Farmasian tiedekunta

 

Uusimmat julkaisut

  • Kinnunen, Roosa (Helsingfors universitet, 2017)
    Seuraeläinten suosion ja eläinlääkemarkkinoiden kasvun myötä eläinlääkkeiden markkinointi tulee kohtaamaan uusia haasteita. Niiden myötä eläinlääkeyritykset joutuvat miettimään uudelleen lanseerauksen menestystekijöitä, jotta heidän tuotteen erottuvat laajasta valikoimasta edukseen. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää, suositaanko myös eläinlääkepuolella uuden tuotteen lanseerauksen vallitsevia menettelytapoja eli tuotekeskeisen-, perinteisen myynnin ja markkinoinnin-, sekä strategisen suuntautumisen lähestymistapoja, vai onko asiakassuhteiden merkitystä korostavat suhdekeskeiset lähestymistavat saavuttanut keskeisen aseman. Asiakassuhteiden hyödyntämisessä on nimittäin suuria eroja eläin- ja ihmislääkkeiden välillä. Lisäksi tutkittiin, kuinka eläinlääkemarkkinoihin liittyvät ajankohtaiset muutokset vaikuttavat eläinlääkkeiden markkinointiin. Tutkimus kohdistettiin Suomeen, Iso-Britanniaan, Saksaan, Ranskaan, Espanjaan ja Italiaan eläinlääkkeiden markkinoinnin parissa työskenteleville henkilöille sähköisen kyselylomakkeen avulla. Tutkimuksessa käytettiin aiemmin luotua kyselylomaketta, jota ennen käyttöä hieman muokattiin ja uudelleenpilotoitiin. Tutkimuksen perusteella todettiin, että eläinlääkkeiden lanseerauksessa vallitsevat samat menettelytavat kuin yleisesti teollisuudenaloilla. Asiakassuhteiden merkitystä korostavat suhdekeskeiset lähestymistavat ovat kuitenkin melko tärkeässä asemassa uuden eläinlääkkeen lanseerauksessa. Tulosten perusteella niiden voidaan sanoa toimivan vallitsevien lanseerauksen menettelytapojen täydentäjinä. Avointen kysymysten vastausten perusteella todettiin, että eläinlääkeyritykset ottavat eläinlääkemarkkinoiden muutokset pääsääntöisesti hyvin vastaan ja pyrkivät ottamaan niistä kaiken hyödyn irti. Tämän tutkimuksen perusteella ainakin eläinlääkeyritysten ylempi johto näyttäisi tiedostavan suhdetoiminnan tärkeyden. Tuloksista on kuitenkin nähtävissä, että suhdetoimintaa ei ole hyödynnetty lanseerauksissa niin paljon kuin siinä olisi potentiaalia. Eläinlääkeyrityksissä tukeudutaan liikaa siihen, että yritysten valmisteet menestyvät hyvin vähäiselläkin suhdetoiminnalla, koska markkinat ovat pienet ja kilpailijoita on täten paljon vähemmän kuin ihmislääkepuolella. Lisäksi eläinlääkepuolella työskentelee pääasiassa kokeneita lääketeollisuuden henkilöitä, jolla on vaikutusta siihen, että myöskään markkinointikäytännöt eivät uudistu helposti.
  • Vuorinen, Anna (Helsingfors universitet, 2010)
    11β-hydroksisteroididehydrogenaasientsyymit (11β-HSD) 1 ja 2 säätelevät kortisonin ja kortisolin määrää kudoksissa. 11β-HSD1 -entsyymin ylimäärä erityisesti viskeraalisessa rasvakudoksessa aiheuttaa metaboliseen oireyhtymän klassisia oireita, mikä tarjoaa mahdollisuuden metabolisen oireyhtymän hoitoon 11β-HSD1 -entsyymin selektiivisellä estämisellä. 11β-HSD2 -entsyymin inhibitio aiheuttaa kortisonivälitteisen mineralokortikoidireseptorien aktivoitumisen, mikä puolestaan johtaa hypertensiivisiin haittavaikutuksiin. Haittavaikutuksista huolimatta 11β-HSD2 -entsyymin estäminen saattaa olla hyödyllistä tilanteissa, joissa halutaan nostaa kortisolin määrä elimistössä. Lukuisia selektiivisiä 11β-HSD1 inhibiittoreita on kehitetty, mutta 11β-HSD2-inhibiittoreita on raportoitu vähemmän. Ero näiden kahden isotsyymin aktiivisen kohdan välillä on myös tuntematon, mikä vaikeuttaa selektiivisten inhibiittoreiden kehittämistä kummallekin entsyymille. Tällä työllä oli kaksi tarkoitusta: (1) löytää ero 11β-HSD entsyymien välillä ja (2) kehittää farmakoforimalli, jota voitaisiin käyttää selektiivisten 11β-HSD2 -inhibiittoreiden virtuaaliseulontaan. Ongelmaa lähestyttiin tietokoneavusteisesti: homologimallinnuksella, pienmolekyylien telakoinnilla proteiiniin, ligandipohjaisella farmakoforimallinnuksella ja virtuaaliseulonnalla. Homologimallinnukseen käytettiin SwissModeler -ohjelmaa, ja luotu malli oli hyvin päällekäinaseteltavissa niin templaattinsa (17β-HSD1) kuin 11β-HSD1 -entsyymin kanssa. Eroa entsyymien välillä ei löytynyt tarkastelemalla päällekäinaseteltuja entsyymejä. Seitsemän yhdistettä, joista kuusi on 11β-HSD2 -selektiivisiä, telakoitiin molempiin entsyymeihin käyttäen ohjelmaa GOLD. 11β-HSD1 -entsyymiin yhdisteet kiinnittyivät kuten suurin osa 11β-HSD1 -selektiivisistä tai epäselektiivisistä inhibiittoreista, kun taas 11β-HSD2 -entsyymiin kaikki yhdisteet olivat telakoituneet käänteisesti. Tällainen sitoutumistapa mahdollistaa vetysidokset Ser310:een ja Asn171:een, aminohappoihin, jotka olivat nähtävissä vain 11β-HSD2 -entsyymissä. Farmakoforimallinnukseen käytettiin ohjelmaa LigandScout3.0, jolla ajettiin myös virtuaaliseulonnat. Luodut kaksi farmakoforimallia, jotka perustuivat aiemmin telakointiinkin käytettyihin kuuteen 11β-HSD2 -selektiiviseen yhdisteeseen, koostuivat kuudesta ominaisuudesta (vetysidosakseptori, vetysidosdonori ja hydrofobinen), ja kieltoalueista. 11β-HSD2 -selektiivisyyden kannalta tärkeimmät ominaisuudet ovat vetysidosakseptori, joka voi muodostaa sidoksen Ser310 kanssa ja vetysidosdonori sen vieressä. Tälle vetysidosdonorille ei löytynyt vuorovaikutusparia 11β-HSD2-mallista. Sopivasti proteiiniin orientoitunut vesimolekyyli voisi kuitenkin olla sopiva ratkaisu puuttuvalle vuorovaikutusparille. Koska molemmat farmakoforimallit löysivät 11β-HSD2 -selektiivisiä yhdisteitä ja jättivät epäselektiivisiä pois testiseulonnassa, käytettiin molempia malleja Innsbruckin yliopistossa säilytettävistä yhdisteistä (2700 kappaletta) koostetun tietokannan seulontaan. Molemmista seulonnoista löytyneistä hiteistä valittiin yhteensä kymmenen kappaletta, jotka lähetettiin biologisiin testeihin. Biologisien testien tulokset vahvistavat lopullisesti sen kuinka hyvin luodut mallit edustavat todellisuudessa 11β-HSD2 -selektiivisyyttä.
  • Kolu, Anna-Maija (Helsingfors universitet, 2013)
    Sumukuivaus on yksi tapa kuivata proteiinilääkkeitä ja sillä on monia etuja verrattuna muihin kuivausmenetelmiin, esimerkiksi menetelmän nopeus. Sumukuivauksessa proteiini joutuu kuitenkin korkean lämpötilan ja mekaanisen rasituksen alaiseksi, joten siinä käytetään suoja-aineita joilla estetään proteiinilääkkeen hajoaminen tai rakenteen muuttuminen. Suoja-aineina käytetään usein disakkarideja, koska niillä on kyky suojata proteiinin rakennetta sumukuivauksen ja säilytyksen aikana. Tämän työn tarkoituksena oli tutkia malliproteiinina käytettävän β-galaktosidaasin avulla kuinka hyvin proteiini säilyttää aktiivisuutensa sumukuivauksen ja säilytyksen aikana. Lisäksi tutkittiin kahden disakkaridin, trehaloosin ja melibioosin fysikaalisia ominaisuuksia sumukuivauksen jälkeen sekä niiden tehoa suoja-aineena proteiinille. Keskeisiä tutkittavia asioita olivat sumukuivatun jauheen kiteisyys, lasisiirtymälämpötila, kosteuspitoisuus, proteiinin aktiivisuus ja saanto. Erityisesti melibioosin käyttäytymisen tutkiminen sumukuivauksen aikana oli tärkeää, koska sitä ei siinä ole ennen käytetty. Tutkimukseen kuului myös sumukuivauksen prosessiparametrien optimointi tutkittavalle materiaalille sopivaksi, koska sumukuivauksessa on usein ongelmana esimerkiksi huono saanto. Trehaloosi ja melibioosi muuttuivat molemmat sumukuivauksen aikana amorfiseen muotoon. Tämä voitiin todeta sekä XRPD:llä että DSC:llä. Trehaloosi ja melibioosi osoittautuivat hyviksi proteiinin suoja-aineiksi sumukuivauksen ja säilytyksen aikana todennäköisesti juuri siksi, että ne säilyttivät hyvin amorfisen rakenteensa ilman uudelleenkiteytymistä. β-galaktosidaasi säilyi myös hyvin aktiivisena. Myös prosessiparametreja onnistuttiin optimoimaan siten, että saatiin paras mahdollinen saanto ja mahdollisimman kuivaa jauhetta ilman, että proteiini inaktivoituu. Muutoksia proteiinin rakenteessa tutkittiin myös FT-IR:llä, mutta proteiinin määrä ajoliuoksessa oli niin pieni, ettei se näkynyt kuvaajassa. Laitteesta johtuvat ongelmat ja niihin liittyvät korjaustoimenpiteet saattoivat tosin vaikuttaa tuloksiin, mutta toisaalta niiden ansiosta sumukuivain saatiin toimimaan optimaalisesti.
