Lääketieteellinen tiedekunta

 

Uusimmat julkaisut

  • Lahtela, Elisa (Picaset, 2018)
    Sarkoidoosi on etiologialtaan tuntematon systeeminen granulomatoottinen sairaus. Kliinisesti tauti vaihtelee itsellään paranevasta hyvän ennusteen taudista aina krooniseen huonon ennusteen tautiin. Näiden vuoksi on esitetty hypoteesi, että sarkoidoosi ei ehkä ole yksittäinen tauti, vaan koostuu useista alamuodoista, joilla on erilainen geneettinen alttius. Useiden immunologisten geenien on todettu liittyvän sarkoidoosiin ja monien näistä geenialueista on löydetty altistavan myös muille immuunivälitteisille sairauksille. Vahvin assosiaatio on löydetty Major Histocompatibility Complex (MHC)-geeneistä. Suomalaisilla hyvän ennusteen potilailla on todennäköisimmin MHC-merkkiaineet HLA-DRB1*03:01 ja/tai HLA-DRB1*04: 01-DPB1*04:01 haplotyyppi verrattuna huonon ennusteen potilaisiin. Diagnostisena apuna käytettäviä geenimarkkeereja ei ole vielä suomalaisesti populaatiosta löytynyt. Tämän väitöskirjan yleisenä tavoitteena oli löytää sarkoidoosin eri alamuotoihin altistavia geneettisiä muunnoksia, joiden avulla taudin eri fenotyypit voitaisiin erottaa jo taudin alkuvaiheissa. Tämä tavoite toteutettiin kandidaatti-geeni-analyysillä angiotensiinikonvertaasientsyymi-geenistä (ACE) (I) sekä MHC II- ja III-alueiden geeneistä (II). MHC:n ja ACE:n markkeeriyhdistelmää analysoitiin tehokkaampien prognostisten markkereiden (III) löytämiseksi ja lopuksi tutkimusta laajennettiin koko genomiin hyödyntämällä eksomisekvensointimenetelmää (IV). Tutkimuksessa I yksittäiset nukleotidipolymorfismit (SNP) genotyypitettiin ACE-geenialueelta. Nämä SNP:t sisälsivät insertio/deletio (I/D) polymorfismiin liittyvän SNP:n, jonka on aikaisemmin havaittu liittyvän sarkoidoosin ennusteeseen. I/D-genotyypeillä ei havaittu yhteyttä sarkoidoosiin, mutta tutkimuksessa löytyi uusi SNP (rs9905945), jonka havaittiin liittyvän hyvän ennusteen tautiin. Tutkimuksessa II MHC II- ja III-alueet (AGER, LTA, TNF, BTNL2 ja HLA-DRA) genotyypitettiin ja tutkimusmateriaalina oli neljä eri populaatiota (Suomi, Ruotsi, Hollanti ja Tšekki). Kolme SNP:iä HLA-DRA / BTNL2-alueella todettiin liittyvän huonon ennusteen tautiin ja yhden SNP:n samalta alueelta todettiin liittyvän hyvän ennusteen tautiin verrattuna verrokkiryhmään. Tutkimuksessa III arvioitiin aiemmin löydettyjen hyvän ennusteen HLA-markkeereiden yhdistelmää ACE SNP:n kanssa (I). Vahvin yhdistelmä hyvän taudin ennusteeksi havaittiin joko/tai molempien HLA-markkeereiden ja ACE SNP:n yhdistelmästä. Tutkimuksessa IV hyödynnettiin eksomisekvensointimenetelmää. Hyvän ennusteen tautiin liittyvä geneettinen alue löytyi kromosomista 1p36.21 (AADACL3 ja C1orf158), joka on äskettäin yhdistetty lapsuuden sarkoidoosiin toisessa eksomisekvensointitukimuksessa. Yhteenvetona, hyvän ennusteen potilailta löytyi ACE-geenistä uusi SNP, mutta assosiaatio oli lievä. Tuloksemme osoittavat lisäksi, että polymorfismeilla MHC-alueen geeneissä HLA-DRA ja BTNL2 on rooli sarkoidoosin alttiudessa. Mielenkiintoista on, että ACE SNP:n ja aiemmin löydettyjen HLA-DRB1-markkeerien yhdistelmä tehosti taudin fenotyyppien erottelua. Eksomisekvensointianalyysi paljasti uusia geneettisiä alueita, jotka liittyivät sairauden ennusteeseen. Yhdessä nämä tutkimukset edelleen lisäävät tietämystä suomalaisten sarkoidoosipotilaiden geneettisistä eroista taudin eri ennusteissa.
  • Koskinen, Hanna (Kela, 2018)
    Viitehintajärjestelmä laski lääkkeiden hintoja välittömästi – pitkäaikainen vaikutus vähäisempi Järjestelmä ei juuri edistä hintakilpailua rinnakkaisvalmisteiden välillä, uusi väitöstutkimus osoittaa. Lääkkeiden viitehintajärjestelmän käyttöönotto laski sen piiriin kuuluvien valmisteiden hintoja. Järjestelmän vaikutukset hintakilpailuun olivat kuitenkin vähäisemmät, osoittaa TtM Hanna Koskisen Helsingin yliopistossa tarkastettava väitöskirja. Psykoosilääkkeet olivat ennen viitehintajärjestelmän käyttöönottoa yksi kustannuksiltaan voimakkaimmin kasvavista lääkeryhmistä. Vuoden päästä viitehintajärjestelmään siirtymisestä käytetyimpien psykoosilääkkeiden hoitopäivän kustannus oli laskenut 30‒66 prosenttia ja 2,5 vuoden päästä 25‒51 prosenttia. Kun tarkastelua laajennettiin muihin lääkeryhmiin, oli keskimääräinen lasku vuoden päästä järjestelmän käyttöönotosta 35 prosenttia, kahden vuoden päästä 56 prosenttia ja kolmen vuoden päästä 60 prosenttia. Hintojen lasku pääosin seurausta hintasääntelystä – Viitehintajärjestelmän tavoitteena on hillitä lääkekustannusten kasvua edistämällä rinnakkaisvalmisteiden hintakilpailua. Aktiivinen hintakilpailu jäi kuitenkin useissa lääkeryhmissä vaimeaksi, ja sitä merkittävämmin lääkkeiden hintoihin vaikutti itse järjestelmään liittäminen, Koskinen kertoo. Sairausvakuutuksesta korvattavien lääkkeiden hinnat ovat Suomessa säädeltyjä. Kun rinnakkaisvalmiste hakee korvattavuutta, sen hinnan tulee olla korvausjärjestelmässä olevan alkuperäisvalmisteen hintaa edullisempi. – Tutkimuksessa havaitsin myös, että rinnakkaislääkkeiden markkinat ovat Suomessa tyypillisesti hyvin keskittyneet. Yksi tai muutama yritys hallitsee keskenään vaihtokelpoisten lääkkeiden markkinaa, eikä hallitsevan markkinaosuuden säilyttäminen näyttäisi vaativan hinnalla kilpailua, Koskinen jatkaa. Viitehintajärjestelmän lisähyöty pelkkään lääkevaihtoon nähden pitkällä aikavälillä vähäinen Viitehintajärjestelmä otettiin käyttöön vuonna 2009. Se täydensi aikaisemmin, vuonna 2003 käyttöönotettua lääkevaihtoa, jossa apteekki vaihtaa lääkärin määräämän lääkkeen tilalle halvemman rinnakkaisvalmisteen, jos sellainen on saatavilla. Erona järjestelmillä on se, että viitehintajärjestelmässä sairausvakuutuksen mukaista korvausta maksetaan vain viitehintaan saakka. Tutkimuksessa havaittiin, että viitehintajärjestelmän tuoma lisähyöty suhteessa aikaisemmin käyttöönotettuun lääkevaihtoon oli vähäinen. 2,5 vuotta viitehintajärjestelmän käyttöönoton jälkeen hinnat olivat samalla tasolla kuin jos käytössä olisi ollut pelkkä lääkevaihto. – Lyhyellä aikavälillä saavutettiin kuitenkin merkittäviä lisäsäästöjä, koska viitehintajärjestelmän käyttöönotto laski hintatasoa välittömästi, Koskinen sanoo. Terveystieteiden maisteri Hanna Koskisen terveystaloustieteen alaan kuuluva väitöskirja ”Pharmaceutical expenditures, the reference price system and competition in the pharmaceutical market. A register study” tarkistetaan Helsingin yliopiston lääketieteellisessä tiedekunnassa. Vastaväittäjänä toimii professori C. Alan Lyles Baltimoren yliopistosta ja kustoksena professori Minna Kaila Helsingin yliopistosta.
