä vammautumisen tarkempi mekanismi huomioitiin. Kaikissa tutkimissamme ryhmissä murtumapotilaista enemmistö oli miehiä, ero naisiin oli pienin kaatumis- ja suurin putoamistapaturmissa. Putoamisten yhteydessä todettiin, että nenämurtumat ja zygomakaaren murtumat olivat harvoin yksittäisiä löydöksiä, vaan ne viittasivat usein vakavampaan murtumaan. Putoamiskorkeus ei myöskään yksinään määrittänyt vammojen todennäköisyyttä. Kaatumisten yhteydessä yleisin murtumatyyppi oli zygomakompleksin murtumat, kun taas väkivallan seurauksena yleisimmät vammat olivat nenän ja orbitan murtumat. Moottoriajoneuvo-onnettomuuksissa Le Fort -murtumat, frontaaliluun murtumat ja zygomakaaren murtumat eivät koskaan esiintyneet yksittäisinä murtumina. Tutkimuksissa havaitsimme, että Le Fort -murtumat olivat usein epäsymmetrisiä tai toispuolisia. Lisäksi totesimme, että vaikka nenän sivuonteloiden effuusioiden huomioiminen on hyvä apu murtumien havaitsemisessa, se saattaa kuitenkin olla aiemmin ajateltua epäluotettavampi apukeino. Kasvomurtumien leikkauksen jälkeinen kuvantaminen on ollut aiemmin melko haastavaa metallin aiheuttaman artefaktan vuoksi. Osatyössä V vertasimme eri tietokonetomografialaitteita ja protokollia kuvaamalla fantomia. Kartiokeilatietokonetomografia ei ollut optimaalinen kasvomurtumien postoperatiiviseen kuvantamiseen. Sen sijaan monileiketietokonetomografia ASiR:lla (adaptive statistical iterative reconstruction) tuottaa nopeasti hyvälaatuista kuvaa ja soveltuu hyvin kasvovammojen postoperatiiviseen kuvantamiseen.
  • Santangeli, Olena (Helsingin yliopisto, 2018)
    Masennukseen liitetään usein varhaisen kehityksen aikainen stressi, univaikeudet ja hermoston plastisuuden muutokset, mutta näiden tekijöiden ja depression suhde tunnetaan huonosti. Tässä työssä tutkittiin masennuksen ja unihäiriöiden välisiä yhteyksiä keskittyen varhaiseen kehitykseen. Molekyylitason mekanismeja (kuten brain derived neurotrophic factor, BDNF, ja adenosiini) tutkittiin eläinmallien avulla, unihäiriöiden esiintymistä varhaisessa depression vaiheessa tutkittiin teini-ikäisillä pojilla, ja unen kehityksen ja BDNF geenin polymorfismi Val66Met:in välistä yhteyttä syntymäkohortin avulla. Tutkimme aluksi rotilla BDNF geenin epigeneettistä säätelyä normaalin unen ja unen puutteen aikana käyttäen DNA:n immunosaostusta. Osoitimme, että unen puutteen aiheuttama BDNF geenin luennan lisäys riippuu sekä aivoalueesta että BDNF:n geenikopiosta. Tutkiessamme varhaisen stressin vaikutusta myöhempään unen kehitykseen ja vaikutuksen mekanismeja, käytimme uutta stressimallia: poikasten vaihtoa emojen välillä (cross-fostering). Tuloksista ilmeni, että varhaisen kehityksen aikainen stressi ei näy masennuskäyttäytymisenä varhaisnuoruudessa tai aikuisena. Kuitenkin se aiheutti merkittäviä muutoksia erityisesti REM uneen: REM unijaksojen lukumäärä ja pituus olivat lisääntyneet. Aivoissa havaittiin myös molekyylitason muutoksia. Varhainen stressi jätti siis aivoihin pysyvän jäljen, joka voi toimia depressioon altistavana tekijänä. Selvittääksemme unen häiriöitä varhain alkaneessa masennuksessa mittasimme polysomnografiaa käyttäen unen mikro- ja makrorakennetta teini-ikäisillä pojilla. Totesimme, että masentuneilla pojilla hidasaaltouni (SWA) oli kokonaisuudessaan madaltunut ja sen normaali purkautuminen oli madaltunut. Madaltuman suuruus korreloi masennuksen vakavuuden kanssa. Tulokset vahvistavat käsitystä siitä, että unen häiriöillä ja masennuksella voi olla yhteisiä säätelymekanismeja. Tutkimuksessa BDNF Val66Met polymorfismin merkityksestä altistumisessa masennukselle ja unen häiriöille käytimme suomalaista CHILD_SLEEP syntymäkohorttia. Tämän polymorfismin korrelaatiota erilaisiin varhaisen kehityksen mittareihin tutkittiin 3 ja 8 kuukauden iässä. Työssä ei löytynyt vahvaa yhteyttä BDNF geenin polymorfismien ja kehityssuureiden välille. Yhteenvetona voidaan todeta, että varhain koettu stressi jättää aivoihin pysyvän molekyylijäljen ja että uni/unen häiriöt näyttävät olevan herkin mittari varhaisen stressin vaikutuksien toteamisessa. Varhain alkavassa masennuksessa nähdään unen sekä mikro- että makrotasolla muutoksia, jotka korreloivat masennuksen vakavuuteen. Vaikka BDNF:llä on tärkeä rooli sekä unen että kehityksen säätelyssä, sen Val66Met polymorfismi ei näytä vaikuttavan unen häiriöiden tai masennuksen syntyyn kehityksen varhaisessa vaiheessa.
