Oropharyngeal Cancer: Changing Management and the Role of Toll-like Receptors

Show full item record

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-4050-0
Title: Oropharyngeal Cancer: Changing Management and the Role of Toll-like Receptors
Author: Jouhi, Lauri
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine, Clinicum - silmä- ja korvaosasto; Medicum - patologian osasto
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Belongs to series: Dissertationes Scholae Doctoralis Ad Sanitatem Investigandam Universitatis Helsinkiensis - URN:ISSN:2342-317X
Abstract: Head and neck cancers constitute the seventh most common cancer group worldwide. Their incidence has been declining in the Western world, along with the decrease in tobacco smoking. The incidence of oropharyngeal squamous cell carcinoma (OPSCC) has been rising over the last two to three decades in many Western countries. This trend is attributed to human papillomavirus (HPV), which is responsible for the majority of OPSCC cases, whereas, the incidence of HPV-unrelated OPSCC has decreased. HPV-positive OPSCC differs from the HPV-negative form in various aspects: Patients are younger, and they typically have less tobacco and alcohol consumption. They tend to have smaller primary tumors but more advanced disease in the neck. Patients with HPV-positive tumors have better odds of survival, but their post-treatment lifetime may be harmed by major treatment-related morbidity. Many prospective randomized trials delivering de-intensified treatment for this OPSCC patient group are currently ongoing. Validated predictive biomarkers could aid in the treatment individualization of OPSCC. The only well-validated prognostic biomarkers in OPSCC are HPV and protein p16, reflecting HPV involvement. Toll-like receptors (TLRs) are receptors, which initiate immunological cascades. In HPV-associated cervical carcinoma, alteration in the expression of TLRs has been observed. These receptors are also expressed in an altered pattern when HPV infection persists in the cervix. Therefore, these receptors could have a role in HPV-associated OPSCC. The first part of the present study analyzed the treatment and outcome in two patient series treated over a ten-year period. Study I included all OPSCC patients treated at the Finnish university hospitals, and Study II focused on the management of the neck in cN+ disease of patients treated at the Helsinki University Hospital. The cohort included 674 patients, and during the study period, the incidence of this disease increased, which mainly occurred in the group of patients carrying a HPV-associated tumor. The outcome of lateral-wall OPSCC (tonsil) remained similar compared to an earlier Finnish nationwide report, but the outcome of anterior-wall disease (base of tongue) slightly improved. Study II revealed that the relative rate of neck dissections had decreased while the delivery of definitive oncological treatment had increased. However, the regional control rate had not worsened. Regional failures occurred in patients with class cN2b or higher and they often developed on the contralateral side of the neck, including in patients with an ipsilateral primary tumor. The second part of this thesis study (Studies III and IV) evaluated the role of TLRs in OPSCC. As a pilot study, we analyzed TLR 2, 3, 4, 5, 7, and 9 expression, p16 expression, and HPV status in 35 OPSCC samples. TLR 5, 7, and 9 expression varied according to p16 and HPV status. Based on these results, we evaluated the association of TLR 5, 7, and 9 with clinicopathological and outcome data in a cohort of 202 OPSCC patients. The findings indicated that high TLR 5 expression and low TLR 7 expression were related to poor disease-specific survival in the group of HPV-positive OPSCC patients.Pään