  • Hafez, Ahmad (2018)
    Tutkimuksen Taustaa Aivojen valtimo-laskimoepämuodostumat (arteriovenöösi malformaatio, AVM) ovat harvinaisia ja monimuotoisia, kehityksellisiä verisuonten epämuodostumia. AVM:ssä valtimot ja laskimot yhdistyvät ilman niiden välissä olevaa normaalia hiussuoniverkostoa. Tästä johtuen valtimoveri pääsee siirtymään suoraan laskimopuolelle normaalia suuremmalla paineella. AVM:t saattavat pysyä oireettomina läpi elämän, mutta voivat aiheuttaa aivoverenvuodon, paikallisalkuisen epilepsian sekä muita oireita. Tutkimuksen tavoite Aivojen AVM:iden hoito on edelleen haastavaa ja osin kiistanalaista. Mikäli leikkaushoito on mahdollista kohtuullisin riskein, on se nopein ja todennäköisimmin AVM:n sulkeva hoitomuoto. Tutkimuksen tavoitteena oli arvioida AVM:ien kirurgisen hoidon erityispiirteitä ja hoidon tuloksia. Tutkimuksen toteutus Tutkimuksessa analysoitiin kliiniset ja radiologiset tiedot 805 HYKS Neurokirurgian klinikan potilailla, joilla kaikilla oli diagnosoitu AVM vuosina 1942–2014. Kuhunkin tutkimukseen valittiin sopivat, määritellyt alaryhmät. Tämän lisäksi esittelemme kontralateraalisen anteriorisen interhemisfäärireitin tekniikkaa ja sen tuloksia otsalohkon sisäpinnan AVM:issä San Franciscon yliopistollisen sairaalan (UCSF) potilailla. AVM:n puhkeamisen ja leikkauksen välillä kuluneen ajan merkitystä kirurgiselle ennusteelle analysoitiin 59 leikatun potilaan alaryhmässä, joilla kaikilla oli vuotanut isoaivojen AVM. Leikkauksen riskiä ennustavan suplementaarisen Spetzler-Martin–arviointiasteikon (tunnetaan myös nimellä Lawton-Young–asteikko) kirurgista ennustearvoa tutkittiin 200:n vuosina 2000 – 2014 AVM-leikatun potilaan ryhmässä, ja verrattiin sitä pitkään käytössä olleeseen alkuperäiseen Spetzler-Martin -arviointiasteikkoon. Tutkimuksen tulokset Kontralateraalinen anteriorinen interhemisfäärireitti on turvallinen lähestymistapa verrattuna ipsilateraaliseen tietyissä tilanteissa, kun leikataan otsalohkon sisäpinnan AVM:iä. Vuodon ja leikkauksen suorittamisen välinen aika yksittäisenä tekijänä ei vaikuta merkittävästi potilaan toipumiseen lyhyellä tai pitkällä aikavälillä. Monilla muilla tekijöillä kuin ajoituksella näyttää olevan merkittävämpi rooli pitkän aikavälin tuloksissa, kun tarkastellaan supratentoriaalisten, vuotaneiden AVM:ien leikkausten tuloksia. Korkealla Hunt ja Hess -pistemäärällä, AVM:iin liittyvillä aneurysmilla sekä yli 400 ml:n leikkauksenaikaisella vuodolla oli ennustetta merkittävästi huonontava vaikutus. Ennustettaessa AVM:ien kirurgisen hoidon tuloksia ja riskejä, on suplementaarinen Spetzler-Martin -arviointiasteikko alkuperäistä Spetzler-Martin -asteikkoa luotettavampi. Loppupäätelmät Mikrokirurgia on optimaalinen hoito merkittävään osaan aivojen AVM:ta. Tietyt sijainnit ja verisuonituksen ominaispiirteet tekevät kontralateraalisesta lähestymireitistä erityisen suotuisan. Vuotaneiden AVM:iden kohdalla kulunut aika vuodosta leikkaukseen ei vaikuttanut merkittävästi toipumisennusteeseen. Suplementaarinen Spetzler-Martin -asteikko ennusti leikkaushoidon riskiä paremmin kuin alkuperäinen Spetzler-Martin -asteikko.
  • Jokinen, Viljami (Viljami Jokinen, 2017)
    -
  • Katajisto, Milla (Unigrafia, 2017)
    Keuhkoahtaumataudin, eli COPD:n aiheuttamat kustannukset maailmanlaajuisesti ja myös Suomessa ovat suuret. COPD:n määräävin oire on hengenahdistus, joka tyypillisesti johtaa rasituksen ja liikunnan vähenemiseen ja fyysiseen huonokuntoisuuteen. Vähäinen liikkumisen määrä liittyy enempiin pahenemisvaiheisiin ja huonompaan ennusteeseen. On todettu, että liikuntaharjoitteluun perustuva kuntoutus vähentää hengenahdistusta, sairaalahoitojaksoja ja lisää suorituskykyä. Halusimme selvittää suomalaisen COPD-potilaan liikkumistottumuksia ja asennetta kuntoutukseen. Tutkimukseen osallistuivat CAD- tutkimuspotilaskohortin potilaat. Tärkein liikkumista estävä syy oli koettu hengenahdistus, joka oli suurempaa vähän liikkuvilla. Enemmistö toivoi lisää tietoa liikunnasta ja oli halukas osallistumaan kuntoutukseen. Tutkimusta laajennettiin toisessa osatyössä, kelan lääkerekisteritiedoista tarkistettiin käytetty lääkitys. Se ei eronnut ylläpitolääkityksen osalta aktiivisten tai vähän liikkuvien kesken. Vähän liikkuvilla oli enemmän pahenemisvaiheita, antibiootti- ja kortisonikuureja. Kolmannessa osatyössä tarkasteltiin HUS:n sydän-keuhkokeskuksen potilaiden liikuntaharjoitteluun perustuvien kuntoutuskurssien tuloksia. asiakirjatutkimuksessa kerättiin sairaalahoitopäivät vuoden ajalta ennen- ja jälkeen kuntoutusjakson ja todettiin sairaalapäivien puolittuminen kuntoutuksen jälkeisenä vuonna. Kuntoutetut potilaat paransivat suorituskykytestituloksiaan ja olivat hyvin sitoutuneita ja motivoituneita. Yli puolet heistä harrasti liikuntaa vielä vuoden kuluttua kurssista. Kolmannen osatyö toisena tavoitteena oli kerätä tietoa vaikeista pahenemisvaiheista koko Helsingissä, jossa hoito on jakautunut HUS:n ja kaupunginsairaaloiden kesken. Vuonna 2014 löydettiin 437 potilasta, jolla oli vaikea pahenemisvaihe, yli puolet heistä joutui uudestaan sairaalaan pahenemisvaiheen vuoksi ja kokonaisuudessaan heidän kuolleisuutensa oli 41% vuoden sisällä. Kolme neljästä hoidettiin kaupunginsairaaalssa sisätautilääkärien toimesta, näistä potilaista kenellekään ei tarjottu kuntoutusta. Fyysisen aktiivisuuden ja liikuntaharjoitteluun perustuvan kuntoutuksen tärkeyttä ei ole ymmärretty riittävästi terveydenhuollossa. COPD-potilaita tulisi kaikin keinoin rohkaista liikkumaan ja liikuntaharjoitteluun perustuvaa kuntoutusta tulisi olla tarjolla etenkin potilaille, joilla on vaikeita pahenemisvaiheita.
  • Kontro, Mika (Helsingin yliopisto, 2017)
    Uudet tutkimusmenetelmät ovat syventäneet ymmärrystä syövän syntymekanismeista, mutta valtaosaan löydetyistä mutaatiosta ei tunneta vielä kohdennettuja hoitoja. Esimerkiksi aikuisten yleisimmän leukemian, akuutin myelooisen leukemian (AML), hoito on perustunut samoihin lääkeainesiin 1970-luvulta lähtien. Väitöskirjatutkimuksen tavoitteena oli löytää yksilöllistettyjä hoitomuotoja sekä lääkevastetta ennakoivia tekijöitä akuuttiin leukemiaan sairastuneille potilaille. Menetelminä käytettiin hyväksi uuden sukupolven sekvensointimenetelmiä (eksomi- ja RNA-sekvensointi) sekä kehittämäämme suurikapasiteettista lääkeseulamenetelmää. Ensimmäisessä osatyössä osoitimme, että solusalpaajahoidolle vastaamatonta AML:aa sairastaville potilaille voidaan löytää tehoavia kohdennettuja edellä mainituin menetelmin. Lisäksi havaitsimme AML-potilaiden lääkevasteiden jakautuvan viiteen eri ryhmään. Tutkimustuloksia käytettiin seitsemän potilaan hoidossa, joista kolmella todettiin vastetta käytetylle hoidolle. Toisessa osatyössä selvitimme aiemmin kuvaamattoman STAT5B-mutaation merkitystä T-soluisessa akuutissa lymfaattisessa leukemiassa (T-ALL). Tulokset osoittivat näiden mutaatioiden johtavan STAT5B-proteiinin aktivoitumiseen ja lisäävän sen kohdegeenien kopioitumista. Etenkin ohjelmoitua solukuolemaa estävän BCL-XL:n ilmentyminen lisääntyi. Osoitimme todetun mutaation johtavan tautisolujen herkkyyteen laajakirjoiselle BCL2-estäjälle, navitoklaksille. STAT5B-mutaatioita löysimme yli kahdeksalta prosentilta T-ALL potilaista. Kolmannessa osatyössä selvitimme BCL2-estäjien vastetta ennakoivia tekijöitä AML-potilailla. Tutkimuksessa tunnistettiin useita uusia venetoklaksin herkkyyttä ennustavia tekijöitä AML:ssa. Keskeisenä löydöksenä havaittiin, että HOXA- ja HOXB-geenien ilmentyminen ennusti hoitovastetta, kun taas vähäinen HOX-ilmentyminen ennakoi resistenssiä. Lisäksi mutaatiot kromatiinia muuntelevissa geeneissä WT1, IDH1 ja IDH2 ennustivat herkkyyttä BCL2-estäjille. Viimeisessä osatyössä kuvaamme kehittämämme hematologisen biopankin, johon kerätään korkealaatuisa potilasnäytteitä ja kliinisiä tietoja hematologisen tutkimuksen edistämiseksi. Tässä väitöskirjatyössä osoitimme erilaisten uusien tutkimusmenetelmien yhdistämisen soveltuvan yksilöllisen hoidon suunnitteluun, uusien tautialaryhmien tunnistamiseen sekä hoitovastetta ennakoivien tekijöiden löytämiseen.
