Resistance Mechanisms of Non-Hodgkin Lymphomas against Rituximab Treatment

Show simple item record

dc.contributor Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta, kliinisteoreettinen laitos fi
dc.contributor Helsingfors universitet, medicinska fakulteten, Haartman institutet sv
dc.contributor University of Helsinki, Faculty of Medicine, Haartman Institute, Haartman Institute, Department of Bacteriology and Immunology en
dc.contributor Helsinki University Central Hospital, Department of Oncology en
dc.contributor.author Sommarhem, Antti
dc.date.accessioned 2010-11-25T11:28:13Z
dc.date.available 2010-11-25T11:28:13Z
dc.date.issued 2007-11-02
dc.identifier.uri URN:ISBN:978-952-10-4258-4 fi
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10138/20547
dc.description.abstract Rituximab, a monoclonal antibody against B-cell specific CD20 antigen, is used for the treatment of non-Hodgkin lymphomas (NHL) and chronic lymphatic leukemia. In combination with chemotherapeutics rituximab has remarkably improved the outcome of NHL patients, but a vast variation in the lengths of remissions remains and the outcome of individual patients is difficult to predict. This thesis has searched for an explanation for this by studying the effector mechanisms of rituximab and by comparing gene expression in lymphoma tissue samples of patients with long- and short-term survival. This work demonstrated that activation of complement (C) system is in vitro more efficient effector mechanism of rituximab than cellular mechanisms or apoptosis. Activation of the C system was also shown in vivo during rituximab treatment. However, intravenously administered rituximab could not enter the cerebrospinal fluid, and neither C activation nor removal of lymphoma cells was observed in central nervous system. In vitro cytotoxicity assays showed that rituximab-induced cell killing could be markedly improved with simultaneous neutralization of the C regulatory proteins CD46 (Membrane cofactor protein), CD55 (Decay-accelerating factor), and CD59 (protectin). In a retrospective study of follicular lymphoma (FL) patients, low lymphoma tissue mRNA expressions of CD59 and CD55 were associated with a good prognosis and in a progressive flow cytometry study high expression of CD20 relative to CD55 was correlated to a longer progression free survival. Gene expression profile analysis revealed that expression of certain often cell cycle, signal transduction or immune response related genes correlate with clinical outcome of FL patients. Emphasizing the role of tumor microenvironment the best differentiating genes Smad1 and EphA1 were demonstrated to be mainly expressed in the non-malignant cells of tumors. In conclusion, this thesis shows that activation of the C system is a clinically important effector mechanism of rituximab and that microenvironment factor in tumors and expression of C regulatory proteins affect markedly the efficacy of immunochemotherapy. This data can be used to identify more accurately the patients for whom immunochemotherapy is given. It may also be beneficial in development of rituximab-containing and other monoclonal antibody therapies against cancer. en
dc.description.abstract Rituksimabi on ensimmäinen syövän hoitoon kehitetty vasta-ainehoito, ns. täsmälääke. Yhdistelmähoitona solunsalpaajien kanssa se on tehokas hoitomuoto useisiin imusolmukesyöpiin. Rituksimabi on lääke, joka kykenee tehokkaasti tunnistamaan syöpäsolut, mutta kaikilla potilailla hoito ei johda kaikkien syöpäsolujen tuhoutumiseen eivätkä he tällöin hyödy hoidosta. Väitöskirjatyössä tutkittiin rituksimabin vaikutustapaa ja kehitettiin uutta menetelmää rituximabihoidosta hyötyvien potilaiden tunnistamiseksi ja rituksimabin tehon parantamiseksi. Rituksimabihoidosta hyötymättömien potilaiden tunnistaminen ennakolta on tärkeää, jotta heille voidaan antaa muita paremmin tehoavia hoitoja jo taudin alkuvaiheessa. Tarkempi potilasvalinta tuo myös tuntuvia taloudellisia säästöjä, kun kalliit vastaainehoidot kyetään kohdentamaan niistä hyötyville potilaille. Väitöskirjatutkimuksessa osoitettiin solulinjamallissa, että rituximabi tuhoaa syöpäsoluja ns. komplementtijärjestelmän avulla. Komplementti on veren proteiineista koostuva osa elimistön luonnollista puolustusjärjestelmää. Säilyäkseen elossa elimistön omat solut, myös syöpäsolut, ovat suojautuneet komplementtia vastaan erityisillä komplementtisuojamolekyyleillä. Työssä todettiin, että estämällä komplementtisuojamolekyylien toiminta syöpäsoluissa, rituksimabin aiheuttama syöpäsolujen tuho lisääntyy merkittävästi. Imusolmukesyövän pikainen uusiminen rituksimabi-solunsalpahoidon jälkeen kytkeytyi komplementtisuojamolekyylien määrään potilaiden syöpäsoluissa. Lisäksi tutkimus toi esille elimistön puolustusjärjestelmien toimintaan liittyvän Epha1-proteiinin. Myös sen pieni määrä syöpäkudoksen terveissä soluissa kytkeytyi syövän pikaiseen uusimiseen. Tutkimustulokset siis osoittavat, että rituksimabin teho imusolmukesyövässä voi olla riippuvainen syöpäsolujen kyvystä puolustautua komplementtia vastaan ja Epha1-proteiinin määrästä syöpäkudoksessa. Tutkimuksen potilasaineistot ovat suhteellisen pieniä, minkä vuoksi tulosten merkityksellisyys on varmistettava isommilla potilasaineistoilla. Mikäli lisätutkimukset vahvistavat saadut tulokset, käytettävissämme on uusi menetelmä rituksimabihoidosta hyötyvien potilaiden tunnistamiseen. Väitöskirjan esittämä komplementtisuojamolekyylien toiminnan esto olisi myös uusi tapa tehostaa rituximabihoitoa ja muita vastaavanlaisia syövän täsmähoitoja. fi
dc.language.iso en
dc.publisher Helsingin yliopisto fi
dc.publisher Helsingfors universitet sv
dc.publisher University of Helsinki en
dc.relation.isformatof URN:ISBN:978-952-10-4257-7 fi
dc.relation.isformatof Yliopistopaino Helsinki: Antti Sommarhem, 2007, Helsinki University Biomedical Dissertations. 1457-8433 fi
dc.relation.ispartof Helsinki University Biomedical Dissertations fi
dc.relation.ispartof URN:ISSN:1457-8433 fi
dc.rights Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty. fi
dc.rights This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited. en
dc.rights Publikationen är skyddad av upphovsrätten. Den får läsas och skrivas ut för personligt bruk. Användning i kommersiellt syfte är förbjuden. sv
dc.subject lääketiede fi
dc.title Resistance Mechanisms of Non-Hodgkin Lymphomas against Rituximab Treatment en
dc.title.alternative Rituksimabihoidon tehoon vaikuttavat tekijät imusolmukesyöpäkudoksessa fi
dc.type.ontasot Väitöskirja (artikkeli) fi
dc.type.ontasot Doctoral dissertation (article-based) en
dc.type.ontasot Doktorsavhandling (sammanläggning) sv
dc.ths Meri, Seppo
dc.ths Leppä, Sirpa
dc.opn Lassila, Olli
dc.type.dcmitype Text

Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
resistan.pdf 1021.Kb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show simple item record