Vitamin D and Type 1 Diabetes

Show full item record

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-3138-6
Title: Vitamin D and Type 1 Diabetes
Author: Miettinen, Maija
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine, Hjelt Institute, Department of Public Health
The National Institute for Health and Welfare
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Type 1 diabetes is an autoimmune disease, in which insulin-producing β-cells in the pancreas are destroyed leading to a life-long external insulin-dependency. Finland has the highest incidence of type 1 diabetes in the world, increasing almost 5-fold since the 1950s. The reasons for this increase are not known, therefore it is not possible to delay or prevent the disease. Identifying the factors that can modify the disease risk and interfere with the disease process is highly important, since despite advances in disease management, the life expectancy of patients with type 1 diabetes is estimated as more than 10 years shorter than that of the normal population. Type 1 diabetes develops as a result of complex interactions between genetic and environmental factors. While more than 50 genetic loci associated with type 1 diabetes risk have been identified the strongest risk is conferred by the human leukocyte antigen (HLA) gene region. The environmental factors, however, remain unknown. Epidemiological evidence suggests an association between vitamin D and type 1 diabetes, but information on the actual vitamin D status (serum 25-hydroxyvitamin D (25OHD) concentration) during pregnancy or childhood prior to diagnosis is scarce. Genes in the metabolic pathway of vitamin D are associated with type 1 diabetes, but the interaction between vitamin D status, vitamin D related genetic factors and type 1 diabetes is poorly known. We investigated the association between vitamin D and type 1 diabetes by determining maternal vitamin D status in a retrospectively case control study setting, when it was already known which of the children later developed type 1 diabetes. We utilised a unique sample collection, the Finnish Maternity Cohort (FMC) that collects serum samples of almost every pregnancy in Finland. We evaluated the association between single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the metabolic pathway of vitamin D and type 1 diabetes. Furthermore, we investigated the relationship between vitamin D status and the HLA gene region. No difference in maternal serum 25OHD concentrations emerged between mothers of diabetic and non-diabetic children (43.9 nmol/l and 43.5 nmol/l; n=686). Around 70% of all pregnant women were vitamin D deficient (serum 25OHD concentration < 50 nmol/l). We found novel proof of a relationship between maternal genetic factors in the metabolic pathway of vitamin D and type 1 diabetes risk in the child. The genotypes of two SNPs located in the vitamin D receptor (VDR) gene showed different genotype distribution between mothers whose children later developed type 1 diabetes and those whose did not. The VDR regulates the transcription of hundreds of vitamin D target genes. We also found for the first time that associations between serum 25OHD concentration and SNPs in the VDR and the group-specific component (GC) were stronger during pregnancy in mothers whose children later developed type 1 diabetes than in mothers whose children did not. The GC gene encodes vitamin D binding protein to which vitamin D is attached during circulation. Furthermore, we found a novel association between serum 25OHD concentration and the HLA gene region. A group of HLA alleles (HLA-B44 supertype) associated with low serum 25OHD concentration. Our results do not support a direct association between maternal vitamin D status and type 1 diabetes risk in the child. It may be, however, that we were not able to detect a possible protective effect of vitamin D in this population since a considerable proportion of all mothers were vitamin D deficient. Our results demonstrate novel differences in genetic factors related to the metabolic pathway of vitamin D during pregnancy between mothers whose children later developed type 1 diabetes and whose did not. The found relationship between the HLA gene region and vitamin D status indicates