  • Haikala, Heidi (2017)
    Syöpäsolut joutuvat muuttamaan aineenvaihduntaansa tukeakseen solujen jatkuvaa jakaantumista. Väitöskirjatyön tavoitteena on ollut löytää uusia täsmähoitoja MYC syöpägeenin aiheuttamiin aineenvaihdunnan muutoksiin rintasyövissä. MYC on yksi yleisimmistä syöpägeeneistä; se on yli-ilmentynyt lähes 50% rintasyövistä. MYC saa solut jakaantumaan ja vauhdittaa niiden aineenvaihduntaa sekä energian saantia, mutta samalla herkistää solut itsemurhalle, eli ohjelmoidulle solukuolemalle (apoptoosille). Väitöskirjatyössä näytetään, että juuri MYC:in aiheuttamat aineenvaihdunnan muutokset herkistävät solut kuolemaan, ja että tätä herkkyyttä voidaan käyttää terapeuttisesti syöpäsoluja vastaan apoptoosiin ja aineenvaihduntaan kohdentuvia lääkeaineita yhdistellen. Uutta yhdistelmähoitoa voitaisiin mahdollisesti käyttää esimerkiksi pitkälle levinneiden triplanegatiivisten rintasyöpien hoitoon, joissa MYC on usein aktiivinen. Aineenvaihdunnan muutokset ovat hyvin spesifejä juuri syöpäsoluille, joten siihen kohdistuvilla täsmähoidoilla pystyttäisiin todennäköisesti välttämään epätoivotut sivuvaikutukset normaaleihin soluihin. Lisäksi tutkimuksessa on pystytetty uusia syöpätutkimusmalleja, joissa potilaan omia soluja viljellään kolmiulotteisissa geeliviljelmissä. Uutta tutkimusmallia voidaan käyttää rintasyövän täsmälääkkeiden ja lääkeyhdistelmien tutkimukseen, sekä tulevaisuudessa toivottavasti myös lääkeaineiden tehon ennustamiseen potilaissa.
  • Boyd, Sonja (Unigrafia, 2017)
    Primaarinen sklerosoiva kolangiitti (PSC) on erityisen yleinen Pohjoismaissa. Useimmilla PSC-potilailla on myös tulehduksellinen suolistosairaus. Kolestaattisen potilaan PSC-diagnoosi varmistetaan magneettikolangiografialla tai endoskooppisella retrogradisella kolangiografialla (ERC). PSC voi johtaa maksakirroosiin, ja lisää kolangiokarsinooman riskiä. Elinaikainen kolangiokarsinooman riski PSC-potilailla on 7-13%, ja jopa puolet kolangiokarsinoomista todetaan jo diagnoosivaiheessa. Sappitiehytdysplasiaa pidetään kolangiokarsinooman esiasteena. Kirroosivaiheen PSC:n hoitona käytetään maksansiirtoa, mutta myös sappitieneoplasian epäily voi olla indikaatio maksansiirrolle. Helsingin yliopistollisessa sairaalassa PSC-potilaille tehdään diagnoosivaihessa systemaattinen seulonta sappitieneoplasian löytämiseksi ERC:n yhteydessä otettavalla sytologisella harjanäytteellä sappiteistä. ERC:n avulla tutkitaan sappiteiden ahtaumia ja määritetään taudin vaikeusaste. Samassa yhteydessä otetaan myös näyte ploiditeettianalyysia varten edennyttä PSC:tä sairastavilta. ERC-muutokset luokitellaan modifioidulla Amsterdam-luokituksella. Tutkimuksessa todettiin, että diagnoosivaiheessa 81% PSC-potilaista oli oireettomia, mutta 43%:lla oli ERC:n perusteella jo edennyt tauti. Seitsemällä prosentilla oli diagnoosivaiheen seulonnassa otetussa harjasolunäytteessä epäily sappitieneoplasiasta tai varma maligniteetti. Seurannassa (mediaaniaika 4.7 vuotta) todettiin kolangiokarsinooma 2.7%:lla potilaista ja sappitiedysplasia poistetussa maksassa 3.1%:lla potilaista. Diagnoosivaiheen maksan ulkoisten sappiteiden ERC-muutokset, epäilyttävä sytologia ja kohonnut ALAT-arvo olivat riskitekijöitä seurannassa todettavalle sappitieneoplasialle. PSC-potilaiden seurannassa (mediaaniaika 6 vuotta) 3.8%:lla todettiin kolangiokarsinooma ja 5.1%:lla sappitiedysplasia poistetussa maksassa. Kolangiokarsinooman riskitekijöitä olivat miessukupuoli, edenneet ERC-muutokset, kohonneet maksaentsyymit ja seerumin tuumorimarkkerit sekä epäilyttävä solumuutos, aneuploidia tai märkäinen tulehdus harjanäytteessä. Vuosina 1984-2012 Helsingin yliopistollisessa sairaalassa suoritettiin maksansiirto 126:lle PSC-potilaalle, ja 28%:ssa indikaatio oli sappitieneoplasian epäily. Harjasolunäytteen ja ploiditeettianalyysin yhdistetty herkkyys sappitieneoplasian toteamiselle oli 68% ja tarkkuus 86%. PSC-potilaiden seulonta ja seuranta ERC:n ja harjasolunäytteen avulla voi auttaa löytämään potilaat, jotka ovat suurimmassa riskissä sairastua kolangiokarsinoomaan. Tutkimuksessa selvitettiin riskitekijöitä kolangiokarsinoomalle ja sappitiedysplasialle. Mikäli harjasolunäyte on toistuvasti epäilyttävä neoplasian suhteen, myös oireeton PSC-potilas on syytä ohjata maksakirurgille maksansiirron harkintaan.
  • Räsänen, Minna (Helsingin yliopisto, 2017)
    Tarkoitus: Peräsuolisyöpä on yksi maailman yleisimmistä syövistä ja se aiheuttaa merkittävää kuolleisuutta. Parantavan peräsuolisyöpäleikkauksen jälkeen todetaan syövän paikallisuusiutumia 4-10%:lla ja etäpesäkkeitä 20-31%:lla potilaista. Syövän uusiutumisen toteamiseksi on suositeltu seurantaa, mutta sen ihanteellisesta tiheydestä, kestosta ja toteutustavasta keskustellaan. Tässä tutkimuksessa analysoitiin uusiutumien esiintyminen sekä syöpäseurannan ja käytettyjen seurantamenetelmien hyödyt. Peräsuolisyöpäleikkauksessa pyritään tekemään suoliliitos, hyvinkin matala, aina kun mahdollista, pysyvän avanteen välttämiseksi. Väliaikainen suoja-avanne estää vaarallisia ja kuolemaan johtavia suoliliitoskomplikaatioita ja vähentää uusintaleikkaustarvetta. Tutkimuksessamme analysoimme matalan suoliliitoksen epäonnistumisen kumulatiivista ilmaantuvuutta sekä siihen vaikuttavia riskitekijöitä. Paikallisesti edennyt, ympäröiviin elimiin levinnyt peräsuolisyöpä leikataan monielinpoistoleikkauksena, jotta saataisiin riittävä tervekudosmarginaali syöpäkasvaimeen. Näissä laajennetuissa peräsuolisyöpäleikkauksissa on suurempi komplikaatioiden ja kuolleisuuden riski kuin pelkissä suolenosapoistoissa. Ennen leikkausta annettava pitkä kemosädehoito usein pienentää kasvainta ja näin mahdollistaa radikaalileikkauksen. Tutkimuksessa tarkasteltiin peräsuolisyövän takia tehtyjen monielinresektioiden tuloksia, eloonjäämisennustetta sekä paikallisuusiutumisen riskitekijöitä. Lisäksi arvioitiin kasvaimen vastetta pitkään kemosädehoitoon syöpähoitojen jälkeisen vastemagneettikuvauksen perusteella ja leikkauspreparaatin histologiassa sekä näiden vasteiden kykyä ennustaa kuratiivista leikkausta, paikallisuusiutumariskiä ja eloonjäämistä. Ennen peräsuolisyöpäleikkausta annettavan lyhyen sädehoidon on raportoitu vähentävän syövän paikallisuusiutumariskiä. Huolellisen totaalimesenteriumin poisto-leikkaustekniikan jälkeen paikallisuusiutumariski on pieni ns. hyvän ennusteen T3N0-1 kasvaimissa ilman leikkausta edeltävää sädehoitoakin, joten monessa maassa sädehoidon käyttöä on vähennetty sivuvaikutusten ja epävarman hyödyn takia. Tutkimuksessamme analysoimme, ehkäiseekö leikkausta ennen annettu lyhyt sädehoito paikallisuusiutumia leikkauspreparaattilöydöksen pT3N1-2 kasvaimissa verrattuna niihin vastaaviin potilaisiin, jotka eivät ole saaneet sädehoitoa. Potilaat ja metodit: Potilaat leikattiin Helsingin Yliopistollisessa Keskussairaalassa tammikuun 2005 ja kesäkuun 2014 välillä. Kyseisenä ajanjaksona yksikössä leikattiin yhteensä 952 peräsuolisyöpäpotilasta. I osatyö sisälsi 481 peräkkäistä potilasta, joiden peräsuolisyöpä leikattiin vuosien 2005-2011 aikana. II osatyössä oli mukana 273 potilasta, joille tehtiin anteriorinen resektio ja matala kolorektaalinen tai koloanaalinen suoliliitos ja suojaava avanne vuosina 2005-2011. III osatyössä oli mukana 94 potilasta, joille tehtiin monielinresektio paikallisesti edenneen peräsuolisyövän takia vuosina 2005-2013. IV osatyössä oli mukana 151 potilasta, joiden mikroskooppinen syöpäluokittelu on pT3N1-2. Leikkaukset tehtiin tammikuun 2005 ja kesäkuun 2014 välillä. Potilaista 57 leikattiin ilman edeltävää sädehoitoa ja 94 potilasta sai leikkausta edeltävän lyhyen sädehoidon. Väitöskirjatutkimusta varten vaadittavat tiedot on kerätty jälkikäteen potilasasiakirjamerkinnöistä. Tulokset: Kuratiivisesti leikatuista peräsuolisyöpäpotilaista