Lääketieteellinen tiedekunta

 

Recent Submissions

  • Mustonen, Tiffany (2016)
    Several protein kinase inhibitors are known to be mechanism-based inhibitors of cytochrome P450 (CYP) enzymes, especially CYP3A4. Mechanism-based inhibition of CYP enzymes by a drug may have long lasting and serious consequences due to the irreversible nature of the inhibition. The CYP enzyme must be resynthesized before regaining functionality, affecting the concentrations of other drugs metabolized by the same CYP enzymes and potentially leading to drug-drug interactions. Six protein kinase inhibitors were tested for mechanism-based inhibition of CYP2C8 and CYP3A4 using human liver microsomes; masitinib, midostaurin, nintedanib, quizartinib, trametinib and vatalanib. Amodiaquine was used as the substrate for CYP2C8, while midazolam was the CYP3A4 substrate. None of the inhibitors tested displayed time-dependent inhibition of CYP2C8. Midostaurin and nintedanib exhibited time-dependent inhibition of CYP3A4 while masitinib, quizartinib, trametinib and vatalanib did not. Both midostaurin and nintedanib had an inhibitor concentration causing a 50% inhibition (IC50) shift of >1.5-fold with increased inhibition of CYP3A4 after preincubation with NADPH for 30 minutes when compared to no preincubation. The mechanism-based inactivation constants kinact (the maximal inactivation rate) and KI (the inhibitor concentration that supports half-maximal rate of inactivation) were determined for midostaurin and nintedanib. The kinact values were 0.053 1/min for midostaurin and 0.024 1/min for nintedanib, while the KI values were 2.65 µM for midostaurin and 16.5 µM for nintedanib. Predictions using a mechanistic static model suggested that nintedanib is unlikely to cause CYP3A4 mediated drug-drug interactions, while midostaurin was predicted to increase the exposure of CYP3A4 substrates by several times. Reversible inhibition by trametinib is unlikely to cause drug-drug interactions involving either CYP2C8 or CYP3A4 substrates. On the other hand, masitinib and vatalanib were predicted to increase the exposure of CYP2C8 and CYP3A4 substrates several fold. In conclusion, two protein kinase inhibiters were identified as mechanism-based inhibitors of CYP3A. Mechanism-based inhibition of CYP enzymes by protein kinase inhibitors has the potential to cause severe long lasting consequences and careful testing should be conducted to determine the actual clinical drug-drug interaction risk.
  • Niemi, Heikki (Helsingin yliopisto, 2016)
    Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) is caused by mutations in the AIRE gene. Murine studies suggest that AIRE controls thymic expression of tissue-restricted antigens, its absence allowing nonselected autoreactive cells to escape. We tested this in humans using the TCRb CDR3 length repertoire as a surrogate of thymic selection, as it shortens during the process. Analysis of healthy thymuses showed an altogether 1.9 base pair shortening, starting at the CD4+CD8+CD3low stage and continuing until the CD4+ subset, likely encompassing both the positive and negative selection. Comparison of five APECED patients with eight healthy controls showed a skewed repertoire with oligoclonal expansions in the patients’ CD4+ and CD8+ populations. The average CDR3 length, however, was normal and unaffected by the skewing. This was also true of the hypothesized autoreactive CD8+CD45RA+ population. We failed to detect a subset with an abnormally long CDR3 repertoire, as would be predicted by a failure in selection.