  • Penttilä, Anne (Helsingin yliopisto, 2018)
    Akuutti haimatulehdus on yksi yleisimmistä diagnooseista vatsaelinkirurgisella päivystysosastolla. Se aiheuttaa ensin haiman paikallisen tulehdusreaktion, joka vaikeassa haimatulehduksessa voimistuu ja etenee koko elimistön yleistyneeksi tulehdusreaktioksi aiheuttaen elinvaurion esimerkiksi keuhkoihin tai munuaisiin. Systeeminen tulehdusreaktio ja sen aiheuttamat elinvauriot kehittyvät vaikeassa haimatulehduksessa ainakin osin samoilla mekanismeilla kuin esimerkiksi sepsiksessä. Vaikeaa haimatulehdusta sairastavat potilaat hyötyvät voinnin tarkasta monitoroinnista sekä mahdollisimman varhaisesta tehokkaan nestehoidon aloituksesta. Näiden potilaiden tunnistaminen pian oireiden alkamisen jälkeen on kuitenkin haastavaa, sillä vain noin puolella havaitaan kliiniset elinvaurion merkit jo sairaalaan tullessa. Tämän väitöskirjatyön tavoitteena oli löytää verestä merkkiaineita, joilla vaikean haimatulehduksen kehittyminen voitaisiin ennustaa ennen elinvaurion kliinisten merkkien ilmaantumista. Lisäksi selvitimme, tapahtuuko sepsispotilaiden veren valkosolujen signaalireiteissä vastaavia aktiivisuuden muutoksia kuin vaikeaa haimatulehdusta sairastavilla, ja voidaanko näiden avulla ennustaa elinvaurion kehittymistä. Potilasmateriaali koostuu akuuttia haimatulehdusta sairastavista potilaista, jotka rekrytoitiin tutkimukseen Meilahden sairaalan päivystysalueelta. Lisäksi osatyössä IV on mukana teho-osastolta rekrytoituja sepsispotilaita. Tutkimusverinäytteet otettiin taudin varhaisvaiheessa pian sairaalaan tulon jälkeen. Osatyössä I analysoitiin 48 tulehduksen välittäjäaineen eli sytokiinin pitoisuudet 163 potilaalta. Näiden tulosten perusteella osatyössä II analysoitiin interleukiini (IL) 8 -pitoisuus ja maksasolujen kasvutekijä (HGF) -pitoisuus uudessa 176 potilaan aineistossa sekä 32 terveellä verrokilla. Osatyössä III analysoitiin 74 potilaalta nukleosomi-pitoisuus (ns. vauriosignaali). Osatyössä IV analysoitiin 18 haimatulehduspotilaan, 14 sepsispotilaan ja 28 terveen verrokin verinäytteistä valkosolujen tärkeimpien tulehdussignalointireittien (NF-ĸB, ERK1/2 MAP-kinaasi, STAT1 ja STAT3), aktiivisuuksia. IL-8 ja HGF ennustivat vaikean haimatulehduksen kehittymistä kahdessa eri potilasaineistossa (osatyöt I ja II). Myös granulosyyttikasvutekijä (G-CSF) sekä nukleosomit ennustivat vaikean haimatulehduksen kehittymistä. Lisäksi osatyön II niillä potilailla, joilla oli elinvaurio sairaalaan tullessa, IL-8 ennusti elinvaurion pitkittynyttä (≥48 tuntia) kestoa. Muutokset valkosolujen signaalireittien aktiivisuudessa olivat samansuuntaisia sepsiksessä sekä vaikeaa haimatulehdusta sairastavilla. STAT1 ja STAT3 signalointireittien muutokset korreloivat akuutin haimatulehduksen vaikeusasteen kanssa. Lisäksi STAT3 erotti elinvaurio-potilaat (sepsis tai vaikea akuutti haimatulehdus) ei-elinvaurio-potilaista (lievä tai keskivaikea akuutti haimatulehdus). Tulokset osoittavat että IL-8 ja HGF saattavat toimia käyttökelpoisina vaikean haimatulehduksen merkkiaineina taudin alkuvaiheessa. Määritysmenetelmät eivät kuitenkaan vielä sovellu rutiininomaiseen kliiniseen käyttöön. Havaitut muutokset STAT1 ja STAT3 signaalireiteissä perustuvat pieneen pilottiaineistoon, joten jatkotutkimuksia tarvitaan selvittämään toimivatko STAT1 ja STAT3 hyvin varhaisina vaikean haimatulehduksen ja elinvaurion merkkiaineina. Löytämällä ajoissa ne potilaat joilla on suuri elinvaurion kehittymisen riski voitaisiin tehostettu hoito, tulevaisuudessa mahdollisesti myös immuunivasteeseen vaikuttava hoito, kohdentaa oikeisiin potilaisiin.