seuranta-aikana todettiin 8.3%:lla paikallisuusiutuma ja 23.3%:lla etäpesäke. Keskimääräinen aika uusiutuman löytymiseen oli 1.3 vuotta. Uusiutumista 75% löytyi kahden ensimmäisen leikkauksen jälkeisen vuoden aikana ja seurantakäynneillä uusiutumat todettiin aikaisemmin kuin oireiden perusteella todetut uusiutumat. Kaikki käytetyt seurantamenetelmät olivat hyödyllisiä. Kuratiivinen uusintaleikkaus oli mahdollinen 41.1%:lla potilaista, joilla oli syövän uusiutuma. Pysyvä avanne jouduttiin myöhemmin tekemään 23 (8.5%) potilaalle, joille oli tehty peräsuolisyövän poistoleikkauksessa matala kolorektaalinen tai koloanaalinen suoliliitos. Viiden (1.8%) potilaan kohdalla suoja-avanne jäi pysyväksi. Näin yhteensä pysyvä avanne oli 10.3% potilaalla. Sauman epäonnistumiseen liittyviä merkittäviä riskitekijöitä olivat matala kasvaimen sijainti (alle 6 cm peräaukosta), koloanaalisauma, varhainen saumakomplikaatio, fisteli, anaali-inkontinenssi ja paikallisuusiutuma. Monielinpoistoleikkauksen jälkeen paikallisuusiutuma todettiin 10.6% potilaista, keskimäärin 1.4 vuoden (0.7-5.2) kuluttua leikkauksesta. Koko aineiston 5-vuotinen eloonjäämisluku oli 51.8%. Kuratiivisesti hoidettujen 83 potilaan joukossa 5-vuotinen kokonaiseloonjäämisluku oli 59.2% ja tautivapaa 5-vuotisluku 64.2%. Univarianssianalyysissä ainut merkittävä paikallisuusiutuman ja eloonjäämisen riskitekijä oli riittämätön leikkausmarginaali (R1 operaatio). Vaste MRI:ssä todettu olematon tai huono kemosädehoidon vaste ennusti paikallisuusiutumaa ja näytti myös ennustavan tautivapaata elossaoloaikaa kuratiivisesti hoidettujen potilaiden joukossa. Potilaat, joiden syövän mikroskooppinen luokittelu oli pT3N1-2, paikallisuusiutuma todettiin 11.3% potilaalla. Potilaista, jotka hoidettiin pelkällä leikkauksella, uusiutuma todettiin 14%:lla ja niillä, jotka saivat sädehoidon ennen leikkausta, 9.6%:lla. Univarianssianalyysissä todettuja paikallisuusiutuman riskitekijöitä olivat tuumorin matala sijainti (alle 6 cm peräaukosta), positiivinen leikkausmarginaali, kasvaimen puhkeama ja musinoosi kudostyyppi. Multivarianssianalyysissä riskitekijöitä olivat tuumorin matala sijainti (alle 6 cm peräaukosta) ja positiivinen leikkausmarginaali. Leikkausta edeltävä sädehoito ei ehkäissyt paikallisuusiutumia. Yhteenveto: Parantavan peräsuolisyöpäleikkauksen jälkeinen intensiivinen seuranta tulisi järjestää kaikille kahdesta kolmeen leikkauksen jälkeisen vuoden ajan. Tämän jälkeen seurantaa tulisi jatkaa niille potilaille, joilla on uusiutumisriskiä lisääviä tekijöitä. Pysyvän avanteen riski matalan anteriorisen resektion jälkeen oli tutkimusaineistossamme pieni ja todennäköisimmin se johtui näissä leikkauksissa säännönmukaisesti käytetystä suoja-avanteesta, jonka käyttöä suositellaan. Monielinresektio on turvallinen toimenpide valikoiduille potilaille. 5-vuotiskokonaiseloonjäämisluku oli yli 50% ja paikallisuusiutumariski oli pieni, noin 10%. Vaste-MRI:ssä todettu huono kemosädehoidon vaikutus ennusti paikallisuusiutumia ja näytti vähentävän tautivapaata elossaoloa kuratiivisesti hoidettujen potilaiden joukossa. Puhdas leikkausmarginaali on tärkein paikallisuusiutumia ja elossa oloa ennustava tekijä monielinresektion jälkeen. Leikkausta edeltävä lyhyt sädehoito ei vaikuttanut paikallisuusiutuman riskiin pT3N1-2 peräsuolisyöpäpotilailla. Isommalla potilasmäärällä tehtäviä jatkotutkimuksia tarvitaan, jotta voidaan analysoida sädehoidon vaikutusta eri T3 alaluokissa ja vielä erikseen N1 ja N2 potilasryhmien kesken.
  • Hilander, Taru (Hansaprint, 2017)
    Proteiinit muodostuvat aminohapoista, jotka on liitetty toisiinsa peptidisidoksin. Proteiinit toimivat sekä solujen rakennuspalikoina, että valtavassa määrässä solujen reaktioketjuja. Virheetön proteiinisynteesi on täten elintärkeää solujen toiminnalle. Ensimmäinen vaihe proteiinisynteesissä on siirtäjä-RNA:iden (tRNA) ja niitä vastaavien aminohappojen yhteen liittäminen. Evolutiivisesti erittäin konservoituneet proteiinit, aminoasyyli-tRNA syntetaasit (aaRS), vastaavat tästä liitoksesta, ja jokaisella aminohappo-tRNA parilla on oma aaRS-entsyyminsä tähän tehtävään. Jotkin aminohapot ovat niin samanlaisia kooltaan ja rakenteeltaan, että osa aaRS:sta ei pysty erottamaan niitä toisistaan. Välttääkseen väärien aminohappojen latauksen tRNA:ihin ja siitä seuraavan proteiinien väärin laskostumisen, osalla aaRS:sta on rakenteessaan oikolukuosa, joka tunnistaa väärin ladatut aminohappo-tRNA parit ja hydrolysoi ne. Sen lisäksi soluilla on muita laaduntarkkailumekanismeja, jotka vastaavat proteiinien homeostaasista eli solujen kapasiteetista ylläpitää proteomin tasapainoa. Monista proteiinisynteesiin tai laaduntarkkailumekanismeihin liittyvistä geeneistä on löydetty tautimutaatioita, jotka aiheuttavat hyvin erilaisten sairauksien ilmenemisen ihmisellä. Näiden sairauksien mekanismeja ei kuitenkaan tunneta tarkkaan, joten niiden molekyylimekanismien tutkiminen on tärkeää. Tämän väitöskirjan tavoitteena oli tutkia erilaisia tRNA:iden latausvirheitä ja proteiinien laaduntarkkailumekanismeja kahdessa solujen proteiineja tuottavassa osassa, sytosolissa ja mitokondrioissa. Väitöskirjan ensimmäisessä osatyössä kuvataan sytoplasmisen tRNA:n lataushäiriön molekulaarinen mekanismi perinnöllisessä aivosairaudessa. Häiriö aiheutuu mutaatioista SEPSECS geenissä, jota tarvitaan 21. aminohapon, selenokysteiinin, lataukseen sen tRNA:han. Potilailla tämän geenin mutaatiot johtivat selenokysteiiniä sisältävien proteiinien, selenoproteiinien, määrän laskuun aivoissa, mitä seurasi potilailla vakavan aivosairauden kehittyminen. Tutkimuksemme osoitti lisäksi potilaiden aivonäytteissä lisääntynyttä proteiinien hapettumista. Tutkimuksemme laajensi SEPSECS-geenivirheisiin liitettyjen sairauksien kliinistä kuvaa, sillä osoitimme potilailla aiemmin kuvaamattomia mitokondriosairauksille tyypillisistä oireista kuten veren kohonneet laktaattiarvot. Väitöskirjan toisessa osatyössä tutkittiin arginiini-aminohapon analogin, kanavaniinin, kykyä indusoida proteiinien väärinlaskostumista mitokondrioissa. Tutkimus osoitti, ettei mitokondrioiden translaatiokoneisto kykene erottamaan kanavaniinia arginiinista, joten se päätyy mitokondrioissa tuotettaviin proteiineihin arginiinin sijaan aiheuttaen näiden proteiinien poikkeavaa laskostumista. Yllättäen kanavaniini ei kuitenkaan indusoinut aiemmin kuvattua mitokondriaalisten, väärinlaskostuneiden proteiinien aiheuttamaa signaalikaskadia. Tutkimus osoitti, etteivät mitokondrion laaduntarkkailumekanismit kykene korjaamaan kanavaniinin aiheuttamaa proteiinien väärinlaskoutumista ja siitä aiheutuvaa hengitysketjupuutosta mitokondrioissa. Kanavaniinia on käytetty monissa sytosolisten proteiinien väärinlaskoutumisen seurauksia selvittävissä tutkimuksissa, mutta niissä kanavaniinin vaikutuksia mitokondrioiden toiminnalle ei ole otettu aikaisemmin huomioon. Tulostemme perusteella kanavaniinia voidaan käyttää jatkossa työkaluna tutkittaessa väärinlaskostuneiden proteiinien vaikutuksia mitokondrioiden toiminnalle. Väitöskirjan kolmannessa osatyössä haluttiin tutkia aikaisemmin kuvattua väärinlaskostuneiden proteiinien aiheuttamaa signaalikaskadia mitokondrioissa hiirimallin avulla. Tämän projektin tarkoituksena oli luoda hiirimalli, jonka mitokondriaalisessa alanyyli-tRNA syntetaasin oikolukuosassa on mutaatio, joka johtaa oikolukutoiminnon häiriöön, väärin ladattuihin tRNA ja siitä seuraavaan proteiinien väärin laskostumiseen mitokondrioissa. Väitöskirjan kolmas osatyö osoitti ensimmäistä kertaa, että aminohappojen oikoluku on elintärkeää nisäkkäiden mitokondrioissa. Tämä väitöskirja on tuottanut uutta tietoa tRNA:iden lataushäiriöistä ja niiden seurauksista solun ja organismin toiminnalle. Väitöskirjassa keskityttiin erityisesti mitokondrioiden toimintaan.