  • Sinkkonen, Katariina (Helsingin yliopisto, 2015)
    Kyselytutkimus on menetelmä, joka soveltuu laajojen ihmisjoukkojen ominaisuuksien selvittämiseen. Viime vuosikymmeninä väestön vastaushalukkuus kyselyihin on kuitenkin laskenut. Tämä on johtanut huoleen siitä, heikentävätkö matalat vastausprosentit aineistosta saadun tiedon yleistettävyyttä ja luotettavuutta. Toisaalta kyselytutkimusten kustannukset ovat kasvaneet, sillä vastaajien värväämiseen joudutaan käyttämään runsaasti resursseja. Tässä tutkielmassa perehdyttiin yleisesti vastauskadon merkitykseen kyselytutkimuksissa ja kuvattiin keinoja, joilla katoon voidaan vaikuttaa tutkimuksen suunnittelussa ja tiedonkeruussa sekä sitä, miten tapahtunut kato voidaan huomioida tuloksia analysoitaessa. Tutkielmassa esiteltiin vuonna 2007 käynnistetty suomalainen kansainvälisiä adoptioita koskeva kyselytutkimushanke (FinAdo) ja tehtiin aineistosta katoanalyysi. FinAdo-tutkimuksen vastausprosentti oli kohtuullisen hyvä, 55,6 %. Katoanalyysissa verrattiin vastaamatta jättäneitä ja vastanneita toisiinsa. Ryhmät erosivat toisistaan lasten iän (p<0,001), perheiden koon (p<0,001), perheiden äidinkielen (p<0,001) ja lähtömaanosan suhteen (p<0,001). Sen sijaan sukupuolijakauma ei eronnut ryhmien välillä. FinAdo:n vastausprosenttia olisi saatettu saada korkeammaksi esimerkiksi kyselylomakkeistoa keventämällä, mutta näin olisi menetetty arvokasta tietoa. Vastausprosentti yksinään ennustaa huonosti katoharhan määrää tilastoissa. Uusia tilastollisia menetelmiä aineiston edustavuuden kuvaamiseksi kaivataan.
  • Suni, Silja (Helsingin yliopisto, 2016)
    Miesten rintasyöpä on hyvin harvinainen sairaus, ja sen syyt tunnetaan huonosti. Perinnöllisillä tekijöillä saattaa olla miesten rintasyövän synnyssä tärkeä rooli, ja perheen syöpähistoria on havaittu epidemiologisissa tutkimuksissa merkittäväksi riskitekijäksi. Perinnölliset mutaatiot BRCA1- ja etenkin BRCA2-geeneissä aiheuttavat myös miehille kohonneen riskin. Myös muita, pienemmän riskin aiheuttavia alleeleja on tunnistettu viime vuosina. Niiden kliininen merkitys eri populaatioissa vaihtelee suuresti. Tässä tutkimuksessa genotyypitettiin 72 miespuolisen rintasyöpäpotilaan sekä yhdeksän perheen, joissa esiintyy miesten rintasyöpää, perimä kiinnostuksen kohteina olleiden mutaatioiden suhteen CHEK2-, PALB2-, RAD51C-, RAD51D- ja FANCM-geeneissä.
  • Paavola, Eeva-Liisa (Helsingin yliopisto, 2016)
    Parkinsonin tauti on neurodegeneratiivinen sairaus, jolle tunnusomaisimpia ovat erilaiset motoriset oireet. Tautiin liittyy myös monia ei-motorisia oireita, muun muassa erilaisia autonomisen hermoston toiminnanhäiriöitä, kuten ummetusta ja muita ruuansulatuskanavan oireita. Tutkielman tarkoituksena oli vertailla neljän eri kyselytutkimuksen (NMSQuest, NMSS, Rome III Constipation Module ja Wexner Constipation Score (WCS)) käyttökelpoisuutta Parkinson-potilaiden suoliston toiminnan kartoittamisessa. Kyselyitä arvioitiin vain niiden distaalisen ruuansulatuskanavan toimintaan liittyvien kysymysten osalta. Tutkimus perustui vertailtavien kyselytutkimusten avulla kerätyn datan tilastolliseen analysointiin, kirjallisuushakuun sekä kyselytutkimusten ominaisuuksien vertailuun. Jokainen tutkittavista kyselyistä onnistui luomaan tilastollisesti merkittävän eron potilas- (n=72) ja verrokkiryhmän (n=72) välille (p<0.001). NMSQuest ja NMSS sisälsivät vähiten ruuansulatuskanavaan liittyviä kysymyksiä. WCS:n ja Rome III:n todettiin tavoittavan NMSS:aa ja NMSQuestia paremmin myös lievemmistä oireista kärsiviä potilaita. Rome III:n vastausvaihtoehdot todettiin erotuskyvyltään paremmiksi kuin WCS:n. Koska vain NMSQuest ja NMSS on validoitu Parkinson-potilailla, WCS:n ja Rome III:n käyttö Parkinsonin tautiin liittyvissä tutkimuksissa on ollut paljon vähäisempää. Validointitutkimuksia siis tarvitaan.
