Antihypertensive tripeptides and vasculature. Focus on mechanisms, ageing, cis/trans-stereoisomers and intestinal permeability

Visa fullständig post

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-3962-7
Titel: Antihypertensive tripeptides and vasculature. Focus on mechanisms, ageing, cis/trans-stereoisomers and intestinal permeability
Author: Siltari, Aino
Medarbetare: Helsingfors universitet, medicinska fakulteten, Medicum
Nivå: Doktorsavhandling (sammanläggning)
Abstrakt: Cardiovascular diseases and hypertension are common in the aging population. Nutritional life-style factors can help to reduce and maintain a healthy level of blood pressure. Two milk-derived tripeptides, Ile-Pro-Pro and Val-Pro-Pro, have been shown to decrease elevated blood pressure in humans and in experimental models. They also improve endothelial dysfunction and thus promote vascular health. Although their principal blood pressure lowering mechanism is thought to be inhibition of the angiotensin-converting enzyme (ACE), other mechanisms are also possible. ACE is one of the key enzymes in the renin-angiotensin system (RAS) which is linked with bradykinin metabolism. In this thesis, the two tripeptides’ antihypertensive mechanisms were examined using an experimental model of hypertension, spontaneously hypertensive rats (SHR). There was a special focus on bradykinin and its role in vascular reactivity in hypertensive and ageing animals. Furthermore, we evaluated whether the tripeptides possess other mechanism(s) of action in addition to ACE inhibition. We also applied computerized modelling to elucidate the possible role of different cis/trans stereoisomers of the tripeptides in ACE inhibition. Finally, we investigated transport of the tripeptides across cell membrane by modelling this process in caco-2 cells. Long term feeding of the tripeptides retarded the development of hypertension during aging of both SHR and healthy old animals. Bradykinin induced vasorelaxation in young healthy normotensive animals; this was abolished in old animals. However, pre-incubation in vitro with Ile-Pro-Pro before exposure to bradykinin exerted a synergistic effect with bradykinin to induce vasorelaxation even in old animals. Low-grade inflammation in the vasculature has been shown to occur during ageing as well as being present in hypertension. We suggest that this converts the normal bradykinin property to relax blood vessels into a vasoconstrictive effect. Our results show that this phenomenon is related to the production of vasoconstrictive prostanoids in the endothelium. Tripeptides are able to inhibit and activate also other enzymes than ACE at least in in vitro. Our computerized model revealed that cis-trans is the best stereoisomer configuration of the tripeptide to inhibit ACE1. Tripeptides penetrated across the caco-2 cell monolayer in an intact form using both paracellular and peptide transporter 1 (Pept1) mediated routes. The results of the thesis strongly support the concept that the bioactive tripeptides and probably other small molecular peptides from different dietary components such as milk and fish, should be investigated in long-term controlled clinical trials in an elderly population instead of the previously examined young or middle-aged individuals. Special focus should be placed on vascular function which has been a poorly investigated area and has been demonstrated to be improved by the tripeptides, especially in old animals.Joka vuosi sydän- ja verisuonisairaudet aiheuttavat miljoonien ihmisten ennenaikaisen kuoleman Euroopassa. Korkea verenpaine on yksi päätekijä, joka hoitamattomana johtaa sydän- ja verisuonisairauksien syntyyn. Huolimatta olemassa olevista lääkkeistä