Tissue-Specific Implications of Mitochondrial DNA Maintenance in Health and Disease

Show full item record

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-3687-9
Title: Tissue-Specific Implications of Mitochondrial DNA Maintenance in Health and Disease
Author: Nikkanen, Joni
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine, Research Programs Unit, Molekyylineurologia
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Belongs to series: Dissertationes Scholae Doctoralis Ad Sanitatem Investigandam Universitatis Helsinkiensis - URN:ISSN:2342-3161
Abstract: Defects of mitochondrial DNA (mtDNA) replication underlie common metabolic disorders. Despite mtDNA is degraded and synthesised in all cells containing mitochondria, mtDNA replication stress typically causes generation of mtDNA deletions or depletion of mtDNA copy number in muscle and brain, which manifest as mitochondrial myopathy (MM) or neurodegeneration, respectively. MtDNA replication defects, however, do not affect highly proliferative tissues, such as blood or intestine, despite their reliance on robust mtDNA replication to sustain high rates of proliferation. The mechanisms behind the tissue-specific manifestations of mtDNA replication defects remain unknown. In this thesis, we aimed to identify the metabolic response pathways for mtDNA replication stress caused by a dominant Twinkle mtDNA helicase (TWNK) mutation leading to adult-onset MM. The study revealed that MM induces a metabolic stress response in muscle which we found to be orchestrated by one master regulator, mechanistic target of rapamycin complex I (mTORC1). The mTORC1-mediated stress response appeared to promote disease progression, and an mTORC1 inhibitor, rapamycin, remarkably improved the mitochondrial muscle disease. It ameliorated the typical hallmarks of MM: the number of ragged red fibers (RRFs) and the amount of mtDNA deletions were reduced after rapamycin treatment. In the second part of this thesis, we studied the transcription regulation of mtDNA replication machinery. We identified a complex regulatory locus for DNA polymerase gamma (POLG) by in silico predictions, which were verified in vivo. The regulatory non-coding locus drives POLG expression specifically in the sensory interneurons of the spinal cord and oculomotor nucleus, which we found to degenerate in POLG patients. The death of these neurons might be the underlying cause of sensory neuropathy and progressive external ophthalmoplegia (PEO), which are typical clinical findings in POLG disorders. The identified regulatory locus is the first non-coding locus for a mitochondrial disease gene and offers the first candidate region for pathogenic non-coding mutations. In conclusion, our work has identified novel contributors in the tissue-specific manifestations of mitochondrial diseases and offers multiple novel treatment targets for mitochondrial disorders, which currently lack effective treatment options.Perinnölliset toimintahäiriöt mitokondriaalisen DNA:n kahdentumisessa ovat yleinen syy metabolisiin tauteihin, ja ne johtavat useimmiten lihasten tai hermoston rappeumaan. Näistä oireyhtymistä käytetään yleisesti nimitystä mitokondriosairaudet, ja niiden oireet saattavat ilmetä joko varhaisessa lapsuudessa tai vasta aikuisena. Toistaiseksi tuntemattomasta syystä mitokondriosairaudet johtavat vain tiettyjen kudoksen toimintahäiriöihin, vaikka kaikki kudokset ovat riippuvaisia mitokondrioiden toiminnasta. Tässä väitöskirjassa tutkittiin mitokondrioiden toimintahäiriöstä aiheutuvia metabolisia muutoksia lihaksessa käyttäen potilas- ja hiirinäytteitä. Tulokset osoittivat, että mitokondrioiden toimintahäiriö muutti radikaalisti lihaksen metabolista toimintaa: glukoosin käyttö sairaassa lihaksessa oli dramaattisesti muuttunut, ja sen käyttö ohjattiin energiatuotannon sijaan seriinin tuottoon. Seriini on aminohappo, jota tarvitaan muun muassa proteiinien ja metabolian välituotteiden valmistuksessa sekä folaattiaineenvaihdunnan (vitamiini B9) ylläpidossa. Estämällä näiden metabolisten muutosten tapahtumista tautihiirillä pystyimme osoittamaan, että lihasten vaste mitokondrioiden toimintahäiriöön kiihdytti sairauden etenemistä. Metabolisten muutosten estäminen vähensi sairaiden lihassyiden sekä haitallisten mitokondriaalisen DNA:n muutosten määrää. Nämä tulokset osoittavat, että metaboliareittejä muokkaamalla voidaan löytää uusia hoitokeinoja yleisiin metabolisiin sairauksiin, jotka johtuvat mitokondrioiden toimintahäiriöistä. Väitöskirjan toisessa osatyössä tutkittiin mitokondriotauteja aiheuttavien tautigeenien säätelyalueita. Tietokone-ennusteilla tunnistimme mitokondriaalisen DNA:n kahdentumisessa tärkeän geenin (POLG) läheltä säätelyalueen. Tutkimalla tämän säätelyalueen toimintaa pystyimme osoittamaan, että se on aktiivinen neuroneissa, jotka hermottavat silmänliikuttajalihaksia sekä niissä selkäytimen hermosoluissa, jotka ovat tärkeitä tuntoaistimuksen etenemisessä iholta aivoihin. Potilasmateriaalia käyttäen huomasimme, että nämä hermosolut kuolevat potilailla, joilla on mitokondriaalinen hermostorappeumatauti ja täten tunnistimme ne hermosolupopulaatiot, joiden tuhoutuminen on todennäköisesti potilaiden oireiden taustalla.
URI: URN:ISBN:978-951-51-3687-9
http://hdl.handle.net/10138/223794
Date: 2017-10-07
Subject:
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
TISSUESP.pdf 12.78Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record