  • Porkholm, Mikaela (Unigrafia Oy, 2017)
    Vaikka valtaosa syöpää sairastavista lapsista paranee pysyvästi, viidesosalla potilaista sairaus johtaa edelleen kuolemaan. Ennusteen parantaminen edellyttää uusien hoitojen ohessa tarkempia tutkimusmenetelmiä ja lisää tietoa syöpien biologisista ominaisuuksista. Angiogeneesi eli verisuonten uudismuodostus on tärkeä ilmiö monessa syövässä. Väitöskirjan ensimmäisessä osatyössä tutkittiin kahden angiogeneesiä säätelevän tekijän, VEGF:n ja Ang-2:n, pitoisuuksia 67:n kantasolusiirron saaneen lapsipotilaan veressä. Korkeat VEGF- ja Ang-2-pitoisuudet liittyivät kantasolusiirron komplikaationa kehittyvän akuutin käänteishyljinnän vaikeusasteeseen sekä siirron jälkeiseen suurempaan kuolleisuuteen. Angiogeneettisten merkkiaineiden määrityksiin liittyvät epävarmuustekijät tulisi kuitenkin huomioida tulosten kliinistä merkitystä arvioitaessa. Väitöskirjan toisessa osatyössä selvitettiin osittain angiogeneesin estoon perustuvan Angiocomb-hoidon tehoa ja turvallisuutta diffuuseja aivorunkoglioomia sairastavilla lapsilla. Nämä aivojen syvissä osissa sijaitsevat kasvaimet johtavat vääjäämättä potilaan kuolemaan. Vaikka 41:n tutkimushoitoa saaneen potilaan mediaanielinaika ei pidentynyt aikaisimpiin tutkimuksiin nähden, he pystyivät käymään koulua tai päiväkotia sekä liikkumaan ilman apuvälineitä kauemmin kuin vertailuryhmä. Hoito oli yleisesti ottaen hyvin siedetty. Kolmannessa osatyössä tutkittiin Extended Angiocomb -nimisen hoidon vaikutuksia parantumatonta tai korkean uusiutumisriskin syöpää sairastavien lasten ryhmässä. Vaikka osa tutkimukseen osallistuneesta 17:sta potilaasta näyttikin hyötyvän tästä niin ikään angiogeneesin estoon perustuvasta hoidosta oireiden väliaikaisen lievittymisen valossa, sivuvaikutuksia oli odotettua enemmän. Tulokset korostavat oikean potilasvalinnan ja tarkan hoidon aikaisen seurannan tärkeyttä. Väitöskirjan neljännessä osatyössä analysoitiin diffuusien aivorunkoglioomien geeni- ja proteiinitason poikkeavuuksia sekä kasvainten verisuonitiheyttä. 87 %:lla tutkimukseen osallistuneesta 23:sta potilaasta todettiin huonoon ennusteeseen liittyvä H3K27M-mutaatio tätä osatyötä varten kehitetyn geenipaneelin avulla. Kahdella harvinaisella pitkäaikaisselviytyjällä kyseistä muutosta ei löytynyt. 40 %:lla potilaista oli poikkeavuuksia angiogeneesiin liittyvissä geeneissä ja kasvainten verisuonitiheydessä todettiin huomattavaa vaihtelua, mutta näiden ilmiöiden kliinisen merkityksen arviointi vaatii kuitenkin lisää tutkimusta tulevaisuudessa.
  • Järvinen, Riikka (Unigrafia, 2016)
    Kaikkien pinnallista virtsarakkosyöpää sairastavien potilaiden hoito alkaa virtsarakon tähystyksessä tehtävällä höyläyksleikkauksella. Höyläysnäytteiden perusteella arvioidaan tarve jatkohoitoon. Jatkohoitoina pinnallisessa virtsarakkosyövässä käytetään rakon sisäisiä huuhteluhoitoja solunsalpaajilla, immunologisilla aineilla tai niiden yhdistelmillä. FinnBladder (FB) ryhmä on tutkinut erilaisten huuhteluhoitojen vaikutuksia jo 80-luvulta alkaen. Tässä väitöskirjassa on kerätty ja analysoitu neljän eri FB tutkimuksen pitkäaikaistulokset. Kaikissa neljässä tutkimuksessa potilaat ovat kuuluneet keski- ja korkean riskin ryhmään, joille suositellaan höyläyksen lisäksi huuhteluhoitoja. I tutkimuksessa potilaat saivat mitomycin C (MMC) tai bacillus Calmette-Guérin (BCG) huuhteluita vuoden ajan. II tutkimuksessa potilaille annettiin höyläyksen yhteydessä MMC huuhtelu, neljä viikoittaista MMC huuhtelua ja ylläpitohoitona joko MMC tai MMC ja BCG huuhtelun yhdistelmää. III tutkimuksessa potilaiden hoito alkoi myös toimenpiteen yhteydessä annettavalla ja neljällä viikoittaisella MMC:llä, mutta jatkui joko BCG:llä tai BCG:n ja interferoni-α2b:n (IFN) yhdistelmällä. IV tutkimuksessa potilaille annettiin toimenpiteen yhteydessä epirubisiinihuuhtelu ja hoito jatkui joko BCG:llä tai EPI:n ja IFN:n yhdistelmällä. Väitöskirjassa olevien tutkimusten keskimääräinen seuranta-aika oli 7.2 ja 8.6 vuoden välillä. I tutkimuksessa todettiin, että BCG esti rakkosyövän uusiutumista MMC:tä paremmin. II tutkimuksessa hoitoryhmien välille ei saatu eroja. Huomasimme kuitenkin, että rakkosyöpäkuolleisuus oli molemmissa potilasryhmissä alhaisempi kuin aiemmin julkaistuissa aineistoissa, joissa potilaita ei ollut lainkaan huuhteluhoidettu. III tutkimuksessa totesimme, että ylläpitohoito BCG:llä laski uusiutumisriskiä verrattuna BCG ja IFN huuhteluhoitojen yhdistelmään ja IV tutkimuksessa selvisi, että BCG hoito vähentää uusiutumisia paremmin kuin EPI:n ja BCG:n yhdistelmä. Tutkimuksissamme BCG oli tehokkain tutkituista virtsarakon huuhteluhoidoista ja tutkimustemme mukaan sen teho on pitkäaikainen. Kahdessa alaryhmäanalyysissämme selvisi, että jos potilas sai höyläyksen yhteydessä kertaluonteisen solunsalpaajahuuhtelun, oli hänellä vähemmän uusiutumisia kuin niillä, jotka eivät toimenpiteen yhteydessä huuhtelua saaneet. Pinnallisen virtsarakkosyövän etenemisriski oli matala 10 vuoden seurannan jälkeen, mikä asettaa kyseenalaiseksi nykyisen suosituksen loppuiän jatkuvasta seurannasta. Huolimatta tarkasta seurannasta suurin osa potilaista joiden tauti eteni, myös kuoli rakkosyöpään. Rakkosyövän seuranta tarvitsekin uusia välineitä riskipotilaiden tunnistamiseksi. Mikäli tunnistamme ja hoidamme potilaan ajoissa, pystymme laskemaan rakkosyöpäkuolleisuutta.