verenpainetaudin hoitoon tarvitaan uusia keinoja, joilla ei olisi lääkkeiden haittoja. Yksi varteenotettava vaihtoehto tai lisä lääkehoidon ohella voisi olla ravinnosta saatavat luontaiset tekijät. Maito on korkean proteiinipitoisuutensa ansiosta erinomainen lähde proteiineista pilkkoutuville lyhyille aminohappoketjuille eli peptideille. Tällaisia bioaktiivisiksiksi peptideiksi kutsuttuja yhdisteitä voi pilkkoutua maidon proteiineista mm. maitohappobakteerien vaikutuksesta. Tällaisia peptideitä ovat esimerkiksi kolmen aminohapon mittaiset tripeptidit, isoleusiini-proliini-proliini (Ile-Pro-Pro) ja valiini-proliini-proliini (Val-Pro-Pro). Niiden on osoitettu alentavan kohonnutta verenpainetta kokeellisissa malleissa ja kliinisissä tutkimuksissa lievästi korkea verenpaineisilla henkilöillä. Ensisijaiseksi vaikutusmekanismiksi on osoitettu, lääkekohteenakin toimivan, angiotensiiniä konvertoivan entsyymin (ACE) aktiivisuuden vähentäminen ja sitä kautta voimakkaasti verisuonia supistavan angiotensiini II:n muodostumisen esto. Mainituilla pienillä peptideillä uskotaan olevan myös muita vaikutusmekanismeja sydämen ja verisuoniston toimintaan osallistuviin tekijöihin. Helsingin yliopiston lääketieteellisen tiedekunnan lääketieteellisen ravitsemusfysiologian ryhmä on useiden vuosien ajan tehnyt verenpaineeseen ja verisuonten toimintaan kohdistuvaa tutkimusta. Tämä työ on jatkoa sille ja sen tarkoituksena oli selvittää tripeptidien verenpaineeseen ja verisuoniston toimintaan liittyviä toimintamekanismeja erilaisissa kokeellisissa malleissa. Työssä keskityttiin iän ja verenpaineen kohoamiseen liittyvään verisuonten lievään tulehdukseen sekä solumalleihin. Tutkimuksessa keskityttiin verisuonien jäykkyyttä sääteleviin fysiologisiin tekijöihin ja niiden kohdemolekyyleihin. Tutkimuksessa käytettiin myös tietokonemallinnusta selvittämään Ile-Pro-Pro:n aminohappojen välisten sidosten (cis/trans) avaruudellisen rakenteen merkitystä kohdennettaessa yhdisteen sitoutumista ACE:n aktiiviseen keskukseen. Voidakseen päästä vaikutuspaikkaansa verisuonen seinämään peptidien on imeydyttävä suolistosta, joten imeytymistä selvitettiin käyttäen suolen pintasolukkoa mallintavia soluviljelmiä. Päätulokset osoittivat, että tripeptidit alensivat korkeaverenpaineisen eläimen verenpainetta juomaan lisättynä pitkäaikaisessa kokeessa. Niiden todettiin vaikuttavan myös ACE-eston lisäksi joihinkin muihin verisuonten entsyymeihin ja reseptoreihin, mikä voi osaltaan selittää tripeptideillä kliinisestikin havaittua verenpaineen alenemista ja verisuonten jäykkyyttä kuvaavien mittareiden paranemista. Tietokonemallinnus osoitti, että tutkitun peptidin neljästä avaruudellisesta muodosta cis-trans muoto on edullisin ACE-estossa. Tripeptidit imeytyvät suoliston solukerroksen läpi pilkkoutumatta käyttäen hyväkseen sekä aktiivista että passiivista kuljetusta. Tutkimuksen tulokset osoittavat, että ravinnon komponenteilla, tässä tapauksessa maidon proteiineista pilkkoutuvilla peptideillä, saattaa pitkäaikaisessa käytössä olla merkitystä sydämen ja verisuoniston terveydelle. Aikaisempien kliinisten tutkimusten ja tämän väitöskirjatyön perusteella niistä voisi olla hyötyä, kun suositellaan verenpainetta seurattaessa potilaalle ravitsemuksellisia valintoja.
Permanenta länken (URI): URN:ISBN:978-951-51-3962-7
http://hdl.handle.net/10138/229851
Datum: 2018-02-02
Subject:
Rights: Publikationen är skyddad av upphovsrätten. Den får läsas och skrivas ut för personligt bruk. Användning i kommersiellt syfte är förbjuden.


Filer under denna titel

Total number of downloads: Loading...

Filer Storlek Format Granska
Antihype.pdf 1.445Mb PDF Granska/Öppna

Detta dokument registreras i samling:

Visa fullständig post