  • Soukka, Nina (Helsingin yliopisto, 2016)
    Tämän tutkielman tavoitteena oli tuottaa suunterveyden tietopaketti käytettäväksi neuvolatoiminnassa päivittäisen työn tukena sekä välitettäväksi lasten vanhemmille lasten suunterveyden edistämiseksi. Tutkielman kirjallisuuskatsauksessa tarkasteltiin neuvolan roolia lapsen suunterveyden edistämisessä sekä lapsen suunterveyteen vaikuttavia tekijöitä. Tutkielmassa keskityttiin terveydenhoitajien käytännön työn informaatiotarpeisiin ja lähtökohtana toimi vuonna 2011 professori Heikki Murtomaan ohjaama Saila Salon tutkielma "Suunterveyden edistäminen neuvolatoiminnassa". Salon tekemässä tutkimuksessa saadut vastaukset käytiin läpi, luokiteltiin aihepiirin mukaan ja samaa aihepiiriä koskevat kysymykset yhdistettiin. Jokaisesta aihepiiristä tehtiin oppaaseen oma otsikointi, joka käsittelee neuvolaikäisen lapsen suunhoitoa Salon tutkimuksen tulosten näkökulmasta. Ennen oppaan julkaisemista opas lähetettiin useaan kertaan lausuntokierroksille valitulle joukolle suunterveydenhoidon asiantuntijoita. Saadun palautteen perusteella tehtiin tarvittavia muutoksia ja lisäyksiä. Opas julkaistiin internetissä Puhtaat hampaat-, Terveydenhoitajaliiton-, sekä Suomen Hammaslääkäriliiton jäsensivustoilla. Opasta on pidetty hyödyllisenä apuvälineenä terveydenhoitajien suunterveyttä ja suunhoitoa koskevan tiedon lisäämisessä ja heidän työnsä tukemisessa. Lisäksi oppaan on katsottu toimivan suunhoidon tukena vanhemmille. Opas tukee myös terveydenhoitajien ja suun terveydenhuollon ammattilaisten yhteistyötä.
  • Rautalahti, Liisa (Helsingin yliopisto, 2016)
    Tutkimus on kirjallisuuskatsaus suuinfektioiden ja raskaudenkulun välisiä yhteyksiä käsittelevistä lääketieteen ja hammaslääketieteen julkaisuista. Lääketieteellisiä ja hammaslääketieteellisiä artikkeleita aiheesta on kerätty PubMed-palvelusta, ja tässä katsauksessa on käytetty artikkeleita, joista ensimmäinen on julkaistu vuonna 1996, jolloin suuinfektioiden yhteys raskauskomplikaatioihin osoitettiin ensimmäisen kerran. Käytettyjä hakusanoja ovat oral infections, periodontitis, pregnancy ja pregnancy complications. Tutkimuksessa esitellään erilaisia tutkimusmenetelmiä käyttäneitä julkaisuja. Suurin osa tätä aihetta käsittelevistä tutkimuksista osoittavat, että suuinfektioilla ja raskauden kululla on merkittävä yhteys. Suuinfektioista nimenomaan parodontiitti voi aiheuttaa lapsen ennenaikaista syntymää ja liian matalaa syntymäpainoa, josta kirjallisuus käyttää lyhennettä PLBW (Preterm Low Birth Weight). Yhteys on kuitenkin epäselvä, ja vastakkaisia tutkimustuloksia esiintyy kirjallisuudessa. Aihe on erittäin merkittävä väestön kokonaisterveyden kannalta. Jos suun infektioilla ja raskauskomplikaatioilla on korrelaatio, niin terveydenhuollolla on merkittävä mahdollisuus vaikuttaa syntyvien lasten hyvinvointiin. Preventiivisen lisäksi myös kuratiivisen hammaslääketieteen mahdollisuudet ehkäistä raskauskomplikaatioita ovat parhaimmillaan ennen raskauden alkamista, joten asia kannattaa tuoda esiin fertiliteetti-ikäisten naisten terveystarkastuksissa, jotka yleensä ajoittuvat raskautta edeltävään elämänvaiheeseen.