  • Taipale, Kristian (2016)
    Historian saatossa syövän hoitoon on kokeiltu useita erilaisia menetelmiä, mutta viimeisten vuosikymmenien aikana kirurgiaa, kemoterapiaa ja sädehoitoa on pidetty pääasiallisina hoitomuotoina. Elimistön puolustusjärjestelmää hyödyntävä immunoterapia on kuitenkin hiljattain herättänyt laajaa kiinnostusta vaihtoehtona syövän nujertamiseen. Immunoterapia vaikuttaa purkamalla syövän muodostamaa immunosuppressiota, joka estää normaalin syövän vastaisen puolustusreaktion. Onkolyyttiset virukset ovat yksi kiinnostavimmista immunoterapian muodoista. Niiden toimintamekanismina on valikoiva jakautuminen vain syöpäsolujen sisällä, mikä johtaa syöpäsolujen hajoamiseen ja immuunijärjestelmän aktivoitumiseen. Adenoviruksia on yleisesti käytetty onkolyyttisten virusten alustana, ja niiden on osoitettu olevan turvallisia ja toimivia niin eläinkokeissa kuin ihmispotilailla. Tässä väitöskirjassa selvitetään onkolyyttisen adenoviruksen vaikutuksia ihmisen immuunijärjestelmään. Tutkimuksen potilasaineisto perustuu 290 potilaaseen, joita hoidettiin osana ATAP-ohjelmaa (Advanced Therapy Access Program). Väitöskirjan ensimmäisessä osassa tutkittiin T solujen alatyyppien välisiä muutoksia adenovirushoidon jälkeen. CD4- ja CD8-positiivisten solutyyppien havaittiin reagoivan eri tavoin virushoitoon. Suurimmalla osalla potilaista CD4-positiivisten solujen määrä laski CD8-positiivisten määrän noustessa. Toinen osajulkaisu käsitteli eri geenien ja proteiinien ilmentymistä ennen hoitoa otetuissa syöpänäytteissä ja näiden yhteyttä hoidon jälkeisiin vasteisiin. Päälöydöksenä useiden luontaisen immuunipuolustuksen osien todettiin olevan aktivoituneita jo ennen hoitoa niillä potilailla, joilla hoitotulokset jäivät heikommiksi. Kolmannessa osassa tutkittiin ennusteellisia kliinisiä tekijöitä, joilla voitaisiin tunnistaa hoidosta eniten hyötyviä potilaita. Tutkimuksessa osoitettiin, että matala neutrofiilien määrä sekä neutraloivien virusvasta-aineiden puute olivat yhteydessä pidempään elossaoloaikaan. Tutkimustulokset lisäävät ymmärrystä adenoviruksen vaikutuksista ihmisen immuunijärjestelmässä, minkä lisäksi ne luovat pohjaa biologisten merkkiaineiden ja kliinisten kriteerien kehittämiseen hoidosta hyötyvien potilaiden löytämiseksi. Löydökset tukevat myös virusten käyttöä yhdistelmähoitoina tiettyjen immunoterapiamuotojen kanssa. Tulevaisuudessa tietoa virusten toimintaa estävistä signalointireiteistä voidaan mahdollisesti hyödyntää uusien virusten suunnittelussa entistä tehokkaamman immunoterapian kehittämiseksi.
  • Aakula, Anna (Helsingin yliopisto, 2016)
    Eturauhassyöpä sekä rintasyöpä ovat yleisimmät syövät länsimaissa. Yleensä paikalliset muodot näistä syövistä ovat tehokkaasti hoidettavissa leikkauksen ja/tai sädehoidon avulla. Hoidon haasteena on kuitenkin taudin uusiutuminen ja syövän muuttuminen vastustuskykyiseksi, sillä monille potilaille kehittyy hoitoresistentti kohtalokas syöpä. Näin ollen lisätieto syövän etenemiseen ja sen säätelyyn vaikuttavista tekijöistä on äärimmäisen tärkeä. Androgeenireseptori (AR) on keskeisessä asemassa eturauhassyövässä, kun taas estrogeenireseptorilla (ERα) on samankaltainen rooli rintasyövässä. MikroRNAt (miRNAt) ovat endogeenisesti ilmentyviä geenien säätelijöitä, jotka säätelevät keskeisiä viestintäketjuja sekä biologisia prosesseja, niin fysiologisessa kuin patologisessa tilassa, kuten syövässä. Eturauhassyövän sekä rintasyövän edetessä on havaittu muutoksia miRNAiden ilmentymisessä. Tässä väitöskirjatutkimuksessa kartoitimme eturauhassyöpäsolujen kasvuun ja selviytymiseen vaikuttavia miRNA-molekyylejä useassa eri syöpäsolulinjassa, hyödyntäen tehoseulontamenetelmiä sekä miRNA-kirjastoja. Yhdistelemällä tietoa miRNA-molekyylien sekä näiden ennustettujen kohdegeenien ilmentymisestä potilasnäytteissä, tässä väitöskirjatyössä havaittiin miR-19a, -32, -124a, -130b, -148a, sekä -583 säätelevän kasvua, sekä toimivan mahdollisina säätelijöinä myös potilasnäytteissä eri tavalla ilmentyville FLNC, MSRB3, PARVA, PCDH7, PRNP, RAB34 sekä SORBS1 geeneille. Lisäksi näiden geenien muuttunut ilmentyminen havaittiin merkittävästi vaikuttavan biokemiallisesti mitattavaan uusiutumisaikaan 140 eturauhassyöpäpotilaassa. Projektissa löydettiin 13 eturauhasen syövässä tärkeän AR:n säätelyyn vaikuttavia miRNA-molekyyliä (miR-135b, -185, -297, -299-3p, -34a, -34c, -371-3p, -421, -449a, -449b, -634, -654-5p and -9). Lisäksi havaittiin lähetti-RNAn 3 UTR sekvenssin olevan oletettua pidempi. Myös suurin osa miRNA-molekyylien vuorovaikutuksesta AR:n kanssa havaittiin tapahtuvan tämän pidemmän 3 UTR sekvenssin sitoutumiskohtien kautta. MiR-135b ja miR-34c ilmentymiselle sekä AR:n proteiinitasolle löysimme negatiivisen korrelaation 47 eturaussyöpänäytteestä. Samoin 101 rintasyöpätuumorista löytyi negatiivinen korrelaatio miR-135b:n sekä ERα:n välillä. Osoitimme tässä väitöskirjassa miR-135b:n myös säätelevän ERα tasoja rintasyövässä, sitoutumalla tämän 3 UTR sekvenssiin. Tämän lisäksi havaitsimme miR-135b:n säätelevän AR- sekä ERα-positiivisten syöpäsolujen kasvua. Pitkittynyt miR-135b:n yli-ilmentyminen johtaa kasvun edistämiseen, sekä mahdollisesti säätelee epiteeli-mesenkyymimuutosta (EMT) LNCaP solulinjassa. Yhteenvetona voidaan todeta, että tutkimuksessa löydettiin useita uusia AR:ää suoraan sääteleviä miRNAita, havaittiin miRNAita jotka vaikuttavat syövässä keskeisiin viestintäketjuihin, sekä miRNA-molekyylejä, jotka hidastavat kasvua eturauhasyöpäsoluissa. Tutkimustyössä saatiin uutta tietoa mahdollisesti syövän taustalla olevista molekyylimekanismeista. Koska muutaman miRNAn sekä näiden kohdegeenien välillä havaittiin negatiivinen korrelaatio potilasnäytteissä, viittaavat tulokset siihen, että miRNA-molekyyleillä voi olla rooli mahdollisina lääkehoidon kohteina tai työkaluina.
  • Leppälahti, Suvi (Helsingin yliopisto, 2016)
    Maailman terveysjärjestö WHO on nimennyt teini-ikäisten raskaudet yhdeksi maailman suurista kansanterveysongelmista. Teini-ikäisenä synnyttämiseen liittyy huomattavia terveysriskejä ja sosiaalista huono-osaisuutta. Toisaalta merkittävä osa nuorten raskauksista päättyy raskaudenkeskeytykseen, ja aiheesta on olemassa vain vähän luotettavaa tietoa. Suomessa on maailmanlaajuisesti verrattuna korkealaatuinen sosiaali- ja terveydenhuoltojärjestelmä. On tärkeää ymmärtää teiniraskauksien merkitys tällaisissa olosuhteissa. Tämä rekisteripohjainen väitöskirjatutkimus selvitti teini-ikäisten raskauksien trendejä, altistavia tekijöitä ja vaikutuksia Suomessa vuosina 1987─2012. Synnytyksiin ja keskeytyksiin päättyneitä raskauksia analysoitiin erikseen. Vuonna 1987 syntyneistä suomalaisista tytöistä vain 5 % koki teiniraskauden. Merkittävä osuus näistä raskauksista päättyi keskeytykseen, 13─15-vuotiaiden raskauksista jopa 80 %. Teini-ikäisten raskaudenkeskeytysten esiintyvyys vaihteli tutkimusjakson aikana samanaikaisesti yhteiskunnallisten muutosten myötä, esimerkkinä lasten ja nuorten palveluita koskevat muutokset. Teini-ikäisten uusintakeskeytysten määrä lähes kaksinkertaistui vuosien 1987 ja 2009 välisenä aikana. Varhaisella iällä alkaneet käytös- ja tunne-elämän häiriöt sekä lapsuuden sosiaalinen ja taloudellinen huono-osaisuus olivat yhteydessä suurempaan teini-ikäisenä synnyttämisen riskiin sekä jonkin verran myös raskaudenkeskeytyksen riskiin. Raskaudenkeskeytyksen kokivat todennäköisemmin tytöt, joilla oli päihteiden käyttöön liittyviä diagnooseja ja tytöt, joiden äiti oli kokenut raskaudenkeskeytyksen tai tupakoinut raskausaikana. Verrattuna 25─29-vuotiaisiin naisiin teini-ikäiset synnyttivät todennäköisemmin alateitse ilman synnytyskomplikaatioita. Kuitenkin heidän raskauskomplikaatioriskinsä oli suurentunut. Ennen 18-vuotispäiväänsä synnyttäneiden nuorten koulutustaso oli lisäksi matalampi ja heidän toimeentulotuen tarpeensa suurempi 25 vuoden iässä kuin heidän raskaudenkeskeytykseen päätyneillä ja etenkin teiniraskauden välttäneillä ikätovereillaan. Keskeytys tai synnytys itsessään ei näyttänyt lisäävän aikuisiän mielenterveysongelmien riskiä. Osalla raskaaksi tulleista nuorista mielenterveyden ja muiden hyvinvointiin liittyvien ongelmien riski oli kuitenkin suurentunut sekä ennen raskautta että sen jälkeen. Teiniraskauksien määrä Suomessa on verraten pieni. Kuitenkin huomattavalla osalla teiniraskauden kokeneista oli ikätovereitaan heikommat lähtökohdat jo ennen raskaaksi tuloa. Heillä oli 25 vuoden ikään mennessä keskimäärin useammin mielenterveyden, sosiaalisia ja taloudellisia ongelmia. Synnytys tai raskaudenkeskeytys itsessään ei kuitenkaan näyttänyt lisäävän mielenterveysongelmien todennäköisyyttä, ennemminkin muut taustatekijät. Suunnittelemattomien teiniraskauksien ehkäisemiseksi riskiryhmiin on syytä panostaa. Kun nuori tulee suunnittelematta raskaaksi, hänen tukemisensa voi estää häntä joutumasta syrjäytymiskierteeseen.