  • Hannula, Sara (Helsingfors universitet, 2011)
    Farmaseuttisilla palveluilla tarkoitetaan apteekkien palveluita, joissa hyödynnetään apteekin farmaseuttisen henkilökunnan tietoja ja taitoja. Farmaseuttiset palvelut voidaan jakaa farmaseuttisiin perus- ja erityispalveluihin. Farmaseuttiset peruspalvelut kattavat apteekkien lakisääteiset tehtävät, kun taas farmaseuttisilla erityispalveluilla pyritään ottamaan aktiivisempi rooli asiakkaan terveyden edistämisessä. Koneellinen annosjakelupalvelu on farmaseuttinen erityispalvelu. Koneellisessa annosjakelupalvelussa lääkkeet jaetaan kerta-annospusseihin annostusajankohdan mukaan. Kun uusi asiakas aloittaa koneellinen annosjakelupalvelun, tarkistetaan asiakkaan lääkitys yhteensopimattomien ja turhien lääkkeiden osalta. Palvelun aloitushetkellä huomioidaan myös lääkevalmisteiden sopivuus koneelliseen annosjakeluun sekä tarkistetaan valmisteiden annosteluajankohdat. Koneellisessa annosjakelupalvelussa asiakkaan lääkehoidosta muodostetaan lääkityskortti, josta kokonaislääkehoito on helppo tarkistaa. Erikoistyön tavoitteena oli selvittää millainen lääkehoidon arviointi tai tarkistus koneellisen annosjakelupalvelun aloittamisen yhteydessä tehdään ja miten palvelun aloittavien asiakkaiden kokonaislääkehoitotieto saadaan selvitettyä. Lisäksi selvitettiin millaisia muutoksia lääkehoitoihin tehdään palvelun aloittamisen yhteydessä, mitkä ovat muutosten syyt sekä millainen on asiakkaan kokonaislääkehoito. Kyselylomake lähetettiin kaikkiin apteekkeihin, jotka tilasivat koneellista annosjakelua sopimusvalmistuksena Espoonlahden apteekilta syyskuussa 2010. Tutkimus suoritettiin semistrukturoidulla kirjallisella kyselyllä, joka sisälsi sekä avoimia kysymyksiä että monivalintakysymyksiä. Kyselyyn saatiin 147 vastausta ja vastausprosentiksi muodostui 45. Vastauksia kyselyyn saatiin koko Mannersuomen alueelta ja kaikkien kokoluokkien apteekeilta. Koneellisen annosjakelupalvelun aloittavat henkilöt ovat pääasiassa iäkkäitä, jotka ovat kotihoidon piirissä, asuvat hoitokodissa tai palveluasumisen yksikössä. Asiakkaiden lääkitystietojen keräämisessä hyödynnetään lääkityskorttia, mutta lääkityskortin tietoja päivitetään myös muista lähteistä. Asiakkaiden lääkityksille tehdään useimmiten lääkehoidon tarkistus moniammatillisena yhteistyönä. Lääkehoidolle tehdyt muutokset johtuvat pääasiassa lääkevaihdosta, annosjakelukoneen lääkevalikoimasta tai puolittamisen välttämisestä. Lääkehoidoissa on vain vähän yhteisvaikutuksia, jotka johtavat lääkevalmisteen käytön lopettamiseen. Lääkehoidon tarkistuksella ei ollut suurta vaikutusta asiakkaiden käyttämien lääkevalmisteiden määrään. Palvelun aloittamisen jälkeen asiakkaalla on käytössään keskimäärin 11 lääkevalmistetta, joista seitsemää jaellaan koneellisesti. Lääkeaineryhmistä eniten käytettyjä ovat hermostoon vaikuttavat sekä sydän- ja verisuonisairauksien lääkkeet, joita kumpaakin on käytössä keskimäärin kolme jokaisella uudella koneellisen annosjakelupalvelun asiakkaalla sekä palvelun aloittamista ennen että sen jälkeen.
  • Kainulainen, Tuija (Helsingfors universitet, 2015)
    Apteekkien lääkkeistä saatavien katteiden ja siten liikevaihdon alenemisen myötä on vapaan kaupan tuotteiden myynnin merkitys apteekeille noussut. Valmistavien yritysten on kiinnitettävä erityistä huomiota tuotelanseerauksiensa onnistumiseen varmistaakseen, että juuri heidän tuotteensa päätyvät apteekkien hyllyille mahdollisten kilpailijoiden sijaan. Tutkimuksella haluttiin selvittää pätevätkö menestyksekkään lanseerauksen avaintekijät myös apteekkimarkkinoille lanseerattaessa. Lisäksi tutkittiin nähdäänkö näistä yleisistä menestystekijöistä jokin apteekkilaisten näkökulmasta tärkeimpänä vaikuttajana valikoimaan otto päätöksissä ja onko mahdollisesti olemassa vain apteekkilanseerauksien kannalta tärkeitä tekijöitä. Tutkimus suoritettiin apteekkihenkilökunnalle suunnatulla kyselytutkimuksella, jossa esimerkkituotteena käytettiin juuri markkinoille tullutta Elivo Vahva+ D50-valmistetta. Tämän lisäksi haastateltiin myöhemmin sähköpostitse muutamia lomaketutkimukseen osallistuneita henkilöitä. Tutkimuksen perusteella todettiin, että apteekkeja kiinnostavat vapaan kaupan tuotteet, jotka sopivat niiden valikoimaan, eli ovat tutkitusti tehokkaita ja asiakkaille todistettavasti hyödyllisiä. Tuotteiden on tuotava jotain lisäarvoa jo olemassa olevaan valikoimaan, oltava visuaalisesti houkuttelevia sekä hinnoittelultaan kohtuullisia. Kohderyhmän on hyvä olla selkeä ja riittävän suuri. Apteekkien valikoimaan otto päätöksiin eniten vaikutusta on edustajan käynneillä, tuotteen näkyvyydellä mediassa sekä asiakkaiden kysynnällä. Lisäksi apteekkiketjuun kuuluminen tuo monesti mukanaan velvoitteen pitää tiettyjä tuotteita valikoimissa. Vähiten vaikutusta päätöksien tekoon oli selvästi sähköisellä uutiskirjeellä sekä apteekkitapahtumilla. Apteekkien kate sekä mahdolliset ostoalennukset ja vapaan kaupan tuotteiden hyvityskäytännöt huomioidaan myös tuotevalikoimapäätöksiä tehtäessä. Lanseeraavan yrityksen on myös tärkeää panostaa edustajiensa koulutukseen ja tarjota apteekkeihin luotettavaa tuotetietoutta sekä perusteltavia myyntiargumentteja tuotteestaan esimerkiksi henkilökuntakoulutuksilla tai esitteiden muodossa. Lanseerauksen ajoituksessa on otettava huomioon myyntisesonkien vaihtelut sekä kilpailijoiden markkinoille tulo. Jos markkinoille ei ehditä ensimmäisenä, on tuotteella oltava todellista lisäarvoa muihin verrattuna.
  • Tilli, Irene (Helsingfors universitet, 2017)
    Melanooma on ihosyövän vakavin muoto, johon kuolee vuosittain kymmeniä tuhansia ihmisiä. Edenneeseen melanoomaan ei ole olemassa parantavaa hoitoa, vaikka lääkehoito onkin kehittynyt huimasti. Yksi potentiaalinen lähde uusille melanoomalääkkeille on merenelävät ja niiden sisältämät yhdisteet. Halogeeneja, erityisesti klooria ja fluoria, on hyödynnetty paljon lääkekehityksessä parantamaan lääkeaineen ominaisuuksia ja noin viidesosa hyväksytyistä lääkeaineista sisältää jotakin halogeenia. Bromi ja jodi eivät toistaiseksi ole kovin yleisiä lääkemolekyyleissä, mutta halogeenisidoksen ansiosta niitä tullaan mahdollisesti hyödyntämään tulevaisuudessa enemmän. Bromityrosiinit ovat pääosin Verongiida-lahkon merisienistä eristettyjä bromattuja tyrosiinin ja/tai tyramiinin sisältäviä yhdisteitä tai niiden johdannaisia, joiden todellinen alkuperä ei ole täysin selvillä. Purpurealidiini I on vuonna 2012 Pseudoceratina purpurea -merisienestä eristetty bromityrosiini, jolla on havaittu aktiivisuutta melanoomaa vastaan. Purpurealidiin I:lle on kehitetty toimiva synteesireitti, jonka pohjalta onnistuttiin syntetisoimaan kahdeksan uutta N-oksiimirakenteista johdannaista. N-oksiimin stereokemia vahvistettiin E-isomeeriksi röntgenkristallografialla. Seitsemän syntetisoidun johdannaisen sytotoksisuus määritettiin A375-melanoomasolulinjaa vastaan, joista kaikki olivat aktiivisia CC50-arvojen ollessa 4,7-22,1 µM. Myös viidentoista aikaisemmin syntetisoidun yhdisteen sytotoksisuus määritettiin, joista bromityrosiinijohdannaisten välituotteet sekä aerofobiini-1-johdannaiset eivät olleet aktiivisia, mutta purpurealidiini I:n analogi oli. Aktiivisten yhdisteiden selektiivisyys määritettiin testaamalla ne Hs27-fibroblastisolulinjaa vastaan ja vertaamalla solulinjojen CC50-arvoja toisiinsa. Yksikään yhdisteistä ei ollut erityisen selektiivinen, mutta selektiivisin 2-pyridiinin sisältävä johdannainen oli neljä kertaa selektiivisempi melanoomaa vastaan. Purpurealidiini I:tä vastaava tyrosiinipää sekä N-oksiimirakenne vaikuttaisivat olevan tärkeitä säilyttää aktiivisuuden kannalta, kun taas tyramiinipäähän voidaan vaihdella rakenteita enemmän. Lisää johdannaisia kuitenkin tarvitaan, jotta päätelmät voidaan vahvistaa ja etenkin selektiivisyyteen liittyen saataisiin lisää tietoa.
