Sleep and depression: developmental aspects and molecular mechanisms

Visa fullständig post

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-4073-9
Titel: Sleep and depression: developmental aspects and molecular mechanisms
Author: Santangeli, Olena
Medarbetare: Helsingfors universitet, medicinska fakulteten, Medicum
Nivå: Doktorsavhandling (sammanläggning)
Tillhör serie: 2342-317X
Abstrakt: Early life stress, sleep disturbances and alterations in neuronal plasticity have been associated with depression, yet the relation between these factors and depression remain poorly understood. This project explored the interconnection between depression and sleep disturbances, starting from early stage of development. Possible molecular mechanisms (such as brain derived neurotrophic factor (BDNF) and adenosine) underlying this interaction were assessed using animal models. The investigation of sleep disturbances in early-onset depression in humans was performed in depressed adolescents. The association between BDNF gene polymorphism (Val66Met) and the development of sleep was studied using a birth cohort. First, we investigated the epigenetic mechanisms of BDNF gene regulation during spontaneous sleep and after sleep deprivation using methylated DNA immunoprecipitation in rats. We showed that the dynamics of BDNF transcription during spontaneous sleep-wake cycle in brain areas crucial for sleep regulation (basal forebrain (BF) and frontal cortex) is partially regulated by brain area specific DNA methylation, and that the degree of sleep deprivation-induced BDNF up-regulation is transcript- and brain area-dependent. To assess the effect of early life stress on sleep and possible mechanisms of this effect, we used cross-fostering in rats (pups were changed between mothers). Cross-fostered rats demonstrated negligible changes in behaviour. However, they showed profound changes in sleep architecture: duration and number of rapid eye movement (REM) sleep episodes was significantly increased compared to controls. Moreover, cross-fostering led to persistent molecular changes in the brain, which was evidenced by decreased adenosine level during spontaneous sleep-wake cycle and by a tendency towards lower BDNF gene expression in the BF. Further, to investigate sleep disturbances in early-onset depression we studied sleep in depressed adolescent boys using polysomnography. The sleep of depressed boys was characterized by lower SWA and its slower rise during the course of first NREM sleep episode compared to healthy boys. The SWA dissipation through the night in depressed patients had flatter shape compared to healthy subjects. Moreover, a negative correlation between SWA dissipation and depression severity was detected. All the changes were more pronounced in the frontal derivation compared to central derivation that support the idea that sleep regulation and depression might share common neurobiological mechanisms. To examine whether the BDNF Val66Met polymorphism can predispose individuals to depression and sleep disturbances Finnish CHILD-SLEEP birth cohort was used. The association between this polymorphism and early life developmental parameters (e.g. sleep, psychomotor development, temperament) in infants of 3 and 8 months of age was assessed. We found no robust association between BDNF Val66Met polymorphism and studied parameters during early postnatal life of infants. In summary, early life stress leaves persistent molecular trace in the brain, and sleep appears to be one of the most prominent indicators of early stressful events. Early life onset depression is characterized by changes in sleep macro-and microarchitecture that are associated with depressive symptoms severity. Although BDNF is playing an important role in sleep and mood regulation, its Val66Met polymorphism is not associated with development of these parameters during early stages of life.Masennukseen liitetään usein varhaisen kehityksen aikainen stressi, univaikeudet ja hermoston plastisuuden muutokset, mutta näiden tekijöiden ja depression suhde tunnetaan huonosti. Tässä työssä tutkittiin masennuksen ja unihäiriöiden välisiä yhteyksiä keskittyen varhaiseen kehitykseen. Molekyylitason mekanismeja (kuten brain derived neurotrophic factor, BDNF, ja adenosiini) tutkittiin eläinmallien avulla, unihäiriöiden esiintymistä varhaisessa depression vaiheessa tutkittiin teini-ikäisillä pojilla, ja unen kehityksen ja BDNF geenin polymorfismi Val66Met:in välistä yhteyttä syntymäkohortin avulla. Tutkimme aluksi rotilla BDNF geenin epigeneettistä säätelyä normaalin unen ja unen puutteen aikana käyttäen DNA:n immunosaostusta. Osoitimme, että unen puutteen aiheuttama BDNF geenin luennan lisäys riippuu sekä aivoalueesta että BDNF:n geenikopiosta. Tutkiessamme varhaisen stressin vaikutusta myöhempään unen kehitykseen ja vaikutuksen mekanismeja, käytimme uutta stressimallia: poikasten vaihtoa emojen välillä (cross-fostering). Tuloksista ilmeni, että varhaisen kehityksen aikainen stressi ei näy masennuskäyttäytymisenä varhaisnuoruudessa tai aikuisena. Kuitenkin se aiheutti merkittäviä muutoksia erityisesti REM uneen: REM unijaksojen lukumäärä ja pituus olivat lisääntyneet. Aivoissa havaittiin myös molekyylitason muutoksia. Varhainen stressi jätti siis aivoihin pysyvän jäljen, joka voi toimia depressioon altistavana tekijänä. Selvittääksemme unen häiriöitä varhain alkaneessa masennuksessa mittasimme polysomnografiaa käyttäen unen mikro- ja makrorakennetta teini-ikäisillä pojilla. Totesimme, että masentuneilla pojilla hidasaaltouni (SWA) oli kokonaisuudessaan madaltunut ja sen normaali purkautuminen oli madaltunut. Madaltuman suuruus korreloi masennuksen vakavuuden kanssa. Tulokset vahvistavat käsitystä siitä, että unen häiriöillä ja masennuksella voi olla yhteisiä säätelymekanismeja. Tutkimuksessa BDNF Val66Met polymorfismin merkityksestä altistumisessa masennukselle ja unen häiriöille käytimme suomalaista CHILD_SLEEP syntymäkohorttia. Tämän polymorfismin korrelaatiota erilaisiin varhaisen kehityksen mittareihin tutkittiin 3 ja 8 kuukauden iässä. Työssä ei löytynyt vahvaa yhteyttä BDNF geenin polymorfismien ja kehityssuureiden välille. Yhteenvetona voidaan todeta, että varhain koettu stressi jättää aivoihin pysyvän molekyylijäljen ja että uni/unen häiriöt näyttävät olevan herkin mittari varhaisen stressin vaikutuksien toteamisessa. Varhain alkavassa masennuksessa nähdään unen sekä mikro- että makrotasolla muutoksia, jotka korreloivat masennuksen vakavuuteen. Vaikka BDNF:llä on tärkeä rooli sekä unen että kehityksen säätelyssä, sen Val66Met polymorfismi ei näytä vaikuttavan unen häiriöiden tai masennuksen syntyyn kehityksen varhaisessa vaiheessa.
Permanenta länken (URI): URN:ISBN:978-951-51-4073-9
http://hdl.handle.net/10138/233794
Datum: 2018-04-20
Subject:
Rights: Publikationen är skyddad av upphovsrätten. Den får läsas och skrivas ut för personligt bruk. Användning i kommersiellt syfte är förbjuden.


Filer under denna titel

Total number of downloads: Loading...

Filer Storlek Format Granska
sleepand.pdf 3.788Mb PDF Granska/Öppna

Detta dokument registreras i samling:

Visa fullständig post