  • Gupta, Richa (Helsingin yliopisto, 2018)
    Smoking is a major preventable risk factor for global morbidity and mortality and is influenced by both genetic and environmental factors. With the central goal of understanding the links between the complex trait of smoking behavior and genetic as well as epigenetic variation in the genome, this thesis focuses on identifying novel associations and validating the involvement of candidate genes in smoking behavior. An unbiased, hypothesis-free genome-wide scanning approach for association with genetic variants (single nucleotide polymorphisms; SNPs) in study I and epigenetic variants (DNA methylation) in study II were applied utilizing biomarkers of nicotine metabolism and exposure respectively. Taking a hypothesis-driven targeted approach, in study III, the involvement of neuregulin signaling pathway genes in smoking behavior was examined and validated in a phenotypically rich family sample. With the increasing and due emphasis on interpretation of associations identified in non-protein coding parts of the genome, we investigated the regulatory potential of the highlighted variants as well as assessing mediation via epigenetic mechanisms, utilizing in-house data and publicly available multi-omics resources. In study I, utilizing a biomarker for nicotine clearance rate (nicotine metabolite ratio, NMR) in a genome-wide association study (GWAS) meta-analysis, we identified novel association on chromosome 19, represented by three independent loci mapping to or near the main nicotine metabolizing enzyme CYP2A6. We examined the regulatory potential of the SNPs and identified a subset of genome-wide significant SNPs (173 of 719) as methylation quantitative trait loci (meQTLs). Using causal inference test, we observed methylation at one CpG in DLL3 mediates the effect of genotype on NMR. We also constructed a genetic risk score (GRS) with the independent SNPs identified in the GWAS meta-analysis, which explain ~30% variance observed in NMR. As evidenced by clinical trial studies, NMR influences the efficacy of cessation pharmacotherapeutics highlighting the potential value of our findings. In study II, we utilized cotinine, an established biomarker of nicotine exposure, and performed epigenome-wide association study (EWAS) in regular smokers. We identified several novel loci in smoking-related genes, underlining the value of using biological phenotypes. Cotinine levels are influenced by nicotine intake as well as nicotine clearance, we utilized the GRS constructed in study I to account for such confounding, identifying additional novel loci. We further assessed the role of genetic variants in the highlighted genes and identified several cis and trans meQTLs. A handful of these meQTLs were also directly associated with cotinine levels. At these loci, we examined whether DNA methylation is a mediator between the observed association of genotype and cotinine levels and detected mediation at seven CpG sites, implying DNA methylation may be a cause, not a consequence of nicotine exposure, as commonly assumed. Our results point at an interplay between the genome and epigenome while identifying novel nicotine exposure pertinent loci. In study III, we applied a targeted approach to examine the role of the neuregulin signaling pathway (NSP) genes in smoking behavior utilizing a phenotypically rich family sample. Extensive association and joint linkage and linkage disequilibrium analysis of common, low frequency and rare variants in the ten key NSP genes with a wide spectrum of smoking behavior phenotypes revealed significant association with seven of the ten genes. No significant associations were observed with alcohol use phenotypes hinting at NSP’s involvement specifically in smoking instead of addictions in general. Utilizing integrative methods and multi-omics data from an independent population sample and publicly available resources, we show the majority (56 of 66) of highlighted SNPs have regulatory potential. Our results provide evidence for the involvement of the NSP in smoking behavior, a candidate pathway for smoking and comorbid disorders. Key points from this thesis: 1. Biomarkers can be powerful in identifying meaningful associations even with moderate sample sizes in complex behavioral traits. 2. Genetic and epigenetic differences between individuals influence smoking behavior via genes involved in nicotine metabolism, nicotine dependence, and neuronal pathways. 3. DNA methylation is a molecular mechanism mediating the effects of genotype on smoking behavior phenotypes at some loci. 4. Multi-omics data including, but not limited to, genetics, epigenetics, and transcriptomics can immensely aid in assessing the functional consequences of otherwise seemingly non-functional associations identified via genome-wide association studies providing potentially druggable targets for personalized medication.