  • Aaltonen, Kalle (Helsingfors universitet, 2010)
    Nivelreuma on tulehduksellinen autoimmuunisairaus, jota sairastaa 0,8 % suomalaisista. Nivelreumaa hoidetaan tulehdusreaktiota muuntelevilla lääkeaineilla sekä kirurgisilla toimenpiteillä. TNF-salpaajat ovat tehokkaita uusia lääkkeitä, jotka hidastavat nivelvaurioon johtavan tulehdusreaktion etenemistä. Infliksimabi sai ensimmäisenä TNF-salpaajana myyntiluvan vuonna 1999, jonka jälkeen markkinoille ovat tulleet myös etanersepti, adalimumabi, golimumabi sekä sertolitsumabi. TNF-salpaajien on jo aiemmissa interventio- että rekisteritutkimuksissa todettu olevan lumelääkettä tehokkaampia. Lisäksi niiden katsotaan olevan riittävän turvallisia kliiniseen käyttöön tuberkuloosin ja joidenkin syöpätyyppien lisääntyneestä ilmenemisestä huolimatta. TNF-salpaajien käyttäjämäärä ja kustannukset Suomessa kolminkertaistuivat vuosin 2004 ja 2008 välisenä aikana. Vuonna 2008 etanerseptin lääkekustannukset olivat 11 669 € ja adalimumabin 13 074 € potilasta kohden. Etukäteissuunnitelman mukaisesti toteutetulla järjestelmällisellä kirjallisuushaulla löydettiin 5308 kirjallisuusviitettä. Potilasjoukon, interventioiden, kontrollin, päätetapahtumien, tutkimusasetelman sekä systemaattisen harhan perusteella tehdyn kaksivaiheisen karsinnan jälkeen 27 alkuperäistutkimusta valittiin mukaan järjestelmälliseen kirjallisuuskatsaukseen ja meta-analyysiin. Tutkimuksista yhdeksässä interventiona oli adalimumabi, kuudessa etanersepti, viidessä infliksimabi, neljässä golimumabi ja kolmessa sertolitsumabi. TNF-salpaajaa käytettiin eri annoksilla sekä yksin että yhdistelmänä metotreksaatin kanssa. Kontrollina tutkimuksissa oli joko lumelääke tai metotreksaatti. Yhteensä tutkimuksisten interventio- ja kontrolliryhmissä oli 11 533 potilasta, joista naisia oli 9027. Meta-analyysin tulokset paljastavat, että TNF-salpaajahoidolla saavutetaan ACR hoitovastekriteerien 20% parannus yli kaksi kertaa todennäköisemmin kuin kontrollilla. Merkittävän, 50 % parannuksen, saavuttivat TNF-salpaajalla hoidetut potilaat noin kolminkertaisella todennäköisyydellä kontrollipotilaisiin verrattuna. Hyvin merkittävässä hoitovasteessa, 70% parannuksessa, ero oli vieläkin suurempi TNF-salpaajan hyväksi. ACR 20, 50 ja 70 -hoitovastekriteerien saavuttamisessa ei ole suuria eroja lääkeaineiden välillä. Sertolitsumabin näennäisesti hyvä tehokkuus johtunee tutkimusasetelman eroista muiden lääkeaineiden tutkimuksiin verrattuna. TNF-salpaajan annoksen nosto ei lisää hoidon tehoa normaaliannokseen verrattuna. Sen sijaan metotreksaatin yhdistäminen hoitoon kasvattaa kliinisesti merkittävän ACR 50-hoitovasteen saavuttamisen todennäköisyyden 1,45-kertaiseksi ilman että hoidon keskeytyminen haittatapahtuman johdosta lisääntyy. TNF-salpaajahoito ei yksinään ole metotreksaattia tilastollisesti merkitsevästi tehokkaampi ACR 50 hoitovastekriteerillä mitattuna. Adalimumabi, infliksimabi ja sertolitsumabi aiheuttavat tilastollisesti merkitsevästi enemmän hoidon keskeytymiseen johtavia haittatapahtumia kuin etanersepti ja golimumabi. Kahden viimeksi mainitun käyttäjien riski saada hoidon keskeytymiseen johtava haittatapahtuma ei tilastollisesti merkitsevästi eroa kontrollista. Metotreksaatti on nivelreuman hoidon edullinen peruslääke, jolla saavutettiin meta-analyysissä sama hoitovaste kuin TNF-salpaajalla. Käyttämällä TNF-salpaajan ja metotreksaatin yhdistelmähoitoa saavutetaan parempi hoitovaste kuin kummallakaan yksinään lisäämättä haittatapahtumista johtuvie hoidon keskeytyksiä. Annoksen nostolla tai uudemmalla TNF-salpaajalla ei saavuteta parempaa tehokkuutta lisääntyneistä lääkekustannuksista huolimatta. Tämä järjestelmällinen kirjallisuuskatsaus tavoitti todennäköisesti kaikki TNF-salpaajista nivelreuman hoidossa julkaistut satunnaistetut, kontrolloidut, kliiniset tutkimukset. Tutkimusten valinta ja arviointi sekä meta-analyysin laatiminen tehtiin tiedeyhteistön hyväksymiä menetelmiä noudattaen. Tutkimuksessa on kaksi heikkoutta. Ensinnäkin, kirjallisuuden karsinnan, arvionnin ja tiedonkeruun teki vain yksi tutkija. Reliabiliteetin parantamiseksi on suositeltavaa, että kaksi tutkijaa suorittaa kaikki työvaiheet itsenäisesti ja myöhemmin yhdistää havaintonsa. Toiseksi, julkaisematonta kirjallisuutta ei aktiivisesti haettu tietokantojen ulkopuolelta. Täydentäviä raportteja tutkimustuloksista ei myöskään pyydetty suoraan alkuperäistutkimusten tutkijoilta.
  • Nordström, Sabina (Helsingfors universitet, 2010)
    Parkinson's disease is a chronic progressive neurodegenerative disorder, characterized by muscle rigidity, hypokinesia, tremors and bradykinesia. The cause of symptoms in Parkinson's disease is loss of dopaminergic nerve cells in the substantia nigra, which attenuates the nigrostriatal dopaminergic signaltransmission. Oxidative stress, mitochondrial dysfunction, protein misfolding and aggregation, inflammation, excitotoxicity, apoptosis and other routes for cell death, and loss of neurotrophic factors have shown to be mechanisms in the pathogenesis of Parkinson's disease. Microglia might have a double role in the pathogenesis of Parkinson's disease. Microglia stimulated by Į- synuclein does not only produce toxic factors such as certain cytokines and reactive oxygen and nitrogen species, which contribute to the neuronal cell death but also produce anti-inflammatory cytokines and neurotrophic factors, which can be neuroprotective. Deeper knowledge of the mechanisms underlying Parkinson's disease is needed for developing restorative medicines. Three different neurotrophic factor families are known to be important in the research of Parkinson's disease. The GDNF-family consists of glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF), neurturin (NRTN), artemin (ARTN) and persephin (PSPN). The neurotrophin-family consists of nerve growth factor (NGF), brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and neurotrophins NT3 and NT4/5. The most recently discovered family is the MANF-family, which consists of mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor (MANF) and conserved dopamine neurotrophic factor (CDNF). In Parkinson's disease the neurotrophic factors could stop, slow or ideally even reverse the neurodegeneration in the dopaminergic system and decrease the functional decline of the neurons. Research has already shown that GDNF has both a neurorestorative and neuroprotective effect in animal models of Parkinson's disease. Clinical trials have however shown controversial results. The challenge with neurotrophic factors can be the administration to the brain through the blood-brain-barrier, sideeffects because of receptor binding in other organs or sites of the body and low diffusionrate. Research of both MANF and CDNF has shown promising neurorestorative and -protective results in vivo. Local diffusion of MANF has been shown to be better than of GDNF. In this Master's thesis research was done on whether MANF and CDNF have a neurorestorative effect on the dopaminergic nerve cells in mixed primary culture in vitro after 6-OHDA exposure. The aim of the study was to receive information about whether MANF and CDNF are as effective as GDNF at repairing celldamages caused by 6-OHDA in vitro in this experimental model. GDNF was used as a posivite control in this study. The results from this study suggest that MANF might have a neurorestorative effect, but this effect is much smaller than with the neurotrophic factor GDNF. The results show no neurorestorative effect with CDNF. Neither the dopamine uptake nor the tyrosine hydroxylase staining showed statistical significance.