an even stronger role for vitamin D in the immune system than previously thought. Our results suggest that more attention should be paid to the mother and pregnancy, when investigating the early programming of type 1 diabetes.Tyypin 1 diabetes on autoimmuunisairaus, jossa insuliinia tuottavat haiman β-solut tuhoutuvat. Tämä johtaa elinikäiseen ulkoisen insuliinin tarpeeseen. Suomessa tyypin 1 diabeteksen ilmaantuvuus on viisinkertaistunut viidessä vuosikymmenessä ja on korkeampi kuin missään muualla maailmassa. Syitä ilmaantuvuuden kasvuun ei tunneta ja täten taudin ehkäisy ei ole vielä mahdollista. Taudin syntyyn vaikuttavien tekijöiden tutkiminen on tärkeää, sillä vaikka tyypin 1 diabeteksen hoito on kehittynyt, potilaiden eliniänodotteen on arvioitu olevan edelleen yli 10 vuotta normaaliväestöä alhaisempi. Tyypin 1 diabeteksen puhkeamiseen vaikuttaa sekä perinnöllinen alttius, ympäristötekijät että näiden yhteisvaikutus. Taudin riskiin vaikuttavia perinnöllisiä tekijöitä tunnetaan yli 50, joista suurin vaikutus on HLA-geenialueella. Ympäristötekijöitä ei ole vielä pystytty varmuudella tunnistamaan. D-vitamiinin ja tyypin 1 diabeteksen yhteydestä on epidemiologista näyttöä, mutta diagnoosia edeltävistä D-vitamiinitasoista (seerumin 25-hydroksi-D-vitamiini; 25OHD) on vain vähän tietoa. Tietyt D-vitamiinin aineenvaihduntaan osallistuvat geenit ovat yhteydessä tyypin 1 diabetekseen. D-vitamiinitason, D-vitamiinin aineenvaihduntaan osallistuvien geenien ja tyypin 1 diabeteksen vuorovaikutus tunnetaan kuitenkin vielä huonosti. Tavoitteemme oli tutkia äidin raskaudenaikaisen D-vitamiinistatuksen yhteyttä lapsen riskiin sairastua tyypin 1 diabetekseen jälkikäteen, kun jo tiesimme ketkä lapsista myöhemmin sairastuivat ja ketkä eivät. Meillä oli mahdollisuus käyttää ainutlaatuisen Finnish Maternity Cohort (FMC) näytekokoelman näytteitä. FMC-seerumipankkiin on kerätty näyte lähes kaikilta raskaana olevilta suomalaisilta vuodesta 1983 alkaen. Tutkimme myös useiden D-vitamiinin aineenvaihduntaan osallistuvien geenien pistemutaatioiden (single nucleotide polymoprhisms; SNPs) yhteyttä tyypin 1 diabetekseen. Lisäksi tutkimme HLA-geenialueen ja D-vitamiinistatuksen yhteyttä. Diabeetikoiden ja terveiden lasten äitien raskaudenaikaisissa seerumin 25OHD-pitoisuuksissa ei ollut eroa (43.9 nmol/l ja 43.5 nmol/l; n=686). Noin 70 %:lla sekä diabeetikoiden että terveiden lasten äideistä oli raskaudenaikainen D-vitamiininpuutos (seerumin 25OHD-pitoisuus < 50 nmol/l). Löysimme uutta tietoa äidin D-vitamiinin aineenvaihduntaan osallistuvien geenien yhteydestä lapsen riskiin sairastua tyypin 1 diabetekseen. Kahden D-vitamiinireseptorissa (VDR) sijaitsevan SNP:n genotyyppijakauma oli erilainen diabeetikoiden ja terveiden lasten äideillä. VDR välittää D-vitamiinin vaikutukset sen satoihin kohdegeeneihin. Havaitsimme myös ensimmäistä kertaa että diabeetikoiden äideillä VDR- ja GC-geeneissä (group-specific component) sijaitsevat SNPt yhdistyivät voimakkaammin seerumin 25OHD-pitoisuuteen raskauden aikana kuin terveiden lasten äideillä. GC koodaa D-vitamiinin kuljetuksessa tarvittavaa proteiinia (DBP). Löysimme myös uuden yhteyden seerumin 25OHD-pitoisuuden ja HLA-geenialueen välillä. Ryhmä kudostekijöitä (HLA-B44 supertyyppi) yhdistyi matalaan seerumin 25OHD-pitoisuuteen. Tutkimuksessamme ei löydetty suoraa yhteyttä äidin raskaudenaikaisen D-vitamiinitason ja lapsen diabetesriskin välillä. Saattaa olla, että D-vitamiinin mahdollinen suojavaikutus jäi näkymättä tässä tutkimusjoukossa, koska D-vitamiinin puutos oli huomattavan yleistä kaikilla äideillä. Diabeetikoiden ja terveiden lasten äidit olivat kuitenkin erilaisia tiettyjen D-vitamiinin aineenvaihduntaan osallistuvien geenien osalta. Löydetty yhteys HLA-geenialueen ja D-vitamiinitason välillä korostaa D-vitamiinin merkittävää roolia puolustusjärjestelmän säätelijänä. Tuloksemme viittaavat siihen, että äitiin ja raskauteen liittyviin tekijöihin tulisi kiinnittää enemmän huomiota kun tutkitaan tyypin 1 diabeteksen varhaista ohjelmoitumista.
URI: URN:ISBN:978-951-51-3138-6
http://hdl.handle.net/10138/183281
Date: 2017-05-29
Subject: lääketiede
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
VITAMIND.pdf 682.6Kb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record