  • Saarinen, Aino (Helsingin yliopisto, 2018)
    Tutkimuksessa tarkasteltiin i) temperamentin ja luonteen yhteyttä paranoidiseen ajatteluun aikuisuudessa ii) eksplosiivisen temperamenttiprofiilin yhteyttä itseohjautuvuuteen ja yhteistyöhakuisuuteen, ja sosiaalisen tuen ja kiintymystyylin muokkaavaa vaikutusta tähän yhteyteen iii) masennusoireiden ja paranoidisen ajattelun yhteisvaihtelua myöhäisnuoruudesta keski-ikään saakka yleisessä väestössä. Tutkittavat (n = 2028, 2137, ja 2109 tutkimuksissa I‒III) valittiin v. 1980 alkaneen prospektiivisen Lasten Sepelvaltimotaudin Riskitekijät -tutkimuksen aineistosta. Paranoidista ajattelua ja masennusoireita mitattiin useaan kertaan 20 vuoden seurannan aikana v. 1992‒2012, ja temperamentti ja luonne, sosiaalinen tuki sekä kiintymystyyli mitattiin useaan kertaan v. 1997‒2012. Tutkimuksessa käytettiin pitkittäisasetelmiin soveltuvia monitasomalleja, joissa kontrolloitiin tutkittavien ikä, sukupuoli sekä sosioekonominen asema lapsuudessa ja aikuisuudessa. Yksittäisistä temperamenttidimensioista korkea elämyshakuisuus, korkea harmin välttäminen ja matala palkintoriippuvuus sekä eksplosiivinen temperamenttiprofiili (sisältäen korkean elämyshakuisuuden, korkean harmin välttämisesen ja matalan palkintoriippuvuuden) olivat yhteydessä korkeampaan paranoidiseen ajatteluun. Luonnedimensiot vaikuttivat välittävän tätä yhteyttä. Korkea itseohjautuvuus, korkea yhteistyöhakuisuus sekä matala henkisyys suojasivat paranoidiselta ajattelulta yksilöitä, joilla oli temperamenttisidonnainen alttius paranoidisuudelle. Eksplosiivinen temperamentti oli yhteydessä matalampaan itseohjautuvuuteen ja yhteistyöhakuisuuteen kuin muut temperamenttiprofiilit, mutta korkealla sosiaalisella tuella ja turvallisella kiintymystyylillä oli positiivinen vaikutus luonteen kehittymiseen eksplosiivisen temperamentin omaavilla yksilöillä. Lisäksi havaittiin, että masennusoireet liittyivät korkeampaan paranoidiseen ajatteluun etenkin myöhäisnuoruudessa ja varhaisaikuisuudessa. Tarkasteltaessa masennuksen oireryhmiä havaittiin, että korkea negatiivinen asennoituminen sekä vakavat toimintakyvyn vaikeudet liittyivät korkeampaan paranoidiseen ajatteluun nuoruudesta keski-ikään saakka, kun taas somaattisten oireiden yhteys paranoidiseen ajatteluun ilmeni vasta varhaisaikuisuuden jälkeen. Masennusoireet näyttivät liittyvän voimakkaammin piirretason paranoidiseen ajatteluun kuin hetkellisiin paranoidisiin tiloihin. Tietyt variantit yksittäisistä persoonallisuusdimensioista ja eksplosiivinen temperamenttiprofiili vaikuttivat ilmentävän alttiustekijöitä paranoidiselle ajattelulle. Kuitenkin supportiiviset ja luottamukselliset sosiaaliset suhteet olivat yhteydessä kypsempiin luonnepiirteisiin (eli korkeaan itseohjautuvuuteen ja korkeampaan yhteistyöhakuisuuteen), jotka puolestaan suojasivat paranoidisen ajattelun kehittymiseltä yksilöitä, joilla oli temperamenttisidonnainen riski paranoidiselle ajattelulle. Masennusoireiden yhteys paranoidiseen ajatteluun ilmeni etenkin myöhäisnuoruudessa ja varhaisaikuisuudessa. Yksilöt, joiden temperamenttiin sisältyy alttiustekijöitä paranoidiselle ajattelulle, saattaisivat hyötyä interventioista, jotka kehittävät kykyjä muodostaa luottamuksellisia ja supportiivisia sosiaalisia suhteita. Tällaiset interventiot voisivat auttaa heitä sisäistämään kypsemmät käsitykset itsestä ja interpersonaalisista suhteista, jotka puolestaan saattaisivat kehittää paranoidiselle ajattelulle altistavien temperamenttipiirteiden itsesäätelyä ja pienentää riskiä paranoidiselle ajattelulle. Yksilöt, joilla ilmenee samanaikaisesti masennusoireita ja paranoidista ajattelua, saattaisivat hyötyä neurokognitiivisesta kuntoutuksesta, sosiaalisten taitojen harjoituksista sekä yhteisöllisistä hoitomuodoista, jotka lisäisivät sosiaalista aktiivisuutta ja kehittäisivät metakognitiivisia taitoja.