  • Ahtola, Martti (Helsingfors universitet, 2015)
    Pro gradun tavoitteena oli optimoida kuivajauhepäällystysmenetelmä, joka päällystää pelletin turpoavalla polymeerikerroksella, joka voisi toimia pohjakerroksena toiselle päällystyskerrokselle. GPCG 1 (Glatt) leijupetirakeistin oli varustettu roottorilla. Päällystysmateriaalina käytettiin sellaisia hydrofiilisilla polymeereja, joita ei olisi ajallisesti järkevä käyttää perinteisellä menetelmällä alhaisen konsentraation ja siten pitkän prosessiajan takia. Koeasetelmassa käytettiin hypromelloosilaatua HPMC K4M. Koeasetelmaksi valittiin Definitive Screening, joka soveltuu tilanteisiin, joissa aikaa on vähän ja tutkittavia parametrejä on paljon. Kolmella tasolla tutkittavia parametreja oli kuusi, neljä laitteiston asetuksiin liittyvää ja kaksi formulaatioon liittyvää parametria. Saatujen tulosten perusteella pyrittiin saamaan optimoidut parametrit päällystyksen tuottamiseen käyttämällä mallia MODDE-ohjelmistossa. Päällystyksen laatua tutkittiin mittaamalla murenevuutta (leijupetirakeistin rasituskoe), partikkelikokoa (dynaaminen kuva-analysaattori), tiheyttä (heliumpyknometri ja elohopeaporosimetri), eroosiota (kokoekskluusiokromatografia), kuivaushävikkiä (halogeenikosteusanalysaattori) ja päällystystehokkuutta (punnitus ja kuivaushävikki). Päällystystä tutkittiin myös pyyhkäisyelektronimikroskopialla. Prosessi tuotti tasaisesti pyöreitä päällystettyjä pellettejä. SEM-kuvissa ei ollut havaittavissa täydellistä kalvonmuodostusta missään tuotetuista eristä. Murenevuuden tutkimiseen käytetyllä menetelmällä ei havaittu merkittäviä eroja tuotettujen erien välillä. Kaikkien erien päällystystehokkuus oli korkea. Tuotteiden ominaisuuksien välisiä korrelaatioita tutkittiin, mm. kuivaushävikin/päällystystehokkuuden ja tiheyksien välillä. Kahdella eri menetelmällä mitattujen tiheyksien välillä ei havaittu korrelaatiota. Jotkut koeasetelman asetukset olivat liian äärimmäisiä ja tuotettuja eriä oli hyvin vaikea analysoida. Kaksi lisäerää tuotettiin säädetyillä asetuksilla. Tämä vaikutti luotettavan mallin kehittämiseen. Mallin kehittämiseen vaikutti myös riittämättömät tulokset eroosiokokeista ja se, että päällystystehokkuudesta käytettiin tuloksia, jotka sisälsivät veden. Joitain ongelmia havaittiin vakauden suhteen koeasetelman aikana ja valittu laitteisto rajoitti asetuksien mittakaavaa. Päällystysmateriaali saatiin tarttumaan pelletin pintaan ja prosessia pystyttiin säätelemään muuttamalla koeasettelun parametreja. Joitain syy-seuraussuhteita oli havaittavissa formulaation, laiteasetusten ja päällystyksen ominaisuuksien välillä.
  • Viskari, Ansa (Helsingfors universitet, 2012)
    Osittain esigelatinoitua maissitärkkelystä käytetään lääkevalmisteissa täyte-, side- ja hajotusaineena. Koska esigelatinoitu maissitärkkelys omaa itsekin liukuaineominaisuuksia, se on tunnetusti herkkä magnesiumstearaatin määrälle sekä sen sekoitusajalle. Tavoitteena on, ettei magnesiumstearatti olisi homogeenisesti tasoittunut massaan, jotta massassa olisi siitä vapaita pintoja, jotka kykenevät muodostamaan sidoksia. Homogeeninen sekoitus tarkoittaa sitä, että massan partikkelit ovat päällystyneet magnesiumstearaatilla, joka hydrofobisena aineena estää sidosten muodostumista elastisesti ja plastisesti käyttäytyvien partikkelien välillä. Liian suuret määrät magnesiumstearaattia ja/tai liian pitkä sekoitusaika voivat aiheuttaa tabletin lujuuden heikkenemistä laminoitumisen ja kansittamisen muodossa. Tabletin lujuuden heikkeneminen taas aiheuttaa kuluvuuden kasvua, mikä aiheuttaa ongelmia tabletin pakkaamisprosessin ja kuljetuksen aikana. Liiallinen magnesiumstearaatti voi pidentää myös tabletin hajoamisaikaa ja hidastaa dissoluutiota. Tämän työn tavoitteena oli verrata neljän eri kauppanimellä myytävän osittain esigelatinoidun maissitärkkelyksen ominaisuuksia ja löytää ne eroavaisuudet, jotka vaikuttavat massan puristumiskäyttäytymiseen sekä tutkimaan magnesiumstearaatin sekoitusajan vaikutusta massojen puristuvuuteen. Tutkitut laadut olivat C*PharmGel DC 93000, Lycatab® C, Starch 1500® ja SuperStarch 200®. Ensin mainittua verrokkivalmistetta, jota ei enää valmisteta, lukuun ottamatta kutakin laatua oli tutkimuksessa kolmea eri erää, jotta voitiin tutkia myös erien välistä vaihtelua. Näytteistä tutkitut ominaisuudet olivat kaato-, täry- ja todellinen tiheys, valuvuus, kosteussorptio, kosteuspitoisuus, pH-arvo, turpoamistilavuus ja partikkelikoon mittaaminen. Esigelatinoiduista maissitärkkelysnäytteistä tutkittiin myös NIR-, FTIR- ja Raman-spektroskopialla sekä röntgendiffraktiomenetelmällä. Myös tablettimassojen puristettavuutta ja puristettujen tablettien elastisuutta mitattiin. Massasta puristetuista tableteista tutkittiin keskipaino, lujuus, dimensiot, kuluvuus, hajoamisaika ja kosteussorptio. Tableteista otettiin myös pyyhkäisyelektronimkroskooppikuvat. Magnesiumstearaatin sekoitusajan pidentämisellä oli selkeä vaikutus massojen puristuvuuteen. Kun sekoitusaika piteni 2 minuutista 5 minuuttiin, kasvoi tarvittava puristusvoima 200-700 N maissitärkkelyslaadusta riippuen. Saatujen tulosten perusteella parhaaksi vaihtoehdoksi korvaamaan C*PharmGel DC 93000 valikoitui SuperStarch 200®. Pyyhkäisyelektronimikroskooppikuvien perusteella C*PharmGel DC 93000 poikkesi huomattavasti muista tutkituista laaduista ollen muodoltaan pyöreähköä ja säännöllisen kokoista. SuperStarch 200® ja Starch 1500® muistuttivat huomattavasti toisiaan. Lycatab® C taas oli partikkelikooltaan selkeästi suurinta ja muodoltaan hyvin epäsäännöllistä. Tabletointikokeissa esiin tulleet erot noudattivat olettamuksia, joita kuvien perusteella voitiin tehdä. SuperStarch 200® osoittautui puristuvan pienimmällä puristusvoimalla ja se oli C*PharmGel DC 93000:n jälkeen vähiten herkkä magnesiumstearaatin pidemmälle sekoitusajalle sekä omasi vähiten elastista palautumaa. Puristettavuusominaisuuksien ero SuperStrach 200®:n ja Starch 1500®:n välillä oli pienehkö, mutta selkeä. Lycatab® C oli puristettavuusominaisuuksiltaan selvästi heikointa.
  • Hautaniemi, Mikaela (Helsingfors universitet, 2012)
    Lääkevalmistuksessa amorfista muotoa käytetään, esimerkiksi parantamaan liukoisuusnopeutta, stabiloimaan proteiinien rakennetta säilytyksen aikana ja parantamaan apuaineiden käsiteltävyyttä. Aine voi muuttua osittain tai kokonaan amorfiseen muotoon monen tavallisen lääkevalmistusprosessin, kuten kalvopäällystyksen, rakeistuksen, kuivauksen, jauhatuksen ja puristuksen seurauksena. Amorfisten alueiden läsnä ollessa aineen fysikaaliset ominaisuudet muuttuvat merkittävästi, mikä vaikuttaa lääkevalmisteen fysikaaliseen ja kemialliseen säilyvyyteen. Amorfisen aineen molekyylimobiliteetti on tärkeä lasitilan pysyvyyttä kuvaava parametri. Tämän vuoksi on tärkeää arvioida se lääkekoostumussuunnittelun alkuvaiheessa. Tutkimuksen tavoitteena oli määrittää differentiaalista pyyhkäisykalorimetriaa (DSC) apuna käyttäen neljän amorfisen disakkaridin molekyylimobiliteettia alhaisissa (verrattuna Tg:seen) lämpötiloissa. Relaksaatio tapahtuu tutkituissa lämpötiloissa hyvin hitaasti. Niin hitaasti, että alkurelaksaationopeutta voidaan käyttää hyväksi relaksaatioprosessin kokonaisuuden arvioinnissa. Tutkimuksessa käytetyillä disakkarideilla on todettu olevan samanlainen relaksaatiotaipumus, kun tätä arvioidaan lasisiirtymälämpötilan (Tg) -arvon perusteella. Korkeamman Tg:n omaavilla yhdisteillä lasitila on tavallisesti pysyvämpi. Sakkaroosin Tg on alhaisin tutkimuksessa käytetyistä disakkarideista. Amorfisella mellibioosilla, trehaloosilla ja selibioosilla on kahden vuoden relaksaatioaika säilytettäessä lämpötilassa Tg-55oC. Amorfisen sakkaroosin kohdalla tarvitaan alhaisempi säilytyslämpötila (Tg-70oC) samansuuruisen relaksaationopeuden saavuttamiseen. Fragiliteettia voidaan käyttää amorfisten aineiden luokitteluun ja vertailuun. Kaikki tutkimuksessa käytetyt disakkaridit voidaan luokitella hauraiksi yhdisteiksi. Fragiliteetin arvot laskettiin kolmen eri menetelmän avulla. Tuloksina saatiin kolme jossain määrin erilaista fragiliteettijärjestystä. Tulosten epäyhtenevyys johtuu ainakin osittain DSC -laitteiston ominaisuuksista. Tutkimuksessa käytettyä menetelmää on vaikea soveltaa ilman muiden menetelmien tukitietoja. Tg:n riippuvuudella lämmitysnopeudesta on tärkeä merkitys, tästä syystä pienikin poikkeama ko. arvoissa saa aikaan merkittävät muutokset lopputulokseen. Tästä huolimatta tutkimuksen lopputuloksena saatujen relaksaatioajan arvojen voidaan todeta olevan yhdenmukaisia aikaisimpien tutkimuksien kanssa.