  • Kemppainen, Juha (Helsingin yliopisto, 2016)
    Syventävien opintojeni tavoitteena oli tuoda itselleni lisää ymmärrystä purentavirheistä ja niiden oikomishoidollisesta korjaamisesta potilastapauksen avulla. Myös oikomishoidon esteettiset hyödyt ja potilaan elämänlaadun parantaminen normalisoimalla hänen kasvonpiirteitään ovat asioita, joita halusin oppia ymmärtämään paremmin syventävien opintojeni aikana. Syventävät opintoni koostuvat sekä kliinisteoreettisesta että puhtaasti teoreettisesta osuudesta. Teoriaosuudessa, joka toteutetaan kirjallisuuskatsauksen muodossa, käsitellään purennan kehitystä ja horisontaalisen ylipurennan diagnosointia ja hoitoa. Kliinisteoreettisessa osuudessa paneudutaan kliiniseen oikomishoitoon potilastapauksen merkeissä. Kirjallisuuskatsaukseni aineisto perustuu ortodontian oppikirjallisuuteen, tieteellisiin artikkeleihin sekä Helsingin Yliopiston Lääketieteellisen tiedekunnan Hammaslääketieteen laitoksen ortodontian opetukseen ja kurssimateriaaleihin. Osaltaan kirjallisuuskatsaukseen tulevat liittymään myös kasvojen ja purennan kehitys ja purentavirheiden – varsinkin horisontaalisen ylipurennan – hoito. Kliinisessä osuudessa keskitytään tarkemmin potilaan hoitoon. Tähän kuuluu muun muassa anamneesi, kliinistä tutkimista, kefalometrisen analyysin tekemistä ja potilaan hoitamista.
  • Almeida, Sérgio (Helsingin yliopisto, 2016)
    Cerebral dopamine neurotrophic factor (CDNF) and mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor (MANF) form a novel neurotrophic factor family due to their unique structure and different mode of action when compared to classical neurotrophic factors. CDNF and MANF have shown to protect dopaminergic neurons in Parkinson’s disease animal models and therefore they are considered potential therapy agents. However, their target molecules, i.e., putative receptor(s) and signalling pathways are still unknown. 78 kDa glucose-regulated protein (GRP78) member of the heat shock protein (HSP) family is a major chaperone that under Endoplasmic Reticulum (ER) stress conditions is up-regulated and prevents protein aggregation as well as facilitates degradation of misfolded proteins. It locates mainly in the ER but location can change in different conditions. In cancer research, GRP78 has been found highly expressed on the surface of cancer cells where it regulates critical oncogenic signalling pathways. For example, it was recently shown that Par-4 (Prostate apoptosis response-4) induces apoptosis via activation of caspase-3 by binding to GRP78, expressed at the surface of cancer cells. GRP78 has been shown capable of relocating extracellularly also in neurons. Especially, it was recently shown that accumulating extracellular α-synuclein induces an increase in surface-exposed GRP78 in cultured neurons. α-synuclein interacts with cell surface GRP78 and activates a signalling cascade affecting the morphology and dynamics of actin cytoskeleton. Our group has recent, yet unpublished data suggesting that CDNF and MANF interact with GRP78 protein. The emerging role for GRP78 also in the neurodegeneration requests further investigation on its possible interaction with CDNF and MANF and on the biological meaning of that interaction. In order to test whether CDNF and MANF would interact with cell surface GRP78 and possibly compete with par-4 for the binding and in this way prevent apoptosis, we built a plasmid that would guide the expression and