Neuropathic pain: amygdaloid stress as culprit and cortical stimulation as treatment

Show simple item record

dc.contributor Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta, Medicum fi
dc.contributor Helsingfors universitet, medicinska fakulteten, Medicum sv
dc.contributor University of Helsinki, Faculty of Medicine, Medicum en
dc.contributor.author Sagalajev, Boriss fi
dc.date.accessioned 2017-07-10T07:52:12Z
dc.date.available 2017-07-25 fi
dc.date.available 2017-07-10T07:52:12Z
dc.date.issued 2017-08-04 fi
dc.identifier.uri URN:ISBN:978-951-51-3576-6 fi
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10138/198868
dc.description.abstract Despite extensive research on the mechanisms of nociceptive pain, little is known about the processes that lead to neuropathic pain development. As one of the most severe and drug-resistant forms of chronic pain, neuropathic pain represents a major burden for patients, their families, and society. Therefore, new insights into the pathophysiology of neuropathic pain are needed. The amygdala represents a complex of brain nuclei responsible for mediating negative emotions, such as fear. Moreover, maladaptive changes in the amygdala contribute to the development of chronic pain and its comorbidities, such as anxiety and depression. However, little is known about the mechanisms for amygdala-mediated pain hypersensitivity in neuropathy. We therefore investigated descending pathways engaged by the amygdala for modulation of spinal nociception in neuropathic rats. In particular, we investigated the contribution of oxidative stress in the amygdala on the development of neuropathic pain. Oxidative stress is characterized by overproduction and poor detoxification of reactive oxygen species (ROS). ROS act as endogenous agonists of transient receptor potential (TRP) channels, which account for transduction of noxious stimulation to a nociceptive signal in peripheral nerves and for nociceptive transmission in the spinal cord. We therefore assessed how blocking TRP channels and detoxification of ROS with antioxidants in the amygdala influence pain hypersensitivity and pain affect in neuropathic rats. Furthermore, we investigated whether electrical cortical stimulation can reverse changes associated with pronociceptive activity of the amygdala. In particular, we examined descending pathways recruited by stimulation of the secondary somatosensory cortex (S2), which has proven to be an efficacious site for attenuation of drug-resistant neuropathic pain by transcranial magnetic stimulation (TMS) in patients. In the present series of studies, we demonstrate that N-methyl-D-aspartate (NMDA), TPRPA1, and TRPC4/5 channels in the amygdala contribute to the development of neuropathic pain and that amygdaloid treatment with antioxidants can attenuate this pain. Furthermore, we provide evidence that S2 stimulation suppresses spinal nociception in neuropathic animals with hypersensitivity, but not in animals without hypersensitivity or in control animals. Medullospinal serotonergic pathways acting on the spinal 5-HT1A receptor underlie the descending pain inhibition in neuropathic animals both following treatment of the amygdala with antioxidants or TRPA1 antagonists and following S2 cortex stimulation. en