  • Salonen, Iiro (Helsingfors universitet, 2010)
    Lääkehuollon uudistamisprosessin yhteydessä lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimealle annettiin tehtäväksi kansallisen lääkeinformaatiostrategian laatiminen. Strategiaprosessi voidaan jakaa tietojen keruuseen, strategian ja vision määrittelyyn, strategian toteutukseen ja seurantavaiheeseen. Euroopan unionissa (EU) yhteisten säännösten puuttuessa jäsenvaltiot ovat tarjonneet lääkeinformaatiota kuluttajille kansallisten toimintatapojensa kautta. Lääkefoorumin lääkeinformaatiotyöryhmä on laatinut kriteerit korkealaatuiselle lääkeinformaatiolle sekä listannut suosituksia kuluttajille annettavasta lääkeinformaatiosta. Suomessa 2000-luvulla toteutettuja merkittäviä lääkepoliittisia toimia ovat lääkepolitiikka 2010 -asiakirjan laatiminen, Lääkelaitoksen strategiat ja TIPPA-projekti. Pro gradu -tutkimuksen tavoitteena oli tuottaa tietoa Fimean lääkeinformaatiotyötä varten. Sosiaali- ja terveysministeriössä toteutettu kyselytutkimus lähetettiin esitestausvaiheen jälkeen sähköpostilla kaikkien EU-maiden (n=27) lääkeviranomaisille marraskuussa 2009. Vastausprosentiksi muodostui 63 %. Sähköisellä kyselylomakkeella selvitettiin lääkeinformaation merkitystä kansallisessa lainsäädännössä, mahdollisia lääkeinformaatiostrategioita ja muita toimia sekä kuluttajille suunnatun lääkeinformaation kontrollointia. Strategiadokumentti löytyi Isosta-Britanniasta, Italiasta ja Saksasta. Neljässä maassa strategiaprosessi oli tutkimushetkellä kesken. Ison-Britannian strategiassa esitettiin 25 konkreettista toimenpidettä lääkeinformaation laadun ja saatavuuden sekä eri toimijoiden yhteistyön parantamiseksi kolmen vuoden strategiajakson aikana. Lääkeinformaation käsite tai laadukas visio oli määritelty kolmen EU-maan lainsäädännössä. Kuluttajille tarjottavan lääkeinformaation keskiössä oli informaatioteknologia, jota hyödynnettiin julkaisemalla verkossa kuluttajille suunnattuja pakkausselosteita sekä kehittämällä kuluttajille suunnattuja lääkeinformaatiosivuja, digitaalisesti toimivia lääkeneuvontapalveluja ja laatusertifikaatteja. Vastaajista 35 % mainitsi lääkeinformaatiota koordinoivaksi tahoksi viranomaisen. Tuloksia voidaan hyödyntää osana Fimean ja muiden EU-maiden lääkeinformaatiostrategiaprosessia. Jatkotutkimuksia, kuten sidosryhmä-analyysiä ja löydettyjen dokumenttien käännöstyötä, tarvitaan ennen kansallisen strategian luomista. Lisäksi tulisi selvittää Ison- Britannian kokemuksia strategian implementoinnista ja saavutetuista tuloksista.
  • Mononen, Niina (Helsingfors universitet, 2012)
    Apteekit ja lääkeinformaatiokeskukset tarjoavat enenevissä määrin kuluttajille ja terveydenhuollon ammattilaisille sähköpostivälitteisiä lääkeinformaatiopalveluita. Sähköpostivälitteinen lääkeneuvonta on tutkimusaiheena uusi ja systemaattisempaa tutkimustietoa aiheesta löytyy vain vähän. Lisää tutkimustietoa tarvitaan muun muassa sähköpostivälitteisten lääkeinformaatiopalvelujen käyttäjistä, sähköpostivälitteisten asiakaskyselyiden sisällöistä ja sähköpostivälitteisten palvelujen laadusta. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää sähköpostivälitteisten lääkeinformaatiopalveluiden käyttöä Yliopiston Apteekin Tietopalveluissa. Tarkoituksena oli kuvata sähköpostivälitteisten palveluiden käyttäjäkuntaa, käytön laajuutta sekä sähköpostivälitteisten asiakaskyselyiden sisältöä. Lisäksi tutkittiin asiakaskyselyihin vastaamisnopeutta ja mahdollisten lisäkysymysten määriä. Tutkimusaineistona käytettiin Yliopiston Apteekin Tietopalveluihin vuosina 2009 ja 2010 sähköpostitse ja apteekin verkkosivujen sähköisen palautelomakkeen kautta saapuneita asiakaskyselyitä (n=3 376), jotka liittyivät ihmisten lääkkeisiin (n=383; 11 %), eläinlääkkeisiin (n=33; 1 %) tai olivat hoidollisia (n=45; 1 %). Ihmisten lääkkeisiin liittyvät sähköpostivälitteiset asiakaskyselyt valittiin tarkempaan tarkasteluun. Tutkimusmenetelmänä oli laadullinen ja määrällinen sisällönanalyysi. Suurin osa (72 %) sähköpostivälitteisistä asiakaskyselyistä oli lähetetty Tietopalveluihin apteekin verkkosivujen sähköisen asiakaspalautelomakkeen kautta. Kuluttajat olivat suurin palvelun käyttäjäryhmä (92 %) ja naiset lähettivät kysymyksiä enemmän kuin miehet (65 % vs. 35 %). Yleisimmät ihmisten lääkityksiin liittyvissä kysymyksissä esiintyneet terapiaryhmät (ATC) olivat unilääkkeet (5 %), epilepsialääkkeet (3 %), kolesterolilääkkeet (3 %) ja virusrokotteet (3 %). Kysymykset liittyivät useimmin lääkkeen saatavuuteen (28 %), kustannuksiin ja korvauksiin (13 %), lääkkeiden interaktioihin (11 %) ja haittavaikutuksiin (5 %). Tutkimuksessa ilmeni, ettei sähköpostivälitteisissä asiakaskyselyissä aina kerrottu kenen lääkitystä kysely koski (39 %), lääkkeen käyttäjän sukupuolta (50 %) tai ikää (94 %) tai ilmoitettu muusta lääkityksestä (92 %). Kuitenkin vain pieneen osaan (3 %) asiakaskyselyistä oli lähetetty lisäkysymys. Yliopiston Apteekissa tehdyn sähköpostivälitteisen lääkeinformaatiopalvelun käytettävyyden ja laadun parantamisen myötä muun muassa sähköpostivälitteisten asiakaskyselyiden vastausnopeus kasvoi. Tutkimuksen mukaan sähköpostivälitteisellä lääkeinformaatiopalvelulle on tarvetta, sillä kuluttajat ovat alkaneet käyttää sähköpostivälitteisiä lääkeinformaatiopalveluita erilaisiin tarkoituksiin. Kuitenkin näiden palveluiden hyödyntäminen lääkeinformaation etsintään ja käyttöön on edelleen suhteellisen harvinaista. Tutkimustuloksia voivat hyödyntää apteekkien, lääkeinformaatiokeskusten ja verkkoapteekkien sähköpostivälitteisten lääkeinformaatiopalveluiden suunnittelijat ja kehittäjät. Tutkimuksen avulla saadaan hyödyllistä tietoa sähköpostiin vastaamiskäytänteistä ja kirjallisen lääkeneuvonnan antamisesta. Näitä toimintamalleja ja hyviä käytänteitä voidaan hyödyntää muun muassa farmasian peruskoulutuksessa, apteekkien toimipaikkakoulutuksissa sekä kansallisissa täydennyskoulutuksissa. Lisää tutkimustietoa tarvitaan esimerkiksi sähköpostivälitteisiin asiakaskyselyihin vastaamisesta ja vastausten laadusta sekä kuluttajien palvelutarpeista ja sähköpostivälitteisen lääkeinformaatiopalvelun käyttökokemuksista.
  • Lipsanen, Tuomas (Helsingfors universitet, 2010)
    Suomessa lääkehoidon kokonaisarviointi on verraten uusi toimintamuoto, joka on noussut esiin mahdollisena keinona vaikuttaa lääkehoidon turvallisuuteen ja tarkoituksenmukaisuuteen. Eri maissa on viime vuosina julkaistu useita lääkehoidon kokonaisarviointia vastaavia toimintakäytäntöjä koskevia tutkimuksia, joiden tulokset kustannusvaikuttavuudesta ovat olleet ristiriitaisia ja johtopäätöksiä on vaikea tehdä. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli koota, analysoida ja tiivistää järjestelmällisen kirjallisuuskatsauksen avulla tiedot siitä, miten lääkehoidon kokonaisarvioinnin kustannusvaikuttavuutta on tutkittu. Lisäksi tutkimuksessa kuvattiin lääkehoidon kokonaisarviointi käsitteenä, toimintamallina ja tutkimuskohteena kirjallisuuden perusteella. Tutkimuksen empiirinen osa tehtiin aiempien tutkimusasetelmien metodologisena analyysinä. Aineistona käytettiin kirjallisuushaun avulla löydettyjä julkaistuja tutkimuksia. Tietokantahaulla löydettiin 947 viitettä, joista valtaosa suljettiin otsikon tai abstraktin perusteella pois. Yksityiskohtaiseen tarkasteluun koko kirjallisuushaun perusteella päätyi 85 artikkelia, joista lopulliseen katsaukseen sisällytettiin duplikaattien poiston sekä määriteltyjen mukaanotto- ja poissulkukriteerien perusteella yhteensä 11 tutkimusjulkaisua. Tutkimusten (n = 11) välillä esiintyi suuria eroja sen suhteen, miten intervention sisältö oli kuvattu artikkeleissa. Viidessä artikkelissa lääkehoidon kokonaisarviointi oli kuvattu epätarkasti tai se ei vastannut ilmoitettua sisältötasoa. Myös tutkimusartikkeleissa käytetyt lopputulosmuuttujat ja vaikuttavuusmittarit vaihtelivat, suuressa osassa tutkimuksista mitattiin eri tavoin joko lääkkeiden käyttöä tai lääkehoitoon liittyvien ongelmien määrää. Elämänlaatumittaria oli käytetty ainoastaan viidessä tutkimuksessa, eikä yhdessäkään näistä tutkimuksista voitu osoittaa tilastollista eroa elämänlaadussa interventio- ja kontrolliryhmien välillä. Kuolleisuutta oli mitattu neljässä tutkimuksessa. Valtaosassa tutkimuksista kustannukset oli määritelty ja laskettu yksinkertaistaen ja puutteellisesti, jotta kattava taloudellinen arviointi olisi ollut mahdollista suorittaa. Eniten oli laskettu pelkkiä lääkekustannuksia ja niiden muutoksia potilaan näkökulmasta. Farmasistin työajan hinta oli otettu huomioon kokonaiskustannuksissa viidessä tutkimuksessa. Vain yhdessä tutkimuksessa oli tehty inkrementaalinen analyysi ja kyseinen artikkeli sai selvästi muita korkeammat taloudellisen arvioinnin laatupisteet. Pääasiassa artikkeleissa esiintyneet taloudelliset arvioinnit olivat metodologialtaan heikkolaatuisia. Lääkehoidon kokonaisarvioinnin kustannusvaikuttavuudesta ei ole riittävästi korkeatasoista tutkimustietoa selkeiden johtopäätösten tekemiseksi. Kustannusvaikuttavuuden osoittamiseksi tarvitaan huolellisesti suunniteltu ja toteutettu kontrolloitu tutkimus, tarkasti määritelty interventio, riittävä seuranta-aika sekä kaikkien osapuolten oleellisten kustannusja hyötytekijöiden tunnistaminen ja arvottaminen. Kliinisen vaikuttavuusmittauksen lisäksi tulevissa tutkimuksissa on tärkeää ottaa huomioon myös terveyteen liittyvän elämänlaadun mittaaminen.