extracellular localization of GRP78 in the transfected cells. We transfected HEK293 cells with this plasmid and incubated them for 24h with two concentrations of par-4. We could see a trend of increasing apoptosis in PAR-4 –treated cells, but this was not enhanced in the cells expressing GRP78 extracellularly, as we had hypothesised. Thus we did not continue further with testing CDNF and MANF on this setting. Transfected HEK293 cells were incubated with alkaline phosphatase tagged MANF or CDNF (AP-MANF or AP-CDNF) and using the alkaline phosphatase substrate pNitrophenylphosphate (pNPP), we were able to study the binding between GRP78 and CDNF and MANF. Even though we could not prove the cell surface GRP78 interaction with MANF with this method, we show a high affinity binding between cell surface GRP78 and CDNF when transfected cells are incubated with different concentrations of AP-CDNF.
  • Borg, Tuuli (Helsingin yliopisto, 2016)
    Suusyöpä on maailmanlaajuisesti merkittävä sairaus sen ollessa viidentoista yleisimmän syövän joukossa. Suun pahanlaatuisista muutoksista jopa 94% on levyepiteelin syöpiä eli levyepiteelikarsinoomia (OSCC=oral squamous cell carsinoma). Suusyövän etiologia vaihtelee maa-ja jopa aluekohtaisesti, mutta tunnettuja riskitekijöitä ovat tupakka, alkoholi, miessukupuoli, ultravioletti-säteily ja HPV eli papilloomavirus. Syövän varhaisempi havaitseminen ja diagnosointi on tärkeää potilaan paremman elämänlaadun saavuttamiseksi. Kirurgisissa hoidoissa pyritään marginaalisiin operaatioihin, joten mitä pienempi tuumori sitä vähemmän leikkaukset mutiloivat. Tämä tutkimus tarkastelee OSCC:aa ja sen anatomista sijaintia. Aineisto koostuu Helsingin yliopistollisen keskussairaalan patologisen yksikön Q-pati-tietokannasta kerättyjen OSCC-tapausten histopatologisesta datasta vuosilta 2004-2013. Saatuja tuloksia verrataan muualla maailmalla toteutettuihin vastaaviin tutkimuksiin. Tutkimuksemme mukaan yleisin anatominen sijainti oli kieli ja tämän jälkeen ien, suunpohja, suulaki ja kielen tyvi, muut sijainnit ja huuli. Suurin osa karsinoomista oli histologisesti keskikorkealle erilaistuneita. Tutkimuksen potilaiden keski-ikä oli 65 vuotta ja heistä 62% oli miehiä ja 38% naisia. Aineiston lisäksi perehdytään myös suusyövän etiologiaan, histologiaan ja luokitteluun.
  • Sirkkala, Maaret (Helsingin yliopisto, 2015)
    Hammaslääkärin työtä ja hammaslääketieteen opintoja pidetään yleisesti stressaavina. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää, mitä asioita Helsingin Yliopiston hammaslääketieteen kliinisen vaiheen opiskelijat pitävät opinnoissaan suurimpina stressin aiheuttajina ja kuormittajina. Tutkimusaineisto kerättiin laatimalla kyselylomake, joka jaettiin kaikille Helsingin yliopiston kliinisen vaiheen opiskelijoille. Useissa kansainvälisissä tutkimuksissa suurimmiksi stressinaiheuttajiksi hammaslääketieteen opinnoissa on todettu tentit, työmäärän aiheuttama paine, konfliktit opetushenkilökunnan tai laitoksen kanssa, vapaa-ajan puute ja opintosuoritteiden kerääminen. Osa näistä samoista stressinaiheuttajista osoittautui myös Helsingin hammaslääketieteen opiskelijoiden suurimmiksi stressin aiheuttajiksi. Helsingin yliopiston hammaslääketieteen opiskelijoiden keskuudessa suurimmaksi yksittäiseksi stressin aiheuttajaksi koettiin suoritteiden kerääminen. Tutkimuksesta saatuja tuloksia käytetään hyödyksi 3. vuosikurssin opiskelijoille laadittavaa Kandiopasta varten.
