Obesity, sirtuins, cardiorespiratory fitness, and metabolic health - modeling acquired environmental effects

Näytä kaikki kuvailutiedot

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-3830-9
Julkaisun nimi: Obesity, sirtuins, cardiorespiratory fitness, and metabolic health - modeling acquired environmental effects
Tekijä: Jukarainen, Sakari
Muu tekijä: Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta, Clinicum
Opinnäytteen taso: Väitöskirja (artikkeli)
Tiivistelmä: Subcutaneous adipose tissue (SAT) dysfunction has been theorized to drive some of the effects of obesity on metabolic health. Sirtuin (SIRT) proteins and their activity have recently been proposed as possible mediators of subcutaneous adipose tissue dysfunction in obesity. SIRTs are NAD+-dependent deacylases that regulate various cellular functions (e.g. transcription factors) according to cellular energy levels, as reflected in the availability of intracellular NAD+. There are numerous animal studies manipulating SIRT and NAD+ biology, which together seem to show that increasing SIRT activity promotes metabolic health (e.g. insulin sensitivity), whereas reducing SIRT activity has the opposite effect. Thus, the focus of Study I, comprising a sample of healthy Finnish genetically identical monozygotic twins (MZ), was to determine whether obesity is associated with SAT SIRT and NAD+ synthesis gene expression and how SAT SIRT expression is associated with measures of SAT inflammation and systemic insulin resistance. The genetically informative sample of MZ twins was used to exclude possible confounding by genetic and early environmental factors in these associations. The purpose of Study II, a Finnish longitudinal weight loss intervention study on unrelated individuals, was to further examine how SAT SIRT and NAD+ synthesis gene expression respond to weight loss. Our results from these studies suggest that SAT expression of SIRT and NAD+ synthesis genes is reduced by long-term acquired obesity and increased during weight loss, effects that are not confounded by genetic or early environmental factors. Obesity itself might not be the factor driving metabolic disease, although several studies show associations between obesity and metabolic dysregulation. Poor cardiorespiratory fitness (CRF) has been suggested as an alternative explanation to the metabolic dysregulation observed in obese individuals. Moreover, differences in CRF between obese individuals has been hypothesized to explain why not all obese individuals exhibit metabolic dysregulation. Some authors have even made the assertion that if CRF is taken into account the association between obesity and increased mortality disappears. The focus of Study III, an analysis of one Finnish and one Danish twin sample, was to determine whether obesity or CRF best explains poor metabolic health. After controlling for confounding by genetic and early shared environmental factors, the results suggest that obesity is strongly associated with the studied metabolic health variables (e.g. insulin sensitivity, metabolic syndrome traits), whereas CRF, defined through maximal oxygen uptake, is only very weakly or not at all associated with metabolic health.Ihonalaisen rasvakudoksen toiminnan häiriöiden on ehdotettu ainakin osittain välittävän lihavuuden vaikutuksia metaboliseen terveyteen. Eräs kirjallisuudessa esitetty rasvakudoksen toiminnan häiriöitä selittävä mekanismi on sirtuiiniproteiinien ekspression ja aktiivisuuden mahdollinen väheneminen lihavuuden seurauksena. Sirtuiinit ovat NAD+-riippuvaisia entsyymeitä, jotka säätelevät useita eri solujen toimintoja solujen NAD+ pitoisuuden mukaan. Koska NAD+-pitoisuudet kuvastavat solujen energiatasoja, sirtuiinit toimivat tavallaan solujen metabolisen tilan sensoreina ja ohjaavat geeniekspressiota sekä entsyymien aktiivisuutta energiatasojen mukaan. Lukuisat koe-eläintutkimukset, joissa manipuloidaan sirtuiini- ja NAD+-biologiaa, näyttävät, että sirtuiiniaktiivisuuden lisääminen vaikuttaa suotuisasti metaboliseen terveyteen (esim. insuliiniherkkyyteen), siinä missä sirtuiiniaktiivisuuden vähentämisellä on vastakkaisia vaikuksia. Tutkimuksessa I tarkasteltiin suomalaista identtisistä (yksimunaisista) kaksosista koostuvaa otosta ja tarkoituksena oli arvioida, assosioituuko lihavuus ihonalaisen rasvakudoksen NAD+:n synteesiin ja kulutukseen liittyvien geenien ja sirtuiinigeenien ekspressioon. Lisäksi tarkasteltiin sitä, assosioituvatko sirtuiinigeenien ekspressiotasot ihonalaiskudoksen inflammaatiogeeniekspressioon ja systeemiseen insuliiniresistenssiin. Kaksosten geneettistä identtisyyttä hyödyntämällä vakioitiin näistä assosiaatioista perimän mahdollinen sekoittava vaikutus pois. Tutkimuksessa II tarkasteltiin laihdutusinterventioon osallistuvia suomalaisia lihavia henkilöitä, jotka eivät olleet kaksosia. Tutkimuksen II tarkoituksena oli tarkastella kuinka ihonalaisen rasvakudoksen NAD+-synteesiin liittyvien geenien ja sirtuiinigeenien ekspressio muuttuu laihduttamisen seurauksena. Tutkimusten I ja II tulokset yhdessä viittaavat siihen, että ihonalaisen rasvakudoksen NAD+-synteesiin liittyvien geenien ja sirtuiinigeenien ekspressio vähenee lihavuuden ja lisääntyy laihduttamisen seurauksena. Näissä tuloksissa on perimän ja aikaisen ympäristön mahdolliset sekoittavat vaikutukset suljettu pois tarkastelemalla kaksosia poikkileikkauksena ja yksilöitä pitkittäisesti. Lihavuus ei välttämättä itsessään kuitenkaan aiheuta metabolisia häiriöitä, vaikka lukuisissa tutkimuksissa niiden on esitetty liittyvän toisiinsa. Vaihtoehtoiseksi selitykseksi metabolisten häiriöiden kehittymiselle on tarjottu huonoa fyysistä suorituskykyä. Lisäksi, hyvän fyysisen suorituskyvyn on ehdotettu mahdollisesti selittävän miksi jotkut lihavat henkilöt ovat metabolisesti terveitä. On jopa väitetty, että kun fyysisen suorituskyvyn vaikutukset huomioidaan, lihavuus ei ole yhteydessä lisääntyneeseen kuolleisuuteen. Tutkimuksessa III tarkasteltiin yhtä suomalaista ja yhtä tanskalaista kaksosotosta ja tarkoituksena oli vertailla, selittääkö lihavuus vai fyysinen suorituskyky paremmin metabolisen terveyden mittarien vaihtelua. Lisäksi tarkoituksena oli vakioida perimän sekoittavat vaikutukset hyödyntämällä kaksosaineistoja. Tutkimuksen III tulokset viittaavat siihen, että lihavuus assosioituu voimakkaasti tutkittuihin metabolisen terveyden mittareihin (esim. insuliiniherkkyyteen, veren lipideihin ja ektooppisen rasvan määrään). Toisaalta fyysisen suorituskyvyn, jota mitattiin maksimaalisen hapenottokyvyn avulla, huomattiin assosioituvan hyvin heikosti tutkittuihin metabolisen terveyden mittareihin.
URI: URN:ISBN:978-951-51-3830-9
http://hdl.handle.net/10138/225943
Päiväys: 2017-11-24
Avainsanat:
Tekijänoikeustiedot: Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.


Tiedostot

Latausmäärä yhteensä: Ladataan...

Tiedosto(t) Koko Formaatti Näytä
OBESITYS.pdf 5.051MB PDF Avaa tiedosto

Viite kuuluu kokoelmiin:

Näytä kaikki kuvailutiedot