  • Peräsaari, Juha (Helsingin yliopisto, 2018)
    Munuaisensiirto on hoitomuoto potilaille, joiden omat munuaiset ovat menettäneet toimintakykynsä. Sekä aikuispotilaiden että lapsipotilaiden elinsiirtotoiminta on suomessa keskitetty Helsinkiin. Munuaisensiirtojen tulokset ovat parantuneet ja siirrännäisistä yli 90 % toimii edelleen vuoden kuluttua siirrosta. Etenkin varhaisvaiheen ongelmien hoito on kehittynyt ja tämän päivän haasteet liittyvät erityisesti krooniseen hyljintään ja siirrännäisen pitkäaikaisennusteen parantamiseen. Jotta munuaisensiirtojen tulokset voisivat parantua entisestään, tulisi kiinnittää huomiota kroonisen rejektion varhaiseen tunnistamiseen ja riittävän immunosupression ylläpitämiseen. Tämän väitöskirjatutkimuksen tavoitteena oli tutkia siirrännäiseen kohdistuvien HLA vasta-aineiden (DSA) vaikutusta munuaisensiirron ennusteeseen. Tutkimuksessa munuaisen toimintaa mitattiin munuaissuodoksella ja siirrännäisen viivästyneellä käynnistymisellä. Työssä vertailtiin myös useita potilaan immunisaatiotason mittaamiseen käytettäviä tutkimusmenetelmiä ja pyrittiin määrittämään DSA:lle raja-arvot, jotka ennustavat valkosolujen sopivuuskokeiden tuloksia. Tavoitteena oli kehittää elinsiirtoihin liittyvien kudossopeutuvuustutkimusten käytäntöjä. Kussakin väitöskirjatutkimuksen osatyössä käytettiin omaa tutkimusaineistoaan. Suomen Kantasolurekisterin (19807 liittyjää) ja Istukkaveripalvelun rekisterin (2699) luovuttajien HLA tietoja käytettiin HLA alleelifrekvenssien ja haplotyyppien määrittämiseen. 30 immunisoituneen potilaan vasta-ainetietoja käytettiin laskennallisen PRA:n määrittämiseen. Laboratoriotekniikoita vertailevassa osatyössä oli mukana 235 elinsiirtoa odottavaa potilasta ja 40 luovuttajaehdokasta. Munuaissiirteen ennusteeseen liittyvissä osatöissä oli mukana 123 lapsipotilasta ja 771 aikuispotilasta. Suomalaisessa väestössä havaittiin rajallinen määrä HLA-alleeleita. Yleisimmillä Suomalaisilla HLA-yhdistelmillä eli haplotyypeillä on hyvin korkea esiintyvyys verrattuna muihin väestöihin ja monet haplotyypeistä ovat väestöllemme omaleimaisia. Väestön HLA-jakauman perusteella voidaan määrittää laskennallinen PRA, joka kuvaa potilaan immunisaation tasoa suhteutettuna Suomalaiseen luovuttajajoukkoon. Elinsiirtoa odottavalle potilaalle pyritään löytämään kudostyypiltään sopiva luovuttaja, jota vastaan potilas ei ole immunisoitunut. Todennäköisyys sopivan siirrännäisen löytymiseen voidaan määrittää vertaamalla potilaan HLA-vasta-aineita luovuttajajoukon HLA-tekijöihin. Menetelmävertailussa havaittiin, että virtaussytometrinen- (FCXM) ja Luminex- (LXM) sopivuuskoe korreloivat parhaiten DSA-tulosten kanssa. Sytotoksinen sopivuuskoe yhdistettynä virtuaaliseen sopivuuskokeeseen kuitenkin antaa mahdollisuuden riskiarviointiin ja merkittävästi vähentää siirtoon liittyviä komplikaatioita. Lapsipotilailla tehdyssä tutkimuksessa puolessa tutkituista näytteistä todettiin HLA-vasta-aineita. Siirron jälkeisenä seuranta-aikana kolmanneksella potilaista todettiin HLA-vasta-aineita siirrännäistä kohtaan. Löydökset eivät kuitenkaan ennustaneet munuaissuodoksella mitattua munuaisen toimintakykyä. Aikuispotilailla tehdyssä tutkimuksessa havaittiin, että kolmannes potilaista oli immunisoitunut ennen munuaisensiirtoa ja 13 %:lla vasta-aineet kohdistuivat siirrännäiseen. Näillä potilailla siirrännäisen käynnistymisen viivästyminen onkin kaksi kertaa todennäköisempää.
  • Sammallahti, Sara (Helsingin yliopisto, 2018)
    Tausta: Ennenaikainen syntymä (ennen 37 täyttä raskausviikkoa) on tärkeimpiä pienten lasten kuolleisuuden ja sairastavuuden syitä ympäri maailman, ja sen haittojen ehkäisy on terveydenhuollossa ensiarvoisen tärkeää. Vielä aikuisuudessakin ennenaikaisesti syntyneet suoriutuvat keskimäärin ikätovereitaan heikommin kognitiivisten toimintojen testeissä ja heillä on mahdollisesti enemmän mielenterveysongelmia. Varhainen syntymänjälkeinen kasvuhäiriö on tavallista ennenaikaisesti syntyneillä imeväisillä, ja joidenkin tutkimusten mukaan niillä ennenaikaisesti syntyneillä lapsilla, joiden kasvu on heikkoa imeväisiässä, on myös enemmän kehityksellisiä ongelmia myöhemmin lapsuudessa. On epäselvää, säilyykö tämä yhteys aikuisuuteen, ja