dc.description.abstract Vaikka kivun fysiologisia mekanismeja on tutkittu runsaasti, niin hermovaurion aiheuttaman neuropaattisen kivun ja kivulle herkistymisen mekanismit ovat vielä monilta osin tuntemattomia. Hermovauriokipu on usein kroonista eli pitkäkestoista ja nykyisin käytössä olevat hoitomuodot tehoavat hermovauriokipuun usein huonosti. Yleisyytensä ja vaikeahoitoisuutensa vuoksi krooninen hermovauriokipu on merkittävä hyvinvointia heikentävä tekijä yhteiskunnassa. Siksi onkin tarpeen saada lisätietoa hermovauriokivun patofysiologisista mekanismeista, joiden parempi tuntemus voi auttaa kehittämään tehokkaampia hoitomuotoja. Mantelitumake on keskeinen aivorakenne negatiivisille emootioille kuten pelolle. Patofysiologisissa tiloissa syntyvien mantelitumakkeen rakenteellisten ja toiminnallisten muutosten tiedetään myötävaikuttavan kroonisten kiputilojen sekä niihin liittyvien emotionaalisten häiriötilojen kuten ahdistuksen ja pelon syntyyn. Mekanismit, joilla mantelitumake voi myötävaikuttaa kivulle herkistymiseen hermovauriotilanteissa, ovat vielä huonosti tunnettuja. Tässä työsarjassa tutkittiin mantelitumakkeesta lähtevän ja selkäytimeen laskevan kivun säätelyn mekanismeja kokeellisessa hermovauriokivun rottamallissa. Erityisesti tutkimuksen kohteena oli mantelitumakkeen hapetusstressin merkitys hermovauriokivun kehittymiselle. Hapetusstressiin tyypillisesti kuuluu hapetusstressituotteiden ylituotanto sekä vähentynyt hajotus. Hapetusstressituotteet voivat tunnetusti aktivoida hermosolun kalvon TRP-ionikanavia, joiden toiminta aikaansaa ja voimistaa kipuviestejä. Tässä työsarjassa selvitettiin, kuinka mantelitumakkeeseen paikallisesti annostellut TRP-ionikanavien salpaajat tai hapetusstressituotteiden vastavaikuttajat vaikuttivat hermovamman aiheuttamaan kivulle herkistymiseen ja kivun affektiivisiin vasteeseen. Tämän lisäksi työsarjassa selvitettiin voiko aivokuorelle annetulla sähköstimulaatiolla vaimentaa hermovauriokipua. Erityisesti tutkittiin sekundaarisen (S2) tuntoaivokuoren stimulaation vaikutusta ja mekanismeja, koska aiemmissa ihmistöissä on S2-aivokuoren transkraniaalisella magneettistimulatiolla aikaansaatu tehokas kivun lievitys potilailla, jotka ovat kärsineet hermovauriokivusta, johon tavanomainen lääkehoito on tehonnut huonosti. Tämän työsarjan tulokset osoittavat, että mantelitumakkeen N-metyyli-D-aspartaatti-reseptorit sekä TRPA1- ja TRPC4/5-ionikavat myötävaikuttavat hermovammaan liittyvän kivulle herkistymistilan kehittymiseen. Myös mantelitumakkeen hapetusstressi, jonka synnyttämät tuotteet ovat TRP-ionikanavia aktivoivia tekijöitä, on tulosten mukaan myötävaikuttamassa kivulle herkistymiseen hermovaurion jälkeen. S2-aivokuoren sähköstimulaatio vaimensi eläinten kipuviestejä selkäydintasolla, mutta vain jos eläimellä hermovaurio ja siihen liittyvä herkistyminen kosketusärsykkeille. S2-aivokuoren sähköstimulaation samoin kuin mantelitumakkeen TRP-kanavien salpauksen ja hapetusstressin eston hermovauriokipua lievittävä vaikutus välittyi selkäydintasolle ydinjatkoksesta selkäytimeen laskevien serotonergisten solujen välityksellä, jotka selkäytimen takasarveen serotoniinia vapauttaessaan aktivoivat 5-HT1A-reseptoreita, jotka vaimentavat kipuviestejä selkäytimen tasolla. fi
dc.format.mimetype application/pdf fi
dc.language.iso en fi
dc.publisher Helsingin yliopisto fi
dc.publisher Helsingfors universitet sv
dc.publisher University of Helsinki en
dc.relation.isformatof URN:ISBN:978-951-51-3575-9 fi
dc.rights Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty. fi
dc.rights This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited. en
dc.rights Publikationen är skyddad av upphovsrätten. Den får läsas och skrivas ut för personligt bruk. Användning i kommersiellt syfte är förbjuden. sv
dc.subject fi
dc.title Neuropathic pain: amygdaloid stress as culprit and cortical stimulation as treatment en
dc.title.alternative Hermovauriokipu: mantelitumakkeen hapetusstressi aiheuttajana ja aivokuoren stimulaatio hoitokeinona fi
dc.type.ontasot Väitöskirja (artikkeli) fi
dc.type.ontasot Doctoral dissertation (article-based) en
dc.type.ontasot Doktorsavhandling (sammanläggning) sv
dc.ths Pertovaara, Antti fi
dc.opn Giniatullin, Rashid fi
dc.type.dcmitype Text fi

Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
NEUROPAT.pdf 1.098Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show simple item record