  • Huttunen, Sari (Helsingfors universitet, 2014)
    Bentsodiatsepiineja ei suositella käytettäväksi pitkäaikaisesti osana iäkkäiden lääkehoitoa. Elimistössä tapahtuvat ikääntymismuutokset pidentävät bentsodiatsepiinien vaikutusaikaa ja kasvattavat haittavaikutusten riskiä pitkäaikaisessa käytössä. Bentsodiatsepiinien pitkäaikaiseen käyttöön liittyy useita haittavaikutuksia, kuten kognitiivisten kykyjen heikentyminen ja kaatumisriskin suureneminen. Kuitenkin bentsodiatsepiinipitoisuuksien yhteydestä lääkevaikutukseen ja haittoihin iäkkäillä on vain vähän tutkittua tietoa, erityisesti pitkäaikaisessa käytössä. Tämän opinnäytetyön tavoitteena oli määrittää pitkäaikaisesti käytettyjen tematsepaamin, oksatsepaamin ja tsopiklonin aamulla mitattujen seerumin lääkeainepitoisuuksien suuruutta ja niiden yhteyttä potilaiden ikään, sukupuoleen, munuaisten toimintaan, käytettyyn lääkeannokseen sekä haastattelulla mitattuun terveyteen, toimintakykyyn sekä unen ja virkeyden kokemiseen. Tutkimuksen aineisto kerättiin Porin kaupunginsairaalassa vuonna 2004. Potilaat olivat 60-98-vuotiaita (mediaani 81) ja enemmistö (79 %) heistä oli naisia. Jäännöspitoisuudet mitattiin tematsepaamia (n=14), oksatsepaamia (n=11) ja tsopiklonia (n=28) säännöllisesti käyttäneiltä potilailta. Tulosten perusteella seerumin oksatsepaamipitoisuudella oli positiivinen korrelaatio edellisenä iltana (p<0,001) ja koko edellisenä päivänä (p=0,003) käytettyyn lääkeannokseen. Lisäksi oksatsepaamipitoisuudet olivat suuremmat ilta-annoksen myöhemmin (21:00-02:45) saaneilla potilailla (p=0,017) verrattuna annoksen aikaisemmin saaneisiin (15:35-19:00). Tematsepaamilla ja tsopiklonilla yhteydet annoksiin ja annosteluajankohtiin eivät olleet yhtä selkeitä, mihin saattaa vaikuttaa niiden pienempi hajonta annoksissa ja annosteluajankohdissa oksatsepaamiin verrattuna. Suuremmat tsopiklonipitoisuudet näyttävät liittyvän iäkkäiden päiväaikaiseen väsymykseen (p=0,087). Lisäksi oksatsepaamipitoisuudet olivat suuremmat itsenäisesti liikkuvilla (p=0,017) sekä kauppa-asioihin itse osallistuvilla (p=0,044) verrattuna avustusta tarvitseviin. Tematsepaamin, oksatsepaamin ja tsopiklonin aamulla mitatuista seerumin lääkeainepitoisuuksista ei löydy selkeitä yhteyksiä potilaiden itse arvioimaan terveyteen, toimintakykyyn ja uneen muutamaa heikkoa yhteyttä lukuun ottamatta. Tästä johtuen näiden bentsodiatsepiinien jäännöspitoisuuksien rutiininomaiselle mittaamiselle iäkkäillä ei näytä olevan kliinisiä perusteita.
  • Häkkinen, Aino (Helsingfors universitet, 2016)
    Lääketeollisuus on enenevissä määrin kiinnostunut jatkuvatoimisesta tuotannosta. Märkärakeistus on oleellinen osa kiinteiden annosmuotojen valmistusta ja tällä hetkellä tutkituin jatkuvatoiminen märkärakeistusteknologia on kaksoisruuvirakeistus. Tämän teknologian prosessituntemus ei ole kuitenkaan yhtä laajaa verrattuna eräkohtaiseen rakeistukseen kuten high shear -rakeistukseen. Kaksoisruuvirakeistusprosessissa tuotettujen rakeiden partikkelikokojakauma on yleensä kaksihuippuinen (bimodaalinen) ja leveä. Se mistä tämä johtuu ja toisaalta keinot, joilla saataisiin aikaan yksihuippuinen (monomodaalinen) jakauma joko rakeistuksen aikana tai kuivajauhamisen aikana, ovat epäselviä. Tämän pro gradu tutkimuksen tavoitteena oli optimoida ConsiGma25- jatkuvatoiminen kaksoisruuviprosessi ja tutkia erityisesti kuivajauhamisen vaikutuksia partikkelikokojakaumaan ja sen modaalisuuteen. Tavoitteena oli tuottaa mahdollisimman sopivia rakeita tabletointia varten ja tutkia puristettujen tablettien laatua sekä verrata tabletteja high shear -rakeista puristettuihin sekä suorapuristettuihin tabletteihin. Kaksoisruuvirakeistuksen koeasetelmana käytettiin central composite circumscribed -asetelmaa. Prosessin muuttujia (jauheen syöttönopeus, ruuvien nopeus, nesteen ja kiinteän aineen suhde (L/S suhde) sekä myllyn seulakoko) vaihdeltiin kahdella tasolla. Kokonaisuudessaan 29 koetta rakeistettiin ja näistä 11 koetta tabletoitiin. Kolme high shear -erää rakeistettiin Diosna P-1/6 rakeistimella vaihdellen L/S-suhdetta. Jokainen näistä eristä tabletoitiin ja formulaatio myös suorapuristettiin. Lääkeaineena formulaatiossa käytettiin ibuprofeenia, täyteaineina mikrokiteistä selluloosaa sekä mannitolia, sideaineena hydroksipropyyliselluloosaa ja hajotusaineena kroskarmelloosinatriumia. Liukuaine natriumstearyylifumaraatti lisättiin ennen tabletointia. Jotta voitiin arvioida kaksoisruuvirakeistuksen tasapainottumista, prosessin aikana mitattiin jatkuvasti vääntömomenttia. Vääntö tasoittui nopeasti ja pysyi tasaisena parametrien muutoksien jälkeen ja kasvoi, kun L/S-suhde tai ruuvikammion täyttöaste kasvoi. Rakeiden partikkelikokojakauma sekä valuvuus tutkittiin ja tabletit analysoitiin Euroopan ja Yhdysvaltojen farmakopeoiden mukaisesti. Myös rakeiden sekä rakeistamattoman jauheen puristuvuus arvioitiin. Ennen jauhamista kaksoisruuvirakeiden partikkelikokojakaumat olivat bimodaalisia ja leveitä. Kuivajauhatuksen jälkeen, QicPic-kuva-analyysi osoitti jakaumien olevan yksihuippuisia kun taas laserdiffraktioanalyysi osoitti, että mitä pienemmällä seulakoolla rakeet oli jauhettu, sitä monomodaalisempia jakaumat olivat. Kuivajauhatuksen seulakoolla oli eniten vaikutusta rakeiden kokoon. Kun jauhettiin suuremmalla seulakoolla, rakeiden koko kasvoi. Tulokset osoittivat, että kuivajauhatus oli onnistunut tapa optimoida partikkelikoko tabletointia varten. Myös formulaation valuvuus ja prosessiparametrit tuli optimoida, koska rakeistusparametreillä oli vaikutusta partikkelikokoon ja prossesoitavuus oli parempi, kun formulaation valumisominaisuuksia paranneltiin aiempaan tutkittuun formulaatioon verrattuna. L/S-suhteen, jauheen syöttönopeuden sekä ruuvien nopeuden vaikutuksesta rakeiden kokoon saatiin tietoa. Näiden prosessiparametrien vaikutukset raekokoon vaihtelivat sen mukaan tarkasteltiinko partikkelikoon d10, d50 vai d90 arvoa sekä siitä riippuen kumpaa partikkelikoon mittausmenetelmää käytettiin. Kasvava L/S-suhde sekä ruuvinopeus johtivat partikkelikoon kasvuun kun taas kasvava jauheen syöttönopeus johti raekoon pienenemiseen. Kaksoisruuvirakeista puristetuilla tableteilla oli korkeammat vetolujuudet verrattuna high shear -rakeista puristettuihin tai suorapuristettuihin tabletteihin. Niillä oli myös nopeampi liukenemisnopeus suorapuristettuihin tabletteihin verrattuna johtuen matalammasta puristusvoimasta. Seulakoolla oli suurin vaikutus liukenemisnopeuteen. Mitä suuremmalla seulalla jauhettiin, sitä hitaampi liukeneminen tableteista oli johtuen suuremmasta partikkelikoosta. Liukenemisnopeus hidastui myös kasvavan jauheen syöttönopeuden ja täten kasvavan ruuvikammion täyttöasteen vaikutuksesta. Muissa tablettiominaisuuksissa ei nähty merkittäviä eroja vertailtaessa eri kaksoisruuvikokeita ja toisaalta kaksoisruuvitabletteja ja suorapuristettuja tabletteja. Sekä suorapuristetut että kaksoisruuvitabletit täyttivät Euroopan sekä Yhdysvaltojen farmakopeoiden vaatimukset. Tutkimuksen yhteenvetona voidaan sanoa, että jatkuva märkärakeistusprosessi oli onnistuneesti optimoitu ja tabletit olivat korkealaatuisia. Erityisesti tuloksista nähtiin kuivajauhamisen vaikutukset rakeiden partikkelikokoon sekä tablettien ominaisuuksiin.