  • Martelius, Laura (Helsingin yliopisto, 2016)
    Ultraäänikuvauksessa keuhkosta syntyvä kuva ei vastaa keuhkokudoksen rakennetta, mutta normaalin ja poikkeavan keuhkokudoksen ultraäänilöydökset ovat erilaiset. Poikkeavan keuhkokudoksen kohdalla näkyy ultraäänikuvassa pitkittäisiä juovia, jotka on nimetty B-viivoiksi. B-viivojen määrää arvioimalla voidaan tehdä päätelmiä mm. keuhkojen nestepitoisuudesta. Keuhkojen nestepitoisuutta arvioidaan yleensä röntgenkuvista, mutta nestepitoisuuden täsmällinen arviointi röntgenkuvista on vaikeaa. Lisäksi röntgenkuvauksessa käytetään ionisoivaa säteilyä, jonka käyttöön lapsilla suhtaudutaan kriittisesti. Tutkin väitöskirjassani keuhkojen ultraääntä terveillä vastasyntyneillä syntymän jälkeisen sopeutumisen aikana. Vertasin keuhkojen ultraääntä myös muihin kuvantamismenetelmiin (röntgenkuvaus, tietokonetomografia) lapsipotilailla. B-viivat vähenivät ensimmäisen vuorokauden kuluessa terveillä vastasyntyneillä. Suunnitellulla keisarileikkauksella syntyneillä lapsilla oli kolmen tunnin iässä runsaammin B-viivoja kuin alateitse syntyneillä lapsilla. Tulos viittaa häiriintyneeseen keuhkonesteen poistumiseen keisarileikkauksen jälkeen. Tarkastelimme synnynnäistä sydänvikaa sairastavia lapsia sydänleikkauksen jälkeisen tehohoidon aikana. Röntgenkuvien ja keuhkojen ultraäänen arviot keuhkojen nestelastista olivat samansuuntaiset. B-viivat eivät kuitenkaan ole spesifejä keuhkojen nestelastille, vaan niitä todetaan myös useiden muiden keuhkosairauksien yhteydessä. Tietokonetomografialla saadaan röntgenkuvausta yksityiskohtaisempaa tietoa keuhkokudoksesta. Havaitsimme lapsilla B-viivoja useiden tietokonetomografiassa näkyvien keuhkosairauksien yhteydessä. Eniten B-viivoja todettiin potilailla, joilla oli tietokonetomografiassa laajimmat keuhkomuutokset. Väitöskirjatyöni osoittaa keuhkojen ultraäänen olevan käyttökelpoinen mene-telmä keuhkokudoksen arviointiin lapsilla. Menetelmää voidaan hyödyntää esimerkiksi tehohoidossa ja syntymän jälkeisen sopeutumisen tutkimuksessa.
  • Hyvönen, Maija (2016)
    Pahanlaatuiset aivokasvaimet, glioomat, ovat syövistä aggressiivisimpia. Hoitomuotojen kehityksestä huolimatta glioomien invasiivisuus, resistenssimekanismit ja uusiutumistaipumus johtavat edelleen erittäin heikkoon potilasennusteeseen. Hoidon kehityksen kannalta onkin välttämätöntä selvittää glioomien etenemismekanismeja ja identifioida uusia kohdemolekyylejä lääkehoidolle. Projektin ensimmäisessä osassa kartoitettiin glioomien verisuonistoa kohdennettuun hoitoon sopivien merkkimolekyylien löytämiseksi. In vivo faagiesittelytekniikan avulla identifioimme CooP-peptidin, joka kulkeutui verenkierrossa spesifisesti kasvaimiin ja kasvainten suonistoon hiirissä. Peptidin konjugointi merkkiaineella tai lääkkeellä mahdollisti hiirten aivokasvainten kuvantamisen ja kohdennetun hoidon. Lisäksi osoitimme CooP-peptidin sitoutuvan spesifisesti MDGI-proteiiniin (Mammary-Derived Growth Inhibitor) kasvaimissa ja suonistossa. Peptidipäällysteisten nanopartikkeleiden avulla voidaan tehostaa lääkeaineiden spesifistä kuljetusta haluttuihiin kohteiseen, kuten aivokasvaimiin. Projektin toisessa osassa konjugoimme CooP:n silikonipohjaisiin partikkeleihin ja tutkimme näiden konstruktien ominaisuuksia. CooP-partikkeli-konstruktit olivat vakaita, myrkyttömiä ja ne kulkeutuivat spesifisesti MDGI:tä ekspressoiviin ihonalaiskasvaimiin hiirissä. Lopuksi selvitimme MDGI:n ilmentymistä ja toimintaa, sillä sen rooli glioomissa on toistaiseksi ollut tuntematon. Immunohistokemialliset menetelmät osoittivat MDGI:n ilmentymisen potilasnäytteissä, glioomien verisuonistossa sekä potilaista eristetyissä soluissa. Suuri MDGI:n määrä korreloi myös glioomapotilaiden heikomman ennusteen kanssa. MDGI:n toiminnan selvittämiseksi hyödynsimme mm. muuntogeenisiä solulinjoja, biokemiallisia menetelmiä sekä mikroskopiaa. MDGI:n yli-ilmentäminen glioomasoluissa lisäsi niiden aggressiivista kasvua, kun taas MDGI:n poisto pysäytti solujen kasvun, heikensi merkittävästi soluhengitystä ja lopulta tappoi solut. Solunsisäisten aineenvaihduntatuotteiden analyysi massaspektrometrian avulla viittasi myös merkittäviin häiriöihin solujen metaboliassa. Tutkimuksemme osoittaa, että CooP-peptidi soveltuu glioomien kohdennettuun kuvantamiseen ja lääkekuljetukseen hiirimalleissa. Lisäksi CooP soveltuu peptidi-nanopartikkeli-konstruktien muodostukseen ja tehostaa niiden kulkeutumista kohdekasvaimiin. CooP:n sitoutumisproteiinia MDGI:tä on puolestaan runsaasti glioomissa, jossa se on ratkaisevan tärkeä syöpäsolujen elinvoimaisuudelle. MDGI:n kohdentaminen saattaakin tulevaisuudessa olla potentiaalinen vaihtoehto kehitettäessä uusia hoitomuotoja glioomapotilaille.
  • Holopainen, Tanja (Helsingin yliopisto, 2016)
    Tässä väitöskirjassa tutkittiin mahdollisuuksia hoitaa syöpää estämällä veri- ja imusuonten kasvuun vaikuttavia signaalireittejä. Verisuonikasvutekijät säätelevät keskeisesti veri- ja imusuonimuodostusta eli angiogeneesia ja lymfangiogeneesia. Syöpäkasvain tarvitsee kasvaakseen hapen ja ravinteiden tehokasta kuljetusta verisuonia pitkin. Syövän etäpesäkemuodostus tapahtuu osittain imusuonten kautta. Normaalisti imusuonet ovat tärkeitä kudosvälinesteen keräämisessä, valkosolujen kuljetuksessa ja ravinnon rasvan imeytymisessä. Väitöskirjan kaksi työtä käsittelee verisuonikasvutekijäreseptori 3 (VEGFR3) tyrosiinikinaasin ja angiopoietiini-2 (Ang2) kasvutekijän merkitystä syövän etenemisessä. Erityisesti tutkimus kohdentui selvittämään näiden proteiinien merkitystä kasvaimen angiogeneesissa ja lymfangiogeneesissa sekä Ang2:n roolia metastasoinnissa. Kolmannessa osatyössä tutkittiin Bmx-tyrosiinikinaasin vaikutusta kasvainangiogeneesissa. Yksi väitöskirjan alkuperäistutkimuksista keskittyi selvittämään imusuoniin päässeiden syöpäsolujen tuhoamista laservalon avulla ja tämän vaikutuksia metastasointiin. Tutkimuksissa osoitimme, että VEGFR3-tyrosiinikinaasin esto vähentää kasvaimen verisuonittumista ja kasvua. Toisessa tutkimuksessa havaitsimme, että niin kutsuttuja in-transit-kasvainsoluja voidaan estää verteporfiinivälitteisellä fotodynaamisella hoidolla. Fotodynaaminen imusuonten targetointi tehostui, kun tähän yhdistettiin imusuonten uudelleen kasvua estävä geeniterapia. Solunsisäisen Bmx-tyrosiinikinaasin vaikutusta kasvaimen verisuonittumiseen tutkittiin käyttäen Bmx-geenipuutteisia hiiriä. Kasvaimet kehittyivät hieman hitaammin Bmx-/- -hiirissä verrattuna kontrollihiiriin. Toisaalta Bmx:n yliekspressio lisäsi syövän angiogeneesia ja kasvua. Ang2-kasvutekijä sitoutuu verisuonten Tie2-reseptorityrosiinikinaasiin. Tutkimuksissamme Ang2:n yliekspressio lisäsi keuhkometastaaseja ja Ang2:n esto vasta-aineella vähensi keuhkometastaaseja. Ang2-vasta-aine paransi verisuoniendoteelin integriteettiä. Osatöiden tulokset voivat edesauttaa syövän kasvun ja metastasoinnin estämiseen tähtäävien hoitomuotojen kehittämistä. Tulokset valottavat endoteelityrosiinikinaasien keskeistä toimintaa veri- ja imusuonikasvussa ja uudenlaisia verisuoniin kohdistuvien syöpää estävien strategioiden mahdollisuuksia.
