Farmakokineettinen mallinnus kuljettajaproteiinien polymorfioiden merkityksen arvioinnissa

Näytä tavanomaiset kuvailutiedot

dc.contributor Helsingin yliopisto, Farmasian tiedekunta fi
dc.contributor University of Helsinki, Faculty of Pharmacy en
dc.contributor Helsingfors universitet, Farmaceutiska fakulteten sv
dc.contributor.author Leppänen, Riikka
dc.date.issued 2017
dc.identifier.uri URN:NBN:fi-fe201801151371
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10138/199521
dc.description.abstract The effect of genes on drug response is studied in the field of pharmacogenetics. Genetic polymorphism occurs in several genes that code drug metabolizing enzymes or drug transporters. A protein coded by a variant gene may be dysfunctional, which can affect the efficiency and safety of the substrate drug individually. The common polymorphisms of the gene ABCG2 coding the efflux transporter BCRP and the gene SLCO1B1 coding the influx transporter OATP1B1 are associated with the interindividual variation in the effectiveness and tolerability of the cholesterol-lowering statins. In this study, the effects of the polymorphisms ABCG2 c.421C>A and SLCO1B1 c.521T>C on rosuvastatin concentration in plasma and the liver were studied with two different pharmacokinetic models. The developed liver model illustrating the enterohepatic circulation of drugs was compared to a commercial Simcyp model. According to the simulations with both models, the effect of the polymorphisms of OATP1B1 and BCRP on the plasma concentration of rosuvastatin is additive. The plasma concentration increases up to fourfold if the same individual has homozygous polymorphic forms of both the OATP1B1 and the BCRP. Based on the modellings, the change of the rosuvastatin concentration in the liver owing to polymorphism does not follow the same pattern as in plasma. In consequence of the polymorphism of the BCRP, the rosuvastatin concentration rises two to three times larger in the liver, which is the site of action of the statins. The polymorphism of the OATP1B1 instead causes the liver concentration to decrease little compared to the wild type. In conclusion, the efflux transporter BCRP seems to have a greater significance on regulating the concentration of rosuvastatin in the liver than the influx transporter OATP1B1. Computer modelling is worth exploiting as a supportive method of other study methods in the pharmacogenetic research, for example when the relative significance of separate transporter proteins is evaluated. en
dc.description.abstract Farmakogenetiikan alalla tutkitaan geenien vaikutusta lääkevasteeseen. Monissa lääkeaineiden metaboliaentsyymeitä tai kuljettajaproteiineja koodaavissa geeneissä esiintyy polymorfiaa. Varianttigeenin koodaama proteiini ei välttämättä toimi normaalisti, mikä voi vaikuttaa substraattilääkeaineen yksilölliseen tehoon ja turvallisuuteen. BCRP-uloskuljettajaproteiinia koodaavan ABCG2:n ja OATP1B1-sisäänkuljettajaproteiinia koodaavan SLCO1B1:n yleisillä polymorfioilla on havaittu yhteys kolesterolia alentavien statiinien tehon ja siedettävyyden yksilöiden väliseen vaihteluun. Tässä työssä tutkittiin ABCG2:n c.421C>A- ja SLCO1B1:n c.521T>C-muutosten vaikutusta rosuvastatiinin pitoisuuteen plasmassa ja maksassa kahdella erilaisella farmakokineettisellä mallilla. Itse rakennettua, lääkeaineiden enterohepaattista kiertoa kuvaavaa maksamallia verrattiin kaupalliseen Simcyp-malliin. Molemmilla simulaatiomalleilla mallinnettuna OATP1B1:n ja BCRP:n yleisillä polymorfioilla on additiivinen vaikutus rosuvastatiinipitoisuuteen plasmassa. Rosuvastatiinin plasmapitoisuus nelinkertaistuu, jos sekä OATP1B1 että BCRP ovat homotsygoottisesti polymorfisia. Polymorfian aiheuttama rosuvastatiinipitoisuuden muutos maksassa ei mallinnusten perusteella noudata samaa kaavaa kuin plasmassa. BCRP:n polymorfia johtaa pitoisuuden kaksin-kolminkertaistumiseen maksassa, joka on statiinien vaikutuspaikka. Sen sijaan OATP1B1:n polymorfian seurauksena pitoisuus maksassa on hieman pienempi kuin villityypillä. Tämän tutkimuksen perusteella BCRP-uloskuljettajaproteiinin toiminnalla on maksan rosuvastatiinipitoisuuden säätelyssä suurempi merkitys kuin OATP1B1-sisäänkuljettajaproteiinilla. Farmakogeneettisessä tutkimuksessa tietokonemallinnusta kannattaa hyödyntää muiden tutkimusmenetelmien tukena esimerkiksi eri kuljettajaproteiinien suhteellisen merkityksen arvioinnissa. fi
dc.language.iso fi
dc.publisher Helsingfors universitet sv
dc.publisher University of Helsinki en
dc.publisher Helsingin yliopisto fi
dc.subject OATP1B1
dc.subject BCRP
dc.subject pharmacokinetic modelling en
dc.subject pharmacogenetics en
dc.subject rosuvastatin en
dc.subject farmakokineettinen mallinnus fi
dc.subject farmakogenetiikka fi
dc.subject rosuvastatiini fi
dc.title Farmakokineettinen mallinnus kuljettajaproteiinien polymorfioiden merkityksen arvioinnissa fi
dc.type.ontasot pro gradu -avhandlingar sv
dc.type.ontasot pro gradu -tutkielmat fi
dc.type.ontasot master's thesis en
dc.subject.discipline Biofarmaci sv
dc.subject.discipline Biopharmacy en
dc.subject.discipline Biofarmasia fi
dct.identifier.urn URN:NBN:fi-fe201801151371

Tiedostot

Latausmäärä yhteensä: Ladataan...

Tiedosto(t) Koko Formaatti Näytä
Gradu_Riikka_Leppanen_01052017.pdf 1.215MB PDF Avaa tiedosto

Viite kuuluu kokoelmiin:

Näytä tavanomaiset kuvailutiedot