  • Seppäläinen, Sampo (Helsingin yliopisto, 2016)
    Tutkielma sisältää kirjallisuuskatsauksen lasten parafunktioista ja niiden vaikutuksista kehittyvään purentaan, sekä kliinisen osuuden kasvuikäisen lapsen purentavirheen hoidosta, jossa etiologisena tekijänä on huulivirhe. Kirjallisuuskatsauksen aineistona käytettiin ortodontian oppikirjoja, alkuperäisartikkeleita liittyen tutkielman aiheeseen sekä Helsingin yliopiston Lääketieteellisen tiedekunnan Suu- ja leukasairauksien osaston ortodontian kurssimateriaaleja. Kirjallisuuskatsauksessa käsitellään purennan normaalia kehitystä, yleisimpien parafunktioiden esiintyvyyksiä ja vaikutuksia kehittyvään purentaan sekä parafunktioiden hoitoa. Kliininen osuus suoritettiin Helsingin Kaupungin yliopistohammasklinikalla, ja se sisälsi 12-vuotiaan pojan distaalipurennan hoidon. Hoitoonmihin kuului alkutarkastus, hoitosuunnitelma ja hoidon toteutus kiintein kojein sekä Van Beek -aktivaattorilla.
  • Björkbom, Emil (Helsingin yliopisto, 2016)
    BACKGROUND: Approximately 10-25 lung transplantations are performed annually in Finland, and one-year survival has been 95 % the last 10 years. 1-3 Our aim was to find associations between perioperative fluid replacement therapy and postoperative patient outcome, with special emphasis on the use of colloids and blood products. MATERIAL AND METHODS: We retrospectively evaluated data from 100 patients who underwent lung transplantation with cardiopulmonary by-pass support in Finland from 2007 to 2013. Outcomes of interest were length of stay in the intensive care unit, hospital stay time, time in ventilator, use of extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) postoperatively, postoperative renal replacement therapy, postoperative graft failure, and one-year mortality. RESULTS: 100 patients were studied. 12 patients were on ECMO preoperatively. One-year mortality was 5/100 (5 %) and three-year mortality was 7/100 (7 %). Intraoperative fluid balance was positive (4762±3018 ml), but fell significantly postoperatively, being below +1000 ml on the first postoperative day. During the 2-7 postoperative days net fluid balance continued decreasing and stayed negative. Intraoperative use of hydroxyethyl starch and fresh frozen plasma were significantly higher in non-survived patients than in survivors, p<0.05. Intraoperative use of fresh frozen plasma, but not red blood cells or platelet concentrates, correlated with graft failure, p=0.012. The postoperative use of colloids or blood products did not correlate with mortality or graft failure. Patients who were on ECMO preoperatively, stayed longer on ventilator and their length of stay in the intensive care unit and the hospital ward were longer, p<0.001. 8 patients needed postoperative renal replacement therapy. CONCLUSIONS: Intraoperative use of fresh frozen plasma and hydroxyethyl starch is associated with increased mortality and graft failure. Postoperative use of colloids and red blood cells did not correlate with patients’ outcome. Use of ECMO preoperatively resulted in prolonged length of stay.