  • Saukkonen, Suvi (2015)
    Lasten ja nuorten häiriökäyttäytyminen on yksi yleisimpiä syitä lähettää lapsi/nuori psykiatriseen hoitoon. Näiden joukossa on ryhmä lapsia ja nuoria, joilla käytösongelmia leimaa niiden vakavuus, aggressiivisuus ja jatkuvuus, ja joilla on samankaltaisia emotionaalisia ja käyttäytymisen piirteitä, joita tavataan psykopatiassa. Tietämyksemme erilaisista kehityskaarista, jotka johtavat psykopatian kehittymiseen, on vielä puutteellista. Erityisesti yleisväestöön pohjautuvat tutkimukset ovat tärkeitä, koska ne auttavat hahmottamaan kuinka tavallisia psykopattisten piirteiden (narsistisuus, impulsiivisuus, tunnekylmyys) kaltaiset emotionaaliset ja käyttäytymisen ominaisuudet lapsilla ja nuorilla ovat, toisin sanoen, mikä on normaalikehitykseen kuuluvaa käyttäytymistä ja mikä patologista. Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää käytösongelmiin liittyviä kognitiivisia, psykososiaalisia ja persoonallisuuden piirteitä lapsilla ja nuorilla. Lisäksi arvioitiin psykopaattisia piirteitä kartoittavan mittarin, APSD-SR:n (Antisocial Process Screening Device Self Report), psykometrisiä ominaisuuksia. Käytösongelmaisilla lapsilla (n = 26, ikä 7-12-vuotta) havaittiin olevan heikompi suoriutuminen työmuistia mittaavissa tehtävissä verrattuna iän ja sukupuolen suhteen täsmättyihin verrokkeihin. Työmuistin toiminta käytösongelmaisilla lapsilla oli heikompaa kuin verrokeilla riippumatta siitä, oliko heillä todettu ADHD vai ei. APSD-SR:n psykometrisiä ominaisuuksia tarkasteltiin koko Suomea edustavan koulunuoriso-aineiston (FSRD-12 tutkimus, n = 4855, ikä 15-16 vuotta, 51% tyttöjä) avulla. APSD-SR:n faktorirakenteen tarkastelu osoitti, että kolmen faktorin malli sisältäen narsistisia, impulsiivisia ja tunnekylmiä piirteitä mittaavat alaskaalat, oli toimivin tässä väestöpohjaisessa aineistossa. Samaa väestöpohjaista aineistoa käyttäen selvitettiin myös aseiden hallussapidon, uhrikokemusten ja psykopaattisten piirteiden välistä yhteyttä. Tulokset osoittivat, että nuorilla, jotka olivat kantaneet asetta, oli taustalla paljon erilaisia ongelmia ja näiden ongelmien vakavuus riippui asetyypistä. Nuorilla, jotka raportoivat kantaneensa mukanaan mitä tahansa asetta havaittiin korkeampia kokonaispisteitä APSD-SR mittarissa verrattuna nuoriin, jotka eivät olleet kantaneet asetta. Aseenkannon ja psykopaattisten piirteiden välinen yhteys oli merkitsevä jopa sen jälkeen, kun monet psykososiaaliset tekijät olivat huomioitu analyyseissä. Havaittu yhteys oli voimakkain ampuma-aseen kohdalla. Uhrikokemusten yksityiskohtaisessa tarkastelussa todettiin, että nuorten raportoimat uhrikokemukset yhdistyivät korkeisiin kokonaispisteisiin APSD-SR-mittarissa, tytöillä voimakkaammin kuin pojilla. Erityisesti viimeaikaiset uhrikokemukset olivat merkitseviä. Tämä väitöskirjatyö osoittaa, että käytösongelmiin liittyy toiminnanohjauksen puutteita, kuten työmuistin toiminnan heikkoutta. Väitöskirjatyön tutkimustulokset osoittavat myös, että APSD-SR:n avulla voidaan luotettavasti kartoittaa psykopaattisten piirteiden kaltaisia emotionaalisia ja käyttäytymisen ominaisuuksia nuorilla. Havaitut yhteydet uhrikokemusten, aseiden hallussapidon ja psykopaattisten piirteiden välillä nostavat esille sen, miten tärkeää on kartoittaa laaja-alaisesti psykososiaalista tilannetta, kun arvioidaan psykopaattisia piirteitä nuorilla.
  • Holma, Tanja (Tanja Holma, 2015)
    Sairaalainfektioita aiheuttavat sairaalabakteerit ovat lisääntyneet viime aikoina. Matkailijat tuovat mukanaan entistä resistentimpiä bakteerikantoja omiin sairaaloihimme sairaalasiirtojen yhteydessä. Tämä haaste on uusi ja ongelmallinen myös bakteereita tunnistaville laboratoriolle. Tarvitaan tarpeeksi spesifisiä ja nopeita työkaluja tunnistamaan ja kartoittamaan nämä mikrobilääkkeille resistentit bakteerikannat, jotta estetään näiden kantojen leviäminen omissa sairaaloissamme mahdollisimman tehokkaasti. Tämä väitöskirjatutkimus käsittelee tärkeimpien sairaalabakteerien entistä nopeampaa virulenssi- ja resistenssigeenien tunnistamista, sekä bakteerikantojen molekyylibiologista tyypittämistä keskussairaalatasolla. Tutkimuksen tarkoituksena oli pystyttää rutiinikäyttöön sairaalabakteerien tutkimiseen tarkoitettuja nopeampia virulenssi- ja resistenssigeenejä tunnistavia ns. multiplex-PCR-menetelmiä. Lisäksi tarkoituksena oli tutkia uusien ja nopeampien tyypittämismenetelmien toimivuutta ja käytettävyyttä vanhoihin standardimenetelmiin verrattuna. Samalla tutkimus antaa kuvan viime vuosien tilanteesta Helsingin ja Uudenmaan sairaanhoitopiirin alueella esiintyvistä sairaalabakteerikannoista. Tutkimus koostuu kuudesta osajulkaisusta, joissa käsitellään neljän eri bakteerilajin tai -tyypin aineistoja. Bakteerit ovat MRSA (metisilliinille resistentti Staphylococcus aureus), enterobakteerien kannat, jotka muodostavat ESBL-entsyymejä (Extended Spectrum Beta-Lactamase), Acinetobacter baumannii ja Clostridium difficile. Kustakin lajista ja tyypistä oli kerätty peräkkäisiä (konsekutiivisiä) sekä takautuvia sairaalabakteerikantoja. Tutkimuksessa käytettiin erilaisia PCR-menetelmiä, kuten konventionaalinen ja reaaliaikainen multiplex-PCR. Tyypitysmenetelminä käytettiin kaupallista DiversiLab-menetelmää (repetitiivinen PCR), PFGE (pulssikenttäelektroforeesi)-menetelmää, PCR-ribotyypitystä, spa-tyypitystä ja erilaisia sekvensointiin perustuvia tyypitysmenetelmiä. Väitöskirjatyön aikana pystytettiin kolme erilaista multiplex-PCR menetelmää, joiden avulla edelleen tunnistetaan MRSA, karbapenemaasien tuottogeenejä sekä C. difficilen virulenssigeenejä. Repetetiivisellä PCR menetelmällä tehdyissä tutkimuksissa havaintomme oli, että kaupallinen nopeampi bakteerien tyypitysmenetelmä, DiversiLab, voisi olla hyödyksi kantojen vertailussa. Näin voitaisiin saada lisäarvoa epidemioiden ja niitä aiheuttavien bakteerikloonien nopeaan ensilinjan tunnistamiseen, varsinkin gramnegatiivisten bakteerien, kuten ESBL:n ja A. baumanniin kohdalla. Perinteisemmillä menetelmillä, kuten PFGE, on vielä toistaiseksi paikkansa kansainvälisessä kantavertailussa. Tulevaisuudessa kantojen kokogenomisekvensointi tullee kuitenkin syrjäyttämään tämänhetkisiä tyypitysmenetelmiä.

Näytä lisää