koskeeko se pelkästään kaikkein pienimpinä ja ennenaikaisimpina syntyneitä lapsia, vai myös hieman ennenaikaisena syntyneitä (34–36 täyttä raskausviikkoa). Ei myöskään tiedetä, onko varhainen kasvu syntymän jälkeen yhteydessä mielenterveyteen - osittain ristiriitaiset tutkimustulokset viittaavat siihen, että ainakin syntymää edeltävä kasvuhäiriö liittyy mielenterveyden häiriöihin. Mekanismit, jotka selittävät kasvun ja aivojen kehityksen välistä yhteyttä tunnetaan huonosti. Varhainen kasvu heijastelee useita varhaisia, toisiinsa kytkeytyneitä ympäristötekijöitä ja yksilöllisiä ominaisuuksia. Vaikka varhainen ravitsemus voi vaikuttaa kasvuun, ei tiedetä, voidaanko ravitsemusta muuttamalla vaikuttaa myönteisesti ja kestävästi aivojen kehitykseen ja kognitiivisiin taitoihin. On jopa ehdotettu, että nopeampi kasvu ja suurempi energiansaanti imeväisiässä voi vaikuttaa myönteisesti aivojen kehitykseen, mutta toisaalta lisätä sydän- ja verisuonisairastavuuden riskiä. Menetelmät: Tämän väitöskirjan kohteena olevaan kahteen aineistoon kuului Pikku-K-tutkimuksen (engl. Helsinki Study of Very Low Birth Weight Adults) 157 pikkukeskosena syntynyttä osallistujaa (<1500g) ja Arvo Ylppö -tutkimuksen (engl. Arvo Ylppö Longitudinal Study) 108 hieman ennenaikaisena syntynyttä osallistujaa (34–36 täyttä raskausviikkoa). Nämä osallistujat syntyivät Suomessa vuosien 1978 ja 1986 välillä, ja heidät kutsuttiin aikuisiän seurantavaiheeseen vuosien 2004 ja 2012 välillä. Tutkin, miten varhainen painon, pituuden ja päänympäryksen kasvu eri ajanjaksoina ennusti suoriutumista kognitiivisten toimintojen testeissä, itse raportoituja masennuksen ja tarkkaavuus- ja ylivilkkaushäiriön oireita ja muita mielenterveyden ongelmia sekä psykiatrisen haastattelun perusteella diagnosoituja mielenterveyden häiriöitä aikuisuudessa. Lisäksi Arvo Ylppö -tutkimuksessa osallistujat raportoivat peruskoulun päättötodistuksensa keskiarvon ja kertoivat, olivatko saaneet erityisopetusta. Pikku-K-aineistossa tutkitut kasvukaudet sijoittuivat ennenaikaisen syntymän, lasketun ajan ja 12 kk korjattua ikää vastaavan ajankohdan välille. Arvo Ylppö -aineistossa kasvukaudet sijoittuivat hieman ennenaikaisen syntymän, 5 ja 20 kk korjattua ikää vastaavien ajankohtien, sekä 56 kk iän välille. Lisäksi selvitin Pikku-K-aineistossa, ennustaako päivittäinen keskimääräinen energiansaanti ja hiilihydraattien, proteiinin, rasvojen, ja ihmismaidosta saatavan energian määrä syntymää seuranneena sairaalassaoloaikana aikuisiän kognitiivisia taitoja. Nämä ravitsemustasot olivat aineistossani nykypäivän suosituksiin verrattuna matalia. Kasvumuuttujina käytin standardoituja residuaalimuuttujia. Ne olivat peräisin lineaariregressiomalleista, joissa standardoitua paino-, pituus- ja päänympärysmittaa kasvukauden lopussa ennustettiin vastaavilla standardoiduilla mitoilla aiempina ajankohtina. Näin syntyi residuaalimuuttujia, jotka olivat riippumattomia aiemmasta kasvuhistoriasta. Näitä residuaalimuuttujia käytettiin riippumattomina muuttujina lineaari- ja logistisissa regressiomalleissa ennustamaan aikuisiän vastemuuttujia samalla huomioiden useita mahdollisia sekoittavia tekijöitä, kuten lapsen ja hänen vanhempansa taustaan ja varhaiseen sairastavuuteen liittyviä tekijöitä. Tulokset: Nopeampi kasvu ensimmäisten elinkuukausien aikana oli yhteydessä parempaan aikuisiän kognitiiviseen testisuoriutumiseen molemmissa aineistoissa. Näiden yhteyksien kokoluokka ja suunta olivat samankaltaiset: yhden keskihajonnan verran nopeampi painon, päänympäryksen ja pituuden kasvu syntymän ja lasketun ajan välillä oli Pikku-K-aineistossa yhteydessä 0.23–0.41 keskihajontaa suurempaan älykkyysosamäärään sekä toiminnanohjausta ja visuaalista muistia kuvaaviin komponenttipisteisiin. Arvo Ylppö -aineistossa yhden keskihajonnan verran nopeampi painon ja päänympäryksen kasvu syntymän ja 5 kk välillä, ja pään kasvu 5 ja 20 kk välillä oli yhteydessä 0.19–0.41 keskihajontaa korkeampaan älykkyysosamäärään, toiminnanohjauskomponenttipisteisiin ja päättötodistuksen keskiarvoon, ja niillä jotka kasvoivat nopeammin, oli myös pienempi todennäköisyys saada erityisopetusta. Kasvu näiden ajanjaksojen jälkeen ei ennustanut neurokognitiivisia tai koulusuoriutumiseen