ja kaulan syövät ovat maailman seitsemänneksi yleisin syöpätyyppi. Niiden esiintyvyys länsimaissa on laskenut tupakoinnin vähentyessä. Suunielusyöpä on kuitenkin yleistynyt monessa länsimaassa viimeisen muutaman vuosikymmenen aikana. Muutoksen taustalla on ihmisen papilloomaviruksen (HPV) aiheuttamien suunielusyöpätapausten merkittävä lisääntyminen. HPV-positiivinen suunielusyöpä eroaa monin tavoin HPV-negatiivisesta suunielusyövästä. Potilaat, jotka sairastuvat taudin HPV-positiiviseen muotoon ovat nuorempia, tyypillisesti tupakoivat vähemmän ja käyttävät vähemmän alkoholia. Lisäksi emokasvain on yleensä pienempi, mutta kaulalle on usein kehittynyt enemmän etäpesäkkeitä. HPV-positiivista tautia sairastavat potilaat ovat usein nuorempia ja heillä on suurempi todennäköisyys välttyä taudin uusiutumalta, joten osa heistä joutuu kärsimään pitkään hoitojen jälkeisistä haittavaikutuksista. Hoitojen keventäminen HPV-positiivista tautia sairastavien kohdalla saattaa tarjota avun tähän ongelmaan. Kliiniseen käyttöön sopivien ennusteellisten biomerkkiaineiden löytäminen voisi mahdollistaa suunielusyöpäpotilaiden yksilöllisempien hoitojen suunnittelun. Ainoat validoidut ennusteelliset merkkiaineet ovat HPV ja proteiini p16, joka on HPV-assosiaation osoittamiseen käytettävä sijaismerkkiaine. Tollin kaltaiset reseptorit (TLR) aloittavat tulehdusreaktiota, mutta niillä on myös todettu olevan yhteys syövän kehittymiseen. HPV-infektion pitkittyessä kohdunkaulassa ja myös kohdunkaulan syövässä on todettu, että usean TLR:n ilmentyminen on poikkeavaa. Tällä perusteella voidaan olettaa, että TLR:llä voisi olla keskeinen merkitys myös suunielusyövässä. Tämän tutkimuksen ensimmäisessä osakokonaisuudessa analysoitiin vuosien 2000-2009 aikana annettuja hoitoja ja hoitotuloksia kahdessa potilassarjassa. Ensimmäiseen osatyöhön oli kerätty kaikki Suomen viidessä yliopistosairaalassa hoidetut suunielusyöpäpotilaat. Toisessa osatyössä analysoitiin kaulan hoitoa HYKS:ssä potilailla, joilla oli diagnoosivaiheessa kaulalla etäpesäkkeet. Tutkimusajanjakson aikana hoidettiin yhteensä 674 potilasta. Tauti, ja erityisesti sen HPV:hen liittyvä muoto lisääntyi tutkimusajanjakson aikana. Aikaisempaan kansalliseen suunielusyöpätutkimukseen verrattuna nielun sivuseinämän (nielurisan) taudin ennuste oli pysynyt muuttumattomana, mutta nielun etuseinämän (kielen tyven) taudin ennuste oli hieman parantunut. Toisen osatyön tulosten mukaan kauladissektioiden suhteellinen määrä väheni samalla kun definitiivinen kemosädehoito yleistyi. Taudin uusiutumismäärät kaulalla eivät kuitenkaan lisääntyneet. Kaulan alueen uusiutumat kehittyivät potilaille, joiden kaulan kliininen luokitus oli N2b tai korkeampi ja ne kehittyivät usein emokasvaimen vastakkaiselle puolelle. Tutkimuksen toisessa osakokonaisuudessa (osatyöt III-IV) tutkimme TLR:n merkitystä suunielusyövässä. Analysoimme ensin TLR 2, 3, 4, 5, 7 ja 9 sekä p16 ilmentymisen ja HPV-statuksen 35:sta suunielusyövästä. TLR 5, 7 ja 9 ilmentyminen erosi p16-positiivisten ja –negatiivisten sekä HPV-positiivisten ja –negatiivisten suunielusyöpien välillä. Näiden tulosten perusteella selvitimme TLR 5, 7, ja 9 merkitystä laajemmassa 202 potilaan aineistossa verraten näiden proteiinien ilmentymistä potilaisiin ja tautiin liittyviin tekijöihin sekä taudin ennusteeseen. Tulokset vahvistivat aiempia löydöksiä. Sen lisäksi havaitsimme, että voimakas TLR 5 ja matala TLR 7 ilmentyminen olivat yhteydessä korkeaan tautikuolleisuuteen HPV-positiivista tautimuotoa sairastavilla potilailla.
URI: URN:ISBN:978-951-51-4050-0
http://hdl.handle.net/10138/232320
Date: 2018-03-09
Subject:
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Files Size Format View

There are no files associated with this item.

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record