Intra-articular botulinum toxin A in treatment of osteoarthritic joint pain in dogs

Abstract

Osteoarthritis (OA) is considered to be the leading cause of chronic pain in dogs. Oral medication is the mainstay of pain treatment in canine OA, but it can provide insufficient pain relief and intolerable adverse events. Therefore, new treatment modalities are needed for dogs suffering from osteoarthritic pain. Intra-articularly injected botulinum toxin A (IA BoNT A) has shown efficacy in treatment of joint pain in arthritic human patients. The mechanism of the antinociceptive action of IA BoNT A has not been studied in vivo and its adverse effects have not been thoroughly investigated. Our aim was to study the antinociceptive efficacy of IA BoNT A in osteoarthritic dogs and to investigate the effect it has on their pain mediators. Also, we wanted to compare the pain mediators between osteoarthritic and non-osteoarthritic joints and reveal any associations with osteoarthritic pain. Our aim was also to investigate the adverse effects of IA BoNT A and to study whether the toxin spreads from the joint. We investigated the antinociceptive efficacy of IA BoNT A in a randomized, double-blinded, placebo-controlled, 12-week clinical trial in 35 client-owned osteoarthritic dogs after an injection of either IA BoNT A or placebo into the stifle, hip, or elbow joint. We detected significant improvement in the ground reaction forces and Helsinki Chronic Pain Index in the IA BoNT A group. There was also a significant difference in the improvement of the ground reaction forces between the IA BoNT A and placebo groups. We measured substance P (SP), prostaglandin E2 (PGE2), and tumour necrosis factor-alpha (TNF-α) from the synovial fluid (SF) and serum of the 35 osteoarthritic dogs and also analysed SF SP and PGE2 from 13 non-osteoarthritic control joints. IA BoNT A did not affect SF or serum SP or PGE2. TNF-α was not detectable in our samples. SF PGE2 correlated with osteoarthritic joint pain and was significantly higher in osteoarthritic than in non-osteoarthritic joints. We investigated the adverse effects of IA BoNT A in a randomized, placebo-controlled, blinded trial in six healthy laboratory beagle dogs after IA BoNT A and placebo injections into the stifle joints. No significant clinical, cytological, or histopathological adverse effects were detected 12 weeks after the injections, but changes in the electrophysiological recordings in two dogs suggested possible spread of the toxin. Our results indicate that IA BoNT A has efficacy in the treatment of osteoarthritic joint pain in dogs. The antinociceptive effect of IA BoNT A inside the joint seems not to be related to the inhibition in the release of SP or PGE2. SF PGE2 could be a marker of chronic OA and pain in dogs. IA BoNT A does not cause clinical, cytological, or histopathological adverse effects in healthy dogs, although the toxin may spread from the joint.

Koiran nivelrikkokipua hoidetaan pääasiassa suun kautta annettavalla kipulääkityksellä, mutta se voi aiheuttaa haittavaikutuksia eikä ole aina riittävän tehokasta. Koiran nivelrikkokivun hoitoon kaivataankin uusia hoitomenetelmiä. Niveleen pistetyn botuliinitoksiini A:n (BoNT A) on osoitettu vähentävän nivelrikkokipua ihmisillä. BoNT A:n kivunpoistomekanismia nivelessä ja mahdollisia haittavaikutuksia ei ole tutkittu. Tarkoituksemme oli tutkia niveleen pistetyn BoNT A:n tehoa koiran nivelrikkokivun hoidossa sekä selvittää sen vaikutusta kipuvälittäjäaineisiin. Halusimme myös tutkia kipuvälittäjäaineiden ja nivelrikkokivun yhteyttä sekä vertailla kipuvälittäjäaineiden pitoisuuksia nivelrikkoa sairastavilla ja terveillä koirilla. Lisäksi halusimme tietää, aiheuttaako niveleen pistetty BoNT A haittavaikutuksia ja leviääkö se elimistöön. Tutkimme niveleen pistetyn BoNT A:n kivunpoistotehoa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa ja lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa 35 nivelrikkoa sairastavalla koiralla. Koirat saivat kipeään polvi-, kyynär- tai lonkkaniveleensä pistoksen BoNT A:ta tai lumelääkettä. Hoitovastetta seurattiin 12 viikkoa. Voimalevyllä mitattu kipeän jalan painonkanto parani BoNT A –ryhmässä merkitsevästi lähtötasoon ja lumelääkeryhmään verrattuna. Myös kroonisen kivun indeksi parani merkitsevästi lähtötasosta. Määritimme 35 nivelrikkoa sairastavalta koiralta nivelnesteen ja seerumin substanssi P:n (SP), prostaglandiini E2:n (PGE2) ja tuumori-nekroositekijä alfan (TNF-α) pitoisuudet ennen nivelpistoksia ja niiden jälkeen. Mittasimme myös nivelnesteen SP:n ja PGE2:n 13 niveliltään terveeltä koiralta. BoNT A ei vaikuttanut SP:n eikä PGE2:n pitoisuuksiin. TNF-α:n pitoisuudet jäivät alle mittausrajan. Nivelnesteen PGE2:n pitoisuus korreloi nivelrikkokivun kanssa ja oli merkitsevästi korkeampi nivelissä, joissa oli nivelrikkomuutoksia terveisiin niveliin verrattuna. Tutkimme niveleen pistetyn BoNT A:n haittavaikutuksia satunnaistetussa, sokkoutetussa ja lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa 6 koebeaglella. Koirat saivat polviniveliinsä pistokset BoNT A:ta ja lumelääkettä. Merkittäviä kliinisiä, sytologisia tai kudospatologisia haittavaikutuksia ei todettu 12 viikossa. Kahdella koiralla havaittiin muutoksia elektrofysiologisissa mittauksissa BoNT A –pistoksen jälkeen, mikä viittaa BoNT A:n leviämiseen nivelestä. Tulostemme perusteella niveleen pistetty BoNT A vähentää nivelrikkokipua koirilla. BoNT A:n kivunpoistomekanismi ei näyttäisi liittyvän SP:n tai PGE2:n erityksen estymiseen nivelessä. Nivelnesteen PGE2 voi toimia merkkiaineena koiran krooniselle nivelrikolle ja nivelrikkokivulle. Niveleen pistetty BoNT A ei aiheuta kliinisiä, sytologisia eikä kudospatologisia haittavaikutuksia, mutta se vaikuttaisi leviävän elimistöön nivelestä.