Impact of twin screw granulation on the compactability of pharmaceutical materials

Show full item record



Permalink

http://urn.fi/URN:NBN:fi-fe201801151380
Title: Impact of twin screw granulation on the compactability of pharmaceutical materials
Author: Hietala, Tarja
Other contributor: Helsingin yliopisto, Farmasian tiedekunta
University of Helsinki, Faculty of Pharmacy
Helsingfors universitet, Farmaceutiska fakulteten
Publisher: Helsingfors universitet
Date: 2017
Language: eng
URI: http://urn.fi/URN:NBN:fi-fe201801151380
http://hdl.handle.net/10138/228449
Thesis level: master's thesis
Discipline: Industriell farmaci
Industrial pharmacy
Teollisuusfarmasia
Abstract: Twin screw granulation (TSG) has gained considerable interest as a continuous wet granulation method in the pharmaceutical industry and has been studied the most. However, there is still lack of understanding how continuous granulation affects the material compaction behavior even though it has been noticed in several dry and batch wet granulation studies that the granulation process has an influence on the final tablet strength. Thus, studies on the material compactability and tabletability after continuous wet granulation are relevant for the overall understanding of twin screw granulation process and its effect on material behavior in tableting. Hence, the main objective of this study was to investigate the influence of continuous twin screw granulation on the compactability and tabletability of commonly used excipients. Additionally, the impact of binder on the compaction behavior of materials was examined. Furthermore, the suitability of two "loss in compressibility" models i.e. the Unified Compaction Curve (UCC) model and a porosity model to predict the loss in tablet strength after twin screw granulation and for the materials used was assessed. Earlier, the models have been applied to dry and batch wet granulations only. Full factorial design of three variables (binder type, binder addition method and the number of kneading elements) with two levels was conducted for the ConsiGma1 twin screw granulation of formulations containing microcrystalline cellulose (MCC), mannitol or anhydrous dicalcium phosphate (DCPA) as the main excipient and polyvinylpyrrolidone (PVP) or hydroxypropyl cellulose (HPC) as binder. Magnesium stearate was added as lubricant after granulation prior to tableting. In addition to the full factorial design, granulation with PVP, dry binder addition and four kneading elements was repeated for each main excipient. In total this made 27 experiments. The granules were dried and milled after granulation and all the batches were tableted. Additionally, all the formulations were direct compressed in order to be able to detect the change in compactability and tabletability after granulation. Torque of the granulation was determined as well as bulk density and particle size distribution of the granules. Additionally, the tensile strength and porosity of the tablets were analysed. Tabletability and compactability were determined based on the compaction pressure and the obtained tensile strength and porosity values of the tablets. Furthermore, parameters (PWG, TWG and ŒµWG) describing the loss in compressibility models were calculated. MCC experienced loss in compactability and tabletability after twin screw granulation due to hornification effect. On the other hand, the compaction behavior of mannitol improved due to the formation of porous granules. The compactability of DCPA decreased and the tabletability increased. However, the change was only moderate presumably due to brittle nature of DCPA. Additionally, the binder type had an effect of the compaction behavior of the materials, PVP producing stronger tablets compared with the less hydrophilic HPC. However, the binder addition method played only a small role in modifying the compaction behavior. The UCC model was applicable to MCC as loss in tabletability was detected. Thus, the model can be used to predict tablet tensile strength when MCC is granulated with twin screw granulator. Additionally, the UCC model can be used to design the granulation process to achieve a target tensile strength based on small scale preliminary studies thus reducing the resources needed for case-studies. However, the UCC model was not feasible to mannitol and DCPA because they experienced improvement in tabletability after twin screw granulation. The porosity model was applicable to MCC and DCPA but not to mannitol as it showed improvement in compactability. The porosity model described the loss in compactability of MCC only moderately due to lack of tensile strength data points and the linearity of the tensile strength-porosity relationship. However, the model described well the loss in compactability of DCPA at tablet porosities achieved with compaction pressures used in industry. As a conclusion, the results demonstrate that twin screw granulation can have a significant impact on the final tablet strength and that the compaction behavior of the formulation can change either way depending on the used