  • Hietala, Tarja (Helsingfors universitet, 2017)
    Kaksoisruuvirakeistus on herättänyt huomattavan määrän kiinnostusta jatkuvatoimisena märkärakeistusmenetelmänä lääketeollisuudessa ja se onkin eniten tutkittu kyseisistä rakeistusprosesseista. Vaikka useissa kuivarakeistus- ja erätoimisissa märkärakeistustutkimuksissa on todettu rakeistuksen vaikuttavan materiaalien puristuvuuteen ja tablettien lujuuteen, on silti epäselvää, kuinka jatkuvatoiminen rakeistus vaikuttaa näihin ominaisuuksiin. Tämän pro gradu -työn tavoitteena oli tutkia jatkuvatoimisen kaksoisruuvirakeistuksen vaikutusta yleisesti käytettyjen farmaseuttisten apuaineiden puristuvuuteen. Lisäksi haluttiin selvittää, kuinka sideaine vaikuttaa materiaalien puristuvuuskäyttäytymiseen. Tarkoituksena oli myös arvioida, kuinka kaksi puristuvuuden heikkenemistä selittävää mallia (UCC-malli ja huokoisuusmalli) soveltuvat kuvaamaan kaksoisruuvirakeistuksen jälkeen tapahtuvaa puristuvuuden muutosta ja mahdollista tablettien lujuuden heikkenemistä käytetyillä materiaaleilla. Aikaisemmin näitä malleja on sovellettu ainoastaan kuivarakeistukseen ja erätoimiseen märkärakeistukseen. Tutkimuksessa käytettiin full factorial -koeasetelmaa, jossa muuttujia (sideaine, sideaineen lisäystapa ja massaa työstävien elementtien lukumäärä) vaihdeltiin kahdella tasolla. Täyteaineena formulaatioissa käytettiin joko mikrokiteistä selluloosaa (MCC), mannitolia tai vedetöntä dikalsiumfosfaattia (DCPA), sideaineena polyvinyylipyrrolidonia (PVP) tai hydroksipropyyliselluloosaa (HPC) ja liukuaineena magnesiumstearaattia, joka lisättiin rakeisiin ennen tabletointia. Lisäksi full factorial -koeasetelmasta toistettiin yksi rakeistus (PVP, kuiva sideaine, neljä massaa työstävää elementtiä) jokaiselle tutkittavalle täyteaineelle. Yhteensä rakeistettiin 27 erää. Rakeistuksen jälkeen rakeet kuivattiin ja jauhettiin sekä tabletoitiin. Lisäksi kaikki formulaatiot suorapuristettiin, jotta kaksoisruuvirakeistuksen aiheuttamat mahdolliset muutokset aineiden puristuvuudessa ja tablettien lujuuksissa voitiin havaita. Vastemuuttujina tutkimuksessa selvitettiin rakeistuksen vääntömomentti sekä rakeiden kaatotiheys ja partikkelikokojakauma. Lisäksi määritettiin tablettien lujuus ja huokoisuus ja näiden avulla materiaalien puristuvuus. Mikrokiteisen selluloosan puristuvuus huononi kaksoisruuvirakeistuksen jälkeen hornifikaation (engl. hornification) vuoksi. Mannitolin puristuvuus taas parani rakeistuksessa muodostuneiden huokoisten rakeiden ansiosta. DCPA:n puristuvuus muuttui vain vähän johtuen oletettavasti rakeiden hajoamisesta tabletoinnin aikana. Sideaineen havaittiin vaikuttavan materiaalien puristuvuuteen siten, että PVP:n käyttö sai aikaan lujempia tabletteja verrattuna vähemmän hydrofiiliseen HPC:hen. Sideaineen lisäystapa ei kuitenkaan aiheuttanut suurta muutosta tablettien lujuudessa. UCC-malli kuvasi hyvin mikrokiteisen selluloosan puristuvuuden laskua ja tablettien lujuuden heikkenemistä. Täten mallia voidaan käyttää tablettien lujuuksien arvioinnissa, kun mikrokiteistä selluloosaa rakeistetaan kaksoisruuvirakeistimella. Lisäksi mallin avulla voidaan pienten esikokeiden perusteella suunnitella, millä rakeistusolosuhteilla saavutetaan tietty tabletin lujuus. Näin voidaan vähentää esikokeisiin käytettyjä resursseja. Mallia ei voitu soveltaa mannitoliin ja DCPA:han, sillä niiden UCC-mallin mukainen puristuvuus parani kaksoisruuvirakeistuksen jälkeen. Huokoisuusmallia ei voitu käyttää kuvamaan muutosta mannitoliin puristuvuudessa, sillä sen puristuvuus parani.Huokoisuusmallia voitiin kuitenkin soveltaa mikrokiteiseen selluloosaan ja DCPA:han, sillä niiden puristuvuus heikkeni rakeistuksen jälkeen. Huokoisuusmalli kuvasi mikrokiteisen selluloosan puristuvuuden heikkenemistä kuitenkin vain osittain, sillä tutkimuksessa ei saatu riittävästi tablettien lujuusarvoja, koska tabletit olivat liian heikkoja. Huokoisuusmalli kuvasi hyvin DCPA-tablettien lujuuden heikkenemistä tablettien huokoisuuksilla, jotka saavutetaan kun käytetään teollisuudessa yleensä käytettyjä puristuspaineita. Tulosten yhteenvetona voidaan todeta, että kaksoisruuvirakeistus voi vaikuttaa merkittävästi tablettien lujuuteen ja että formulaation puristuvuus voi joko parantua tai heiketä riippuen käytetyistä materiaaleista. Lisäksi voidaan suositella sideaineen lisäämistä rakeistukseen jauheseoksessa sideaineliuoksen sijaan, sillä sideaineen lisäystavalla oli vain pieni vaikutus tablettien lujuuteen. Näin ollen vältytään aikaavievältä sideaineen liuotukselta ja mahdollistetaan kaksoisruuvirakeistuksen käyttäminen tablettien jatkuvatoimisessa tuotannossa.
  • Niittymäki, Johanna (Helsingfors universitet, 2017)
    Iäkkäiden lääkehoidossa kohdataan monia lääkemuotoihin liittyviä ongelmia. Erityisesti kiinteiden lääkemuotojen nieleminen voi olla haasteellista. Lääkkeenoton helpottamiseksi lääkemuotoja joudutaan usein muokkaamaan. Hoitoon sitoutuminen on hyvin tärkeää hoidon onnistumisen kannalta. Hoitoon sitoutuminen on moniulotteinen ilmiö, johon myös lääkevalmisteen ominaisuudet vaikuttavat. Tutkimuksen teoreettisena viitekehyksenä on WHO:n määrittelemä hoitoon sitoutumisen malli. Lääkemuotojen ominaisuuksien vaikutusta iäkkäiden lääkehoidon onnistumiseen on tutkittu vähän. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää, millaisia lääkemuotoihin liittyviä ongelmia esiintyy palveluasumisen yksiköissä asuvien iäkkäiden lääkehoidossa. Jatkossa tavoitteena on kehittää iäkkäille sopivampia lääkemuotoja ja näin edistää heidän hoitoon sitoutumistaan. Tutkimus koostui haastattelu- ja verkkokyselytutkimuksesta. Tutkimus toteutettiin kuudessa iäkkäiden palveluasumisen yksikössä, joissa asui 322 sisäänottokriteerit täyttävää iäkästä. Yksiköt sijaitsivat Pirkanmaan ja Uudenmaan maakunnissa. Haastatteluihin osallistui 48 hoitajaa, ja siinä selvitettiin hoitajien näkemyksiä lääkemuotoon liittyvistä ongelmista. Lisäksi kartoitettiin muita lääkkeenannon ongelmia ja tablettien murskaamisen yleisyyttä. Verkkokyselytutkimuksessa kerättiin havaintoja iäkkäiden lääkehoidossa esiintyvistä lääkemuotoon liittyvistä ongelmista. Lisäksi selvitettiin tarvetta lääkkeen murskaamiselle ja avaamiselle sekä tablettien puolittamiselle sopivan annoksen saamiseksi. Iäkkäiden lääkehoidossa lääkemuotoihin liittyvät ongelmat ovat yleisiä. Haastatelluista hoitajista suurin osa on kohdannut näitä ongelmia vähintään joitakin kertoja viikossa. Ongelmia on esiintynyt yleisimmin tableteilla. Noin puolet hoitajista piti tärkeimpänä nykyisten suuhun tai suun kautta annettavien lääkemuotojen käytön ongelmana tablettien ja kapselien isoa kokoa. Yli puolet hoitajista on murskannut tai antanut murskatun lääkkeen päivittäin. Yleisin syy lääkemuodon muokkaamiselle on ollut lääkevalmisteen iso koko. Valtaosa hoitajista on kohdannut usein myös muita kuin lääkemuotoon liittyviä ongelmia. Näistä yleisimpiä ovat olleet epäluuloisuuteen liittyvät lääkkeenannon ongelmat. Hoitajat olivat kirjanneet verkkokyselylomakkeelle havaintoja 111 iäkkäältä. Verkkokyselytutkimuksessa suurimmalle osalle iäkkäistä oli kirjattu tabletin puolittaminen annoksen vuoksi. Tabletin murskaaminen oli kirjattu noin viidennekselle. Sekä puolittamis- että murskaushavainnot kohdistuivat useisiin eri valmisteisiin. Jokin muu lääkemuotoon liittyvä ongelma oli kirjattu alle kymmenesosalle. Tutkimuksen perusteella iäkkäiden lääkehoitoon tulee kehittää helpommin käytettäviä lääkemuotoja. Etuja on niin nestemäisellä lääkemuodolla, suussa hajoavalla tabletilla kuin lääkelaastarillakin. Farmaseuttinen tuotekehitys voi omalta osaltaan helpottaa iäkkäiden lääkehoitoa ja näin lisätä heidän hoitoon sitoutumistaan tuomalla markkinoille helpommin käytettäviä lääkemuotoja.
