MED12 mutations and metabolomic changes in uterine leiomyomas

Näytä kaikki kuvailutiedot

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-3810-1
Julkaisun nimi: MED12 mutations and metabolomic changes in uterine leiomyomas
Tekijä: Heinonen, Hanna-Riikka
Muu tekijä: Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta, Medicum
Opinnäytteen taso: Väitöskirja (artikkeli)
Tiivistelmä: Uterine leiomyomas are benign smooth muscle tumors that affect nearly 70% of Caucasian women and over 80% of African American women by age 50. As leiomyomas impair the quality of life in a large proportion of women, these tumors pose a significant health and economic impact. Leiomyomas are heterogeneous in their number, size, location, growth rate, histological features, and clinical presentation, as well as in their molecular characteristics. Multiple distinct genetic alterations lead to the development of these tumors, including chromosomal rearrangements affecting high mobility group AT-hook 2 (HMGA2), biallelic inactivation of fumarate hydratase (FH), and mutations in mediator complex subunit 12 (MED12). This thesis aimed to study the occurrence and characteristics of MED12-mutation-positive and -negative uterine leiomyomas, and to elucidate the metabolomic profiles of leiomyomas harboring distinct genetic drivers. This work validated the occurrence of MED12 mutations in uterine leiomyomas derived from South African women, and demonstrated that these mutations are the main genetic driver of leiomyomas regardless of ethnicity. Our results showed that when small leiomyomas are also examined, the mutation frequency is as high as 86%, and in the largest leiomyoma series thus far with carefully controlled size bias, the mutation frequency was 79%. We discovered that MED12 mutations are associated with smaller size, subserosal location, conventional histology, and larger number of leiomyomas. In addition, the number of mutation-positive leiomyomas was inversely associated with parity, and the number of mutation-negative leiomyomas was associated with a history of pelvic inflammatory disease. These findings demonstrate the extremely high MED12-mutation frequency and their contribution to the observed heterogeneity of uterine leiomyomas. Global metabolomic profiling of uterine leiomyoma and corresponding myometrium samples revealed that the three main genetic drivers result in differences in metabolic profiles; in particular, FH-deficient leiomyomas were distinguishable based on their unique profile. We observed shared metabolic changes for all leiomyomas and distinctive alterations for FH-deficient and MED12-mutation-positive leiomyomas. The dysregulated metabolites identified may prove to be useful biomarkers or targets for prevention and treatment of leiomyomas. This thesis highlights the role of MED12 mutations and metabolomic alterations in leiomyomas, further emphasizing the importance of molecular classification of leiomyomas in research, and possibly in clinical practice as well when targeted treatment options emerge.Kohdun myoomat ovat hyvin yleisiä hyvänlaatuisia sileälihaskasvaimia, jotka aiheuttavat terveydellistä haittaa suurelle osalle naisista johtaen huomattaviin taloudellisiin kustannuksiin. Myoomien lukumäärä, koko, sijainti, kasvutaipumus, niiden aiheuttamat oireet ja histologiset sekä molekulaariset piirteet vaihtelevat merkittävästi eri potilaiden välillä. Usean eri geenin toiminnan häriintyminen, kuten HMGA2-geenin yli-ilmentyminen ja FH-geenin toiminnan puute, voi johtaa myoomien syntyyn. Lisäksi äskettäin todettiin, että valtaosa myoomista kehittyy MED12-geenin mutaatioiden myötä. Tämän väitöskirjatyön tarkoituksena oli tutkia MED12-geenin mutaatioiden myötä syntyneiden myoomien yleisyyttä ja erityispiirteitä sekä tutkia aineenvaihdunnan muutoksia myoomissa, jotka ovat syntyneet eri geenivirheiden aiheuttamina. Tässä tutkimuskokonaisuudessa osoitimme MED12-geenin mutaatioiden olevan yleisiä myös eteläafrikkalaisten naisten myoomissa, mikä vahvistaa ajatusta siitä, että nämä mutaatiot aiheuttavat valtaosan myoomista potilaiden etnisestä alkuperästä riippumatta. Tulokset havainnollistivat MED12-geenin mutaatioita olevan jopa 86 %:ssa myoomista, kun myös pienikokoiset myoomat sisällytetään analyyseihin, ja lisäksi tähän mennessä suurimmassa myoomanäytesarjassa mutaatioita havaittiin 79 %:ssa myoomista. Lisäksi osoitimme MED12-geenin mutaatioiden olevan yhteydessä myoomien kokoon, lukumäärään, sijaintiin, ja histologisiin piirteisiin sekä potilaiden synnytysten lukumäärään. MED12-mutaationegatiivisisten myoomien lukumäärä oli sen sijaan sidoksissa potilaiden aiempaan kohtutulehdukseen. Nämä tulokset vahvistavat MED12-geenin mutaatioiden yleisyyden sekä mutaatioiden myötävaikutuksen myoomien piirteiden vaihtelussa. Myoomien ja kohdun terveen sileälihaskudoksen aineenvaihduntatutkimus osoitti eri geenivirheiden johtavan eroihin kasvainten aineenvaihdunnassa. Havaitsimme eritoten FH-geenin muutosten aiheuttavan kasvaimiin hyvinkin erilaisen aineenvaihduntaprofiilin verrattuna muihin tutkittuihin näytteisiin. Tunnistimme useita aineenvaihdunnallisia muutoksia, jotka olivat yhteisiä kaikille myoomille, sekä muutoksia, jotka erottivat FH- ja MED12-geenivirheiset myoomat toisistaan. Tässä työssä tunnistettuja aineenvaihduntareittejä sekä –tuotteita voidaan hyödyntää myoomien seulonta-, ehkäisy- ja hoitomenetelmien kehittämisessä. Tämä työ korostaa MED12-geenin geenivirheiden sekä aineenvaihduntamuutosten merkitystä myoomien synnyssä ja painottaa myoomien molekyyligeneettisen luokittelun tärkeyttä myoomatutkimuksessa sekä mahdollisesti tulevaisuudessa yksilöityjen hoitomuotojen kehittyessä myös potilaiden hoidossa.
URI: URN:ISBN:978-951-51-3810-1
http://hdl.handle.net/10138/228042
Päiväys: 2017-11-17
Avainsanat:
Tekijänoikeustiedot: Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.


Tiedostot

Latausmäärä yhteensä: Ladataan...

Tiedosto(t) Koko Formaatti Näytä
MED12MUT.pdf 2.180MB PDF Avaa tiedosto

Viite kuuluu kokoelmiin:

Näytä kaikki kuvailutiedot