materials. Furthermore, the small influence of the binder addition method on the tablet strength indicates that the time consuming binder dissolving process step can be excluded from the tablet production chain enabling continuous manufacturing with twin screw granulation.Kaksoisruuvirakeistus on herättänyt huomattavan määrän kiinnostusta jatkuvatoimisena märkärakeistusmenetelmänä lääketeollisuudessa ja se onkin eniten tutkittu kyseisistä rakeistusprosesseista. Vaikka useissa kuivarakeistus- ja erätoimisissa märkärakeistustutkimuksissa on todettu rakeistuksen vaikuttavan materiaalien puristuvuuteen ja tablettien lujuuteen, on silti epäselvää, kuinka jatkuvatoiminen rakeistus vaikuttaa näihin ominaisuuksiin. Tämän pro gradu -työn tavoitteena oli tutkia jatkuvatoimisen kaksoisruuvirakeistuksen vaikutusta yleisesti käytettyjen farmaseuttisten apuaineiden puristuvuuteen. Lisäksi haluttiin selvittää, kuinka sideaine vaikuttaa materiaalien puristuvuuskäyttäytymiseen. Tarkoituksena oli myös arvioida, kuinka kaksi puristuvuuden heikkenemistä selittävää mallia (UCC-malli ja huokoisuusmalli) soveltuvat kuvaamaan kaksoisruuvirakeistuksen jälkeen tapahtuvaa puristuvuuden muutosta ja mahdollista tablettien lujuuden heikkenemistä käytetyillä materiaaleilla. Aikaisemmin näitä malleja on sovellettu ainoastaan kuivarakeistukseen ja erätoimiseen märkärakeistukseen. Tutkimuksessa käytettiin full factorial -koeasetelmaa, jossa muuttujia (sideaine, sideaineen lisäystapa ja massaa työstävien elementtien lukumäärä) vaihdeltiin kahdella tasolla. Täyteaineena formulaatioissa käytettiin joko mikrokiteistä selluloosaa (MCC), mannitolia tai vedetöntä dikalsiumfosfaattia (DCPA), sideaineena polyvinyylipyrrolidonia (PVP) tai hydroksipropyyliselluloosaa (HPC) ja liukuaineena magnesiumstearaattia, joka lisättiin rakeisiin ennen tabletointia. Lisäksi full factorial -koeasetelmasta toistettiin yksi rakeistus (PVP, kuiva sideaine, neljä massaa työstävää elementtiä) jokaiselle tutkittavalle täyteaineelle. Yhteensä rakeistettiin 27 erää. Rakeistuksen jälkeen rakeet kuivattiin ja jauhettiin sekä tabletoitiin. Lisäksi kaikki formulaatiot suorapuristettiin, jotta kaksoisruuvirakeistuksen aiheuttamat mahdolliset muutokset aineiden puristuvuudessa ja tablettien lujuuksissa voitiin havaita. Vastemuuttujina tutkimuksessa selvitettiin rakeistuksen vääntömomentti sekä rakeiden kaatotiheys ja partikkelikokojakauma. Lisäksi määritettiin tablettien lujuus ja huokoisuus ja näiden avulla materiaalien puristuvuus. Mikrokiteisen selluloosan puristuvuus huononi kaksoisruuvirakeistuksen jälkeen hornifikaation (engl. hornification) vuoksi. Mannitolin puristuvuus taas parani rakeistuksessa muodostuneiden huokoisten rakeiden ansiosta. DCPA:n puristuvuus muuttui vain vähän johtuen oletettavasti rakeiden hajoamisesta tabletoinnin aikana. Sideaineen havaittiin vaikuttavan materiaalien puristuvuuteen siten, että PVP:n käyttö sai aikaan lujempia tabletteja verrattuna vähemmän hydrofiiliseen HPC:hen. Sideaineen lisäystapa ei kuitenkaan aiheuttanut suurta muutosta tablettien lujuudessa. UCC-malli kuvasi hyvin mikrokiteisen selluloosan puristuvuuden laskua ja tablettien lujuuden heikkenemistä. Täten mallia voidaan käyttää tablettien lujuuksien arvioinnissa, kun mikrokiteistä selluloosaa rakeistetaan kaksoisruuvirakeistimella. Lisäksi mallin avulla voidaan pienten esikokeiden perusteella suunnitella, millä rakeistusolosuhteilla saavutetaan tietty tabletin lujuus. Näin voidaan vähentää esikokeisiin käytettyjä resursseja. Mallia ei voitu soveltaa mannitoliin ja DCPA:han, sillä niiden UCC-mallin mukainen puristuvuus parani kaksoisruuvirakeistuksen jälkeen. Huokoisuusmallia ei voitu käyttää kuvamaan muutosta mannitoliin puristuvuudessa, sillä sen puristuvuus parani.Huokoisuusmallia voitiin kuitenkin soveltaa mikrokiteiseen selluloosaan ja DCPA:han, sillä niiden puristuvuus heikkeni rakeistuksen jälkeen. Huokoisuusmalli kuvasi mikrokiteisen selluloosan puristuvuuden heikkenemistä kuitenkin vain osittain, sillä tutkimuksessa ei saatu riittävästi tablettien lujuusarvoja, koska tabletit olivat liian heikkoja. Huokoisuusmalli kuvasi hyvin DCPA-tablettien lujuuden heikkenemistä tablettien huokoisuuksilla, jotka saavutetaan kun käytetään teollisuudessa yleensä käytettyjä puristuspaineita. Tulosten yhteenvetona voidaan todeta, että kaksoisruuvirakeistus voi vaikuttaa merkittävästi tablettien lujuuteen ja että formulaation puristuvuus voi joko parantua tai heiketä riippuen käytetyistä materiaaleista. Lisäksi voidaan suositella sideaineen lisäämistä rakeistukseen jauheseoksessa sideaineliuoksen sijaan, sillä sideaineen lisäystavalla oli vain pieni vaikutus tablettien lujuuteen. Näin ollen vältytään aikaavievältä sideaineen liuotukselta ja mahdollistetaan kaksoisruuvirakeistuksen käyttäminen tablettien jatkuvatoimisessa tuotannossa.
Subject: twin screw granulation
continuous granulation
tensile strength
compactability
tabletability
Unified Compaction Curve model


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
ProGradu_TarjaHietala_091216.pdf 3.205Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record