Mathematical models on the impact of noise and dyadic molecular structures on the properties of a cardiac myocyte

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-10-4653-7
Title: Mathematical models on the impact of noise and dyadic molecular structures on the properties of a cardiac myocyte
Author: Tanskanen, Antti
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Science, Department of Mathematics and Statistics
Publisher: Helsingin yliopisto
Date: 2008-05-15
Language: en
URI: http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-10-4653-7
http://hdl.handle.net/10138/21279
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: In cardiac myocytes (heart muscle cells), coupling of electric signal known as the action potential to contraction of the heart depends crucially on calcium-induced calcium release (CICR) in a microdomain known as the dyad. During CICR, the peak number of free calcium ions (Ca) present in the dyad is small, typically estimated to be within range 1-100. Since the free Ca ions mediate CICR, noise in Ca signaling due to the small number of free calcium ions influences Excitation-Contraction (EC) coupling gain. Noise in Ca signaling is only one noise type influencing cardiac myocytes, e.g., ion channels playing a central role in action potential propagation are stochastic machines, each of which gates more or less randomly, which produces gating noise present in membrane currents. How various noise sources influence macroscopic properties of a myocyte, how noise is attenuated and taken advantage of are largely open questions. In this thesis, the impact of noise on CICR, EC coupling and, more generally, macroscopic properties of a cardiac myocyte is investigated at multiple levels of detail using mathematical models. Complementarily to the investigation of the impact of noise on CICR, computationally-efficient yet spatially-detailed models of CICR are developed. The results of this thesis show that (1) gating noise due to the high-activity mode of L-type calcium channels playing a major role in CICR may induce early after-depolarizations associated with polymorphic tachycardia, which is a frequent precursor to sudden cardiac death in heart failure patients; (2) an increased level of voltage noise typically increases action potential duration and it skews distribution of action potential durations toward long durations in cardiac myocytes; and that (3) while a small number of Ca ions mediate CICR, Excitation-Contraction coupling is robust against this noise source, partly due to the shape of ryanodine receptor protein structures present in the cardiac dyad.Sydänlihassoluissa kalsium välittää solukalvolla kulkevan sähköisen signaalin (aktiopotentiaali) solun mekaaniseksi työksi, supistumiseksi. Solun ulkopuolella oleva kalsium pääsee solun sisään, kun solukalvolla sijaitsevat L-tyypin kalsiumionikanavat avautuvat havaittuaan sähköisen signaalin. Vain pieni osa solun kalsiumista tulee solun ulkopuolelta, suurin osa vapautetaan solutiehyeistä RyR-ionikanavien kautta. Solun sisään päässyt kalsium laukaisee kalsiumin vapautuksen RyR-ionikanavista. Tämä vapautus tapahtuu mikroskooppisen pienessä tilassa (tilavuus noin yksi attolitra), jota kutsutaan nimellä dyadi. Kerrallaan dyadissa on suurimmillaankin vain 1-100 vapaata kalsiumionia, joten kalsiumin vapauttamiseen tällä CICR-prosessilla liittyy merkittävää satunnaisuutta, kohinaa. Tässä työssä tarkastellaan matemaattisilla malleilla, miten kohina CICR-prosessissa vaikuttaa sähköisen signaalin muuttamiseen mekaaniseksi työksi. Samoin kuin CICR:ään, satunnaisuus vaikuttaa myös muihin solun prosesseihin. Tässä työssä tarkastellaan matemaattisilla malleilla myös voiko kohina sydänsolun kalsiumionikanavissa aiheuttaa epänormaalia solun käytöstä. Tässä on keskeisellä sijalla aktiopotentiaalin keston tarkastelu, ja eri tekijöiden vaikutus aktiopotentiaalin kestoon. Työn keskeiset matemaattisella mallinnuksella saadut tulokset ovat (1) kohina, joka aiheutuu L-tyypin kalsiumionikanavan korkean-aktiviteetin tilasta, voi aiheuttaa varhaisen jälkidepolarisaation mikä voi johtaa rytmihäiriöön (polymorfiseen takykardiaan) ja äkilliseen kuolemaan; (2) kasvanut kalvopotentiaalin kohina kasvattaa aktiopotentiaalin keskipituutta ja hyvin pitkien aktiopotentiaalien esiintyvyyttä; (3) pieni määrä (noin 20-50) kalsiumioneja riittää tekemään CICR:stä robustin, kohinaakestävän prosessin, osittain CICR:ään osallistuvien proteiinien muodon vuoksi.
Subject: sovellettu matematiikka
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
mathemat.pdf 770.6Kb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record