liittyviä tuloksia. Kasvun ja aikuisiän mielenterveyden välillä ei havaittu johdonmukaisia yhteyksiä kummassakaan aineistossa. Tutkimuksessa otettiin huomioon useita varhaiseen sairastavuuteen liittyviä tekijöitä, jotka eivät kuitenkaan täysin selittäneet kasvun ja aikuisiän kognitiivisten taitojen välistä yhteyttä. Vastasyntyneen sairaudet kuitenkin vaikuttivat selittävän suurelta osin ne yhteydet, jotka havaittiin ensimmäisen kuuden elinviikon aikaisen korkeamman energiansaannin ja paremman aikuisiän neurokognitiivisen suoriutumisen välillä Pikku-K-aineistossa. Johtopäätökset: Nopeampi kasvu ensimmäisten elinviikkojen ja -kuukausien aikana on yhteydessä parempiin kognitiivisiin taitoihin aikuisilla, jotka ovat syntyneet ennenaikaisesti. Kasvun ja kognitiivisten taitojen ja mielenterveyden kehityksen yhteyttä selittävät mekanismit ovat suurelta osin epäselviä, mutta vaikuttavat eroavan riippuen siitä, millaiset aikuisiän ominaisuudet ovat tarkastelun kohteena. Varhainen energiansaanti voi heijastella tai jopa välittää vastasyntyneisyyskauden sairastavuuden vaikutuksia kognitiiviseen kehitykseen, mutta ennenaikaiseen syntymään tavallisesti liittyvät komplikaatiot eivät vaikuta kokonaan selittävän varhaisen kasvun ja aikuisiän kognitiivisten taitojen välisiä yhteyksiä. Avainsanat: ennenaikainen syntymä; pikkukeskonen; raskausviikot; syntymäpaino; kognitio; älykkyys; toiminnanohjaus; muisti; mielenterveys; masennus; tarkkaavuus- ja ylivilkkaushäiriö; päihdehäiriöt; ahdistuneisuushäiriöt; koulutus; kasvu; painonnousu; pituus; päänympäryksen mittaus; energiansaanti; ihmismaito; imeväisikäinen; aikuinen; riskitekijät; seurantatutkimukset; pitkittäistutkimukset; varhainen ohjelmoitumishypoteesi
  • Parkkonen, Eeva (Helsingin yliopisto, 2018)
    Aivoinfarktin akuuttihoidon kehittymisestä huolimatta yli kolmannes potilaista kärsii ai- voinfarktin aiheuttamista vammoista, yleisimmin yläraajahalvauksesta, vielä viisi vuot- ta infarktin jälkeen. Kuntoutuksen tehostamiseksi aivoinfarktin jälkeistä aivojen muo- vautumiskykyä eli plastisiteettia tulisi ymmärtää nykyistä paremmin. Plastisen ajanjak- son aikana aivokuoren aktivaatiotila on lisääntynyt, mikä todennäköisesti mahdollistaa aivokuoren uudelleenjärjestäytymisen. Aistiärsykkeet moduloivat liikeaivokuoren rolandisen alueen 20 hertsin rytmiä. Rytmin modulaatio kuvastaa liikeaivokuoren aktivaatiotilaa, mikä voidaan havaita aktivaatioon liittyvänä rytmin vaimenemisena sekä inhibitioon liittyvänä rytmin elpymisenä ns. purs- keena. Tässä väitöskirjatutkimuksessa liikeaivokuoren aktivaatiotilaa tutkittiin rekisteröi- mällä magnetoenkefalografiamenetelmällä (MEG) 20 hertsin rytmiä käyttäen kahta eri- laista aistiärsykettä ensin terveillä verrokeilla ja sen jälkeen potilailla vuoden kestävässä pitkittäistutkimuksessa. Osatutkimuksessa I mittasimme 20 hertsin rytmin muutoksia 22 terveellä verrokilla käyt- täen kosketusärsykettä ja proprioseptisena ärsykkeenä passiiviliikettä. Rytmin vaimene- minen oli samankaltaista kummankin ärsykkeen vaikutuksesta, kun taas passiiviliike ai- heutti voimakkaamman rytmin purskeen kuin kosketusärsyke. Siten passiiviliike voisi toimia paremmin tutkittaessa liikeaivokuoren aktivaatiotilan muutoksia. Osatöissä II ja III mittasimme 20 hertsin rytmin modulaatiota 23 potilaalla, jotka olivat sairastuneet elämänsä ensimmäiseen aivoinfarktiin keskimmäisen aivovaltimon verisuonit- tamalla alueella ja siihen liittyen yläraajan halvaukseen. Aistiärsykkeinä käytimme etu- sormen passiiviliikettä (osatutkimus II) sekä kosketusärsykettä (osatutkimus III) MEG- mittauksen aikana akuutissa (1–7 päivää), subakuutissa (yksi kuukausi) ja kroonisessa (12 kuukautta) vaiheessa infarktiin sairastumisen jälkeen. Lisäksi kunkin mittauksen yhtey- dessä arvioitiin käden motorinen toiminta kliinisin testein. Tulokset osoittavat, että stimu- laation jälkeinen rytmin purske oli akuutissa vaiheessa voimakkaasti heikentynyt molem- mille ärsykkeille verrattuna verrokkien arvoihin, mutta ensimmäisen kuukauden aikana purske voimistui merkittävästi. Rytmin purskeen voimakkuus korreloi sairaan käden mo- torisen suorituksen kanssa koko seurantatutkimuksen ajan. Rytmin purskeen heikkous akuuttivaihessa viittaa