  • Pevgonen, Liia (Helsingin yliopisto, 2016)
    Diabeettinen mikroangiopaattinen hemolyyttinen anemia (DMHA) on hyvin harvinainen ja vakava diabeteksen aiheuttama komplikaatio. Maailmalla on julkaistu vain tapausselostuksia, joista yksi oli raskaudenaikainen. Pitkään diabetesta sairastaneen verisuonistossa on vaurioita, myös punasolujen rakenne on poikkeava. Nämä yhdessä voivat johtaa jopa henkeäuhkaavaan pilkkoutumishemolyysiin. Tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää raskaudenaikaista diabeettista mikroangiopaattista hemolyyttistä anemiaa tyypin 1 diabeetikoilla. Vastaavanlaista tutkimusta ei ole tehty Suomessa aikaisemmin. Tutkimusmenetelmänä oli retrospektiivinen potilasasiakirjatutkimus ja aineistona on käytetty Helsingin Naistenklinikan diabetestutkimuksen rekisteriä vuosilta 1988−2008. Tutkimukseen otettiin mukaan White F –luokan potilaat (n=138) ja heidän verikoevastaukset kerättiin Excel-taulukkoon. Löytyi kaksi DMHA:han sopivaa potilasta, joiden potilaspapereihin perehdyttiin tarkemmin. Toisen potilaan kohdalla autoimmuunihemolyyttistä anemiaa ei voitu poissulkea. Ensimmäisen potilaan hemolyysi vaati useita punasolusiirtoja, toinen sai vain yhden kerran. Molemmille potilaille tehtiin suunniteltu keisarinleikkaus 3. trimesterin alkupuolella ja heidän anemia korjaantui spontaanisti noin kuukauden kuluttua synnytyksestä. Tutkimus osoitti, että harvinaisen DMHA−komplikaation mahdollisuus tulee muistaa kliinisessä työssä. Jatkossa voisi tutkia raskaudenaikaista DMHA:n esiintyvyyttä Suomen muissa sairaaloissa.
  • Perälä, Nina; Jakobson, Madis; Ola, Roxana; Fazzari, Pietro; Penachioni, Yunia Y.; Nymark, Mariann; Tanninen, Tiina; Immonen, Tiina; Tamagnone, Luca; Sariola, Hannu (Helsingin yliopisto, 2015)
    Semaphorins, originally identified as axon guidance molecules, have also been implicated in angiogenesis, function of the immune system and cancerous growth. Here we show that deletion of Plexin B2 (Plxnb2), a semaphorin receptor that is expressed both in the pretubular aggregates and the ureteric epithelium in the developing kidney, results in renal hypoplasia and occasional double ureters. The rate of cell proliferation in the ureteric epithelium and consequently the number of ureteric tips are reduced in the kidneys lacking Plexin B2 (Plxnb2 / ). Semaphorin 4C, a ligand for Plexin B2, stimulates branching of the ureteric epithelium in wild type and Plxnb2+/ kidney explants, but not in Plxnb2 / explants. As shown by co-immunoprecipitation Plexin B2 interacts with the Ret receptor tyrosine kinase, the receptor of Glial-cell-line-derived neurotrophic factor (Gdnf), in embryonic kidneys. Isolated Plxnb2 / ureteric buds fail to respond to Gdnf by branching, but this response is rescued by Fibroblast growth factor 7 and Follistatin as well as by the metanephric mesenchyme. The differentiation of the nephrogenic mesenchyme, its morphology and the rate of apoptosis in the Plxnb2 / kidneys are normal. Plexin B2 is co-expressed with Plexin B1 (Plxnb1) in the kidney. The double homozygous Plxnb1–Plxnb2- deficient mice show high embryonic lethality prior to onset of nephrogenesis. The only double homozygous embryo surviving to E12 showed hypoplastic kidneys with ureteric branches and differentiatingmesenchyme. Taken together, our results show that Sema4C-Plexin B2 signalling regulates ureteric branching, possibly through modulation of Gdnf signalling by interaction with Ret, and suggest non-redundant roles for Plexin B1 and Plexin B2 in kidney development.