  • Honkasalo, Oona (Helsingfors universitet, 2018)
    Cancer immunotherapies aim to target the immune defence mechanisms of the body specifically and efficiently against the tumour tissue. Cancer vaccines and oncolytic viruses are forms of active immunotherapies, which require patients having a properly functioning immune system. The vaccines are based on the administration of tumour antigens into the body to which the immune system reacts. However, often the response is not robust enough. The oncolytic viruses in turn kill the cancer cells which causes the release of antigens from the tumour tissue. Viruses usually elicit a strong immune response but sometimes it is targeted too much against the virus instead of the tumour. Oncolytic vaccine is a composition of an oncolytic virus and a cancer vaccine. Tumour antigens can be coded to the genome of the virus therefore, when the virus invades tumour cells they start to produce the antigens. Eventually the cancer cells are also destroyed due to viral replication. The antigens can be tumour-associated that is, they are expressed in healthy tissues too. Their usage is not always efficient which is why an interest towards utilizing tumour-specific antigens has been increased. Considering the expression of antigens, tumour tissue is very heterogenous and distinctive between patients. Hence, utilizing mutated patient unique neoantigens would enable the development of personalized tumour-specific oncolytic vaccines. Genetic modification of viruses is complicated thus, an easier way to insert the neoantigens to the virus has been invented. The developed oncolytic vaccine platform is called PeptiENV, and it is designed to use with enveloped viruses. The idea is to fuse tumour-specific antigens onto the envelope of the virus and eliminate the need of gene insertion. The aim of this study is to investigate in vivo the efficacy of PeptiENV in preventing tumour growth and eliciting a tumour-specific immune response. An object is also to observe survival times of the treated animals. Furthermore, the preservation of infectivity is studied in vitro. The research was executed with two potential oncolytic viruses, vaccinia virus (VACV) and herpes simplex virus type 1 (HSV-1). The PeptiENV complex was formed by using an artificial tumour antigen, ovalbumin epitope SIINFEKL, which was attached to the viral envelope with cell penetrating peptide (CPP) or cholesterol anchor. The preservation of infectivity was examined by measuring cell viability of PeptiENV infected cells. Animal experiments instead were performed with a mouse melanoma model created with B16-OVA cells, which express ovalbumin and therefore the antigen epitope SIINFEKL. PeptiENV was compared to control treatments which were virus, SIINFEKL peptide and complexation medium only. Treatments were administered as intratumoural injections. Tumour growth was followed by measuring the size of implanted tumours every other day. With flow cytometry, tumour-specific immune response was assessed by acquiring the relative amount of SIINFEKL-specific CD8+ T cells in the tumour tissue. Euthanizing dates were registered in order to observe the survival of the mice. According to the in vitro results, conjugation of peptides to the virus does not affect infectivity. In addition, the in vivo studies show that PeptiENV VACV CPP prevents tumour growth the most. Difference in tumour growth between PeptiENV VACV CPP and control treatments is significant. Mice injected with the same treatment also lived considerably longer than mice injected with virus, peptide or medium only. Also, PeptiENV HSV-1 hinders tumour growth distinctly more than virus only and slightly more than SIINFEKL only, but unfortunately it did not have an evident impact on the survival time. In both experiments, the PeptiENV treatment elicits the largest proportional amount of SIINFEKL-specific CD8+ T cells. In other words, PeptiENV engenders a tumour-specific immune response. In the PeptiENV VACV study the difference to control treatments is clearer than in the PeptiENV HSV-1 study. At present, the PeptiENV platforms performs better with VACV than HSV-1. With further investigations however, the results can be verified and improved. All in all, the results are encouraging. The PeptiENV platform shows great promise for being a part of personalized cancer immunotherapy developments in the future.
  • Michallik, Heli (Helsingfors universitet, 2012)
    Inhibitorisella GABAergisellä hermovälityksellä näyttäisi olevan keskeinen merkitys etanolin keskushermostovaikutuksissa. Etanolin tarkka vaikutusmekanismi on kuitenkin edelleen epäselvä samoin kuin eri GABAA-alayksiköiden merkitys etanolin vaikutusten välittymisessä. γ2- ja δ-alayksiköiden osallisuudesta etanolin ja etanoliantagonistisen imidatsobentsodiatsepiini Ro 15-4513:n vaikutusten välittymisessä on ristiriitaista näyttöä olemassa. Ro 15-4513 toimii γ2-alayksikön sisältävän bentsodiatsepiinisitoutumiskohdan osittaisena käänteisagonistina. Etanoli ja Ro 15-4513 näyttäisivät lisäksi sitoutuvan kilpailevasti ja korkealla affiniteetilla toonista inhibitiota välittävien δ-alayksikön sisältävien GABAA-reseptoreiden bentsodiatsepiineille epäherkkiin kohtiin. GABAB-reseptoreihin ja mahdollisiin GHB-reseptoreihin agonistisen vaikutuksen omaavan gammahydroksibutyraatin (GHB) tehosta alkoholismin vieroitusvaiheen hoidossa on kliinistä näyttöä olemassa, mutta prekliinisiä kokeita aiheeseen liittyen on tehty suhteellisen vähän. GHB:lla ja etanolilla on samankaltaiset vaikutusprofiilit ja mahdollisesti synergististä vaikutusta. Varmaa vaikutusmekanismia GHB:n etanolin kulutusta vähentävälle vaikutukselle ei kuitenkaan tunneta. Tutkimuksen tarkoituksena oli määrittää γ2- ja δ-alayksiköiden osuutta Ro 15-4513:n (0, 3 mg/kg) vaikutuksissa hiirten omaehtoiseen etanolin juomiseen sekä akuutin etanoliannostelun (0; 1,5 g/kg) aiheuttamaan motorisen koordinaation heikkenemiseen. Lisäksi tutkittiin epäselektiivisen bentsodiatsepiinin fluratsepaamin (0, 6 mg/kg) sekä GHB:n (0, 100, 150 mg/kg) vaikutuksia hiirten etanolin juomiseen ja GHB:n vaikutuksia motoriseen koordinaatioon. Tutkimuksessa käytettiin γ2I77-lox-kantaa, jolla GABAA-reseptorin γ2-alayksikön geeniin on tehty pistemutaatio, joka heikentää mm. Ro 15-4513:n sitoutumista hiirten aivoissa. Kontrolleina käytettiin C57BL/6J-hiirikantaa. Motorista koordinaatiota tutkittiin pyörivällä sauvalla (rotarod, ∅ 6 cm, tasainen nopeus 6 kierr./min). Etanolin juomisen tutkimiseen käytettiin drinking-in-the-dark -juomamallia (DID), jossa hiirten kotihäkissä vesipullo korvattiin etanoliliuoksella (20 % v/v) rajalliseksi ajaksi pimeäsyklin alkuvaiheessa (käänteinen valorytmi). Sekä Ro 15-4513 (3 mg/kg) että GHB (150 mg/kg) vähensivät merkitsevästi etanolin juontia. GHB 100 mg/kg-annoksen vaikutus ei yltänyt tilastolliseen merkitsevyyteen, mikä johtui todennäköisesti GHB:n lyhyeen puoliintumisaikaan nähden pitkähköstä juoma-ajasta (1 h). Fluratsepaami (6 mg/kg) lisäsi etanolin juontia, mihin γ2I77-lox-kannan mutaatiolla ei odotetusti ollut vaikutusta. Etanolin motorista koordinaatiota heikentävää vaikutusta ei pystytty estämään Ro 15-4513:lla (3 mg/kg), mikä mahdollisesti johtui liian alhaisesta annoksesta. Pyörivän sauvan kokeen perusteella GHB:n etanolin juomista vähentävä vaikutus voisi ainakin korkeammilla annoksilla (150 mg/kg) aiheutua sen sedatiivisista vaikutuksista. Kantojen välillä ei nähty merkitsevää eroa Ro 15-4513:n vaikutuksissa. γ2I77-lox-kannalla ilmenneen alhaisen ja epätasaisen etanolin juomisen sekä pienten ryhmäkokojen takia tämä ei kuitenkaan sulje pois γ2-alayksikön osuutta Ro 15-4513:n vaikutusten välittymisessä. γ2- ja δ-alayksiköiden merkityksen tarkempi selvittäminen etanolin ja Ro 15-4513:n vaikutusten välittymisessä vaatii lisäkokeita sekä γ2I77-lox-hiirillä että δ-/--hiirikannalla, jolta on poistettu δ-alayksikköä koodittava geeni ja joita ei ennakkoajatuksista poiketen pystytty sisällyttämään tähän tutkimukseen.

Näytä lisää