molempien aivopuoliskojen liikeai-vokuorien hyperaktiivisuuteen. Purskeen voimistuminen ensimmäisen kuukauden aikana kuvastaa lisääntynyttä liikeaivokuoren inhibitiota, jota on havaittu aiemmissa aivoinfark- tin jälkeistä herkkää ja lyhyttä sekä motoriseen toipumiseen liittyvää plastisiteettijaksoa osoittavissa eläin- ja ihmistutkimuksissa. Rytmin purskeen voimakkuus korreloi sairaan käden motorisen toiminnan parantumisen kanssa koko seurantajakson ajan viitaten sii- hen, että tuntoaistin ja proprioseptiivisen informaation integraatio motorisen aivokuoren toimintaan ovat tärkeitä motoriselle toipumiselle. Seurantajakson aikana 20 hertsin rytmi voimistui samankaltaisesti kummankin aistiärsykkeen, niin kosketusärsykkeen kuin pro- prioseptiivisen ärsykkeen vaikutuksesta. Purskeen voimakkuus kosketusärsykkeen vaiku- tuksesta kuitenkin saavutti terveiden verrokkien tason, kun taas proprioseptiiviselle ärsyk- keelle se ei toipunut samalle tasolle kuin verrokeilla. Tämä saattaisi viitata siihen, että potilaidemme proprioseptiikka ei toipunut täysin. Olisi tärkeää pystyä ennustamaan potilaan yksilöllistä toipumista aivoinfarktin jälkeen, jotta kuntoutusta voitaisiin tehostaa ja räätälöidä kunkin potilaan tarpeiden mukaan. Vaik- ka erilaisilla kuvantamistutkimuksilla ja kliinisillä mittareilla voidaankin arvioida kun- touksen edistymistä ryhmätasolla, toistaiseksi objektiivista yksilöllistä mittaria ei ole ole- massa. Tämän väitöskirjatutkimuksen tulokset viittaavat siihen, että 20 hertsin rytmin purskeen suuruus kuvastaa voimakkaasti liikeaivokuoren aktiviteettimuutoksia ja voisi siten toimia luotettavana kajoamattomana mittarina tutkittaessa aivoinfarktin aiheuttamia ja motoriselle toipumiselle tarpeellisia liikeaivokuoren neurofysiologisisa muutoksia. Täl- lainen biomarkkeri mahdollistaisi uusien aivoinfarktin jälkeisten kuntoutusmenetelmien tehon arvioimisen sekä ryhmä- että yksilötasolla.
  • Savolainen, Mikko (Helsingin yliopisto, 2018)
    Tämä tutkimus käsittelee kallon saumojen ennenaikaisen sulkeutumisen (kraniosynostoosi) leikkaushoitoa. Perinteiseen leikkausmetodiin avoimeen kallon uudelleen kokoamiseen (kranioplastia) liittyy useita haasteita: leikkauksessa syntyvät luupuutokset jäävät joskus luutumatta,kestävän luiden välisen liitoksen saavuttaminen on haastavaa, toimenpide on hyvin invasiivinen henkeä uhkaavine komplikaatioineen. Uuteen vähemmän invasiiviseen hoitomuotoon kallon venytykseen liittyy myös tällä hetkellä usein ongelmia kuten luun venyttimien hajoamista tai irtoamista. Tutkimuksessa etsittiin ratkaisuja näihin ongelmiin. 18:sta kraniosynostoosipotilaalle avoimen kranioplastian aikana luupuutosten peitoksi oli laitettu demineralisoitu luulevy (DML). Nämä luupuutokset osoittivat parempaa luutumista (74%) kuin vastaavat tyhjät luupuutokset (54%) saman potilaan kallossa. Vertailu tehtiin viikko ja vuosi leikkauksen jälkeen otetuista tietokonetomografia kuvista. DML osoittautui turvalliseksi ja hyödylliseksi materiaaliksi luuputosten peitoksi. Aalto-yliopiston kanssa yhteistössä kehitettiin metodi, jotta kallon venytyshoidossa syntyvät voimatpystytään määrittämään. Mittauksissa todettiin venytystä vastustavan voiman kasvavan jyrkästi venytyksen aikana ja laskevan tämän jälkeen merkittävästi (keskimäärin 69.9%). Keskimääräinen venytyksen aloitusvoima oli 20.4 N ja lopetusvoima 57.6 N. Tutkimuksesta voidaan päätellä, että kallon venytyshoidon komplikaatioita voidaan vähentää jakamalla venytys useampiin lyhyempiin venytys kertoihin. Aalto-yliopiston kanssa yhteistyössä tehdyssä laboratoriokokeissa todettiin, ettei kahdella erilaisellabiohajoavalla luun kiinnitysmekanismilla, perinteisellä ruuvilla ja ultraäänellä aktivoitavalla pinnillä, ole kliinisti merkittävää kestävyys eroa. Toisessa samantyyppisessä laboratoriokokeessa testattiin kolmen erilaisen biohajoavan kiinnitysmekanismin soveltuvuutta kallon luun venyttimen kiinnittämiseen. Tutkimuksessa todettiin, että luun venytin voidaan kiinnittää kalloon 8 biohajovallaruuvilla tai 12:sta biohajoavalla lämmöllä aktivoitavalla pinnillä. Biohajoavalla kiinnityksellä voidaan mahdolisesti vähentää hoitoon liittyviä komplikaatioita ja vähentää luun venyttimen poistoleikkauksen laajuutta.