Studies on the Genetics of Heart Failure

Show simple item record

dc.contributor Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta, tutkimusohjelmayksikkö fi
dc.contributor Helsingfors universitet, medicinska fakulteten, forskningsprogramenheten sv
dc.contributor University of Helsinki, Faculty of Medicine, Research Programs Unit en
dc.contributor Genomics and Biomarkers Unit, Department of Public Health Solutions, National Institute for Health and Welfare, and Doctoral Programme in Integrative Life Science, Institute for Molecular Medicine Finland (FIMM), Faculty of Medicine, University of Helsinki en
dc.contributor.author Salo, Perttu fi
dc.date.accessioned 2018-04-06T08:37:42Z
dc.date.available 2018-04-17 fi
dc.date.available 2018-04-06T08:37:42Z
dc.date.issued 2018-04-27 fi
dc.identifier.uri URN:ISBN:978-951-51-4171-2 fi
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10138/233964
dc.description.abstract Heart failure is a complex clinical syndrome, most often caused by ischemic, hypertensive, and valvular heart disease. In this thesis, we studied how genetic variation contributes to hypertension and acute coronary syndrome, the most frequent causes of heart failure. We also studied the role of genetic variation in Takotsubo cardiomyopathy, a disease which still remains poorly understood and often presents with transient heart failure. To identify trait-associated genetic variants, we analyzed several population-based samples of Finns using genetic association tests. Three of the four publications constituting this thesis are genome-wide association studies (GWAS). In the first study, we identified variants near the PRDM6 gene, which associated with both higher systolic blood pressure and a higher risk of intracranial aneurysms. This result was one of the first to show a shared genetic background for blood pressure and intracranial aneurysms. Based on data on the function of PRDM6 and other trait associations in the locus, we hypothesize that the genetic variants at this locus increase systolic blood pressure and aneurysm risk via an effect on the proliferation of smooth muscle cells in the arterial wall. In the second study, we performed a GWAS separately on the two subtypes of myocardial infarction in acute coronary syndrome, the ST- segment elevation and non-ST-segment elevation myocardial infarctions (STEMI and NSTEMI). Genetic variation near DRAM2, encoding a protein participating in the regulation of autophagy, increased the risk of NSTEMI with little to no effect on the risk of STEMI. This finding is rather surprising, given that both infarction types are mostly the result of the same disease process, namely coronary heart disease. The third study addressed atrial and B-type natriuretic peptides (ANP and BNP), which are secreted by cardiomyocytes, both during normal homeostasis and especially during acute heart failure. We identified a new locus near the calcineurin subunit gamma gene PPP3CC, which was 7associated with the ratio of the circulating concentrations of active BNP and the N-terminal fragment of the proBNP prohormone. Based on the genetic results, we also showed that the data specifically supports the blood- pressure-lowering effect of ANP in the general population, and not that of BNP. In the fourth study, we studied the possible genetic background of Takotsubo cardiomyopathy. The cause of this condition is currently unknown but a contribution of genetic variation has been suggested in previous literature. We could not replicate previous genetic findings in the disease to show that if genetic predisposition exists, it is similar to that of complex diseases, such as acute coronary syndromes, with small absolute risks conferred by each of multiple genetic risk variants. The results of this thesis provide new information on the molecular basis of the two most common causes of heart failure: hypertension and acute coronary syndromes. They also limit plausible genetic models that are compatible with observational data for Takotsubo cardiomyopathy. en
dc.description.abstract Sydämen vajaatoiminta on oireyhtymä, jonka merkittävimmät syyt ovat sepelvaltimotauti, verenpainetauti ja läppäviat. Tässä väitöskirjatyössä tutkittiin perinnöllisen muuntelun yhteyttä sepelvaltimotautiin ja verenpainetautiin, jotka ovat sydämen vajaatoiminnan tärkeimpiä syitä. Lisäksi väitöskirjassa selvitettiin Takotsubo-sydänlihastaudin mahdollista perinnöllistä taustaa. Takotsubo-sydänlihastauti on harvinainen sairaus johon usein liittyy ohimenevä sydämen vajaatoiminta. Väitöskirjatyö perustuu geneettisille assosiaatiotesteille suomalaisissa väestöaineistoissa. Kolme väitöskirjan neljästä osatyöstä on perimänlaajuisia assosiaatiotutkimuksia (GWAS). Ensimmäisessä osatyössä tunnistimme geenin PRDM6 lähellä alleeleita, jotka ovat yhteydessä korkeaan verenpaineeseen ja aivovaltimopullistumien esiintymiseen. Nämä tulokset ja PRDM6-geenistä aiemmin julkaistut tiedot viittaavat siihen, että PRDM6:n geeniekspressio valtimonseinän sileissä lihassoluissa saattaa vaikuttaa sekä valtimoverenpaineeseen että aivovaltimonpullistumariskiin. Toisessa osatyössä teimme perimänlaajuisen assosiaatiotutkimuksen kahdesta sydäninfarktityypistä, ST-noususydäninfarktista (STEMI) ja sydäninfarktista ilman ST-nousua (NSTEMI). Osoitimme, että geneettinen muuntelu kromosomilla 1 lähellä DRAM2-geeniä altistaa NSTEMI- infarktityypille, ja että näiden alleelien vaikutus ST-nousuinfarktiriskiin oli merkittävästi pienempi. Löydös on yllättävä, sillä molemmat infarktityypit ovat sepelvaltimotaudin päätetapahtumia. Kolmannessa osatyössä tutkimme perinnöllistä muuntelua sydämen erittämien natriureettisten peptidien määrässä ja sen vaikutusta verenpaineeseen. Eteispeptidi (ANP) ja B-tyypin natriureettinen peptidi (BNP) ovat sydänlihaksen verenkiertoon erittämiä hormoneita, joiden eritys lisääntyy sydämen vajaatoiminnan yhteydessä. Suurempaan eteispeptidin määrään liittyvät geenimuodot olivat yhteydessä matalampaan valtimoverenpaineeseen ja verenpainetautiriskiin, mutta BNP-määrään liittyvien geenimuotojen ja verenpaineen välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevää yhteyttä. Tutkimuksessa tunnistettiin myös harvinainen suomalaiseen väestöön rikastunut BNP-geenimuoto, joka saattaa häiritä aminoterminaalisen pro-B-tyypin natriureettisen peptidin (NT-proBNP) käyttöä sydämen vajaatoiminnan erotusdiagnostiikassa. Neljännen osatyön perimänlaajuinen assosiaatiotutkimus Takotsubo- sydänlihastaudista osoitti, että suomalaisessa väestössä ei todennäköisesti ole tälle taudille voimakkaasti altistavia yleisiä geenimuotoja. Aiemmin julkaistut tulokset taudin mahdollisesta periytyvyydestä eivät toistuneet tutkitussa aineistossa. Tulokset eivät tue kirjallisuudessa esitettyä ajatusta Takotsubo-sydänlihastaudin periytyvyydestä. Väitöskirjatyön tulokset antavat uutta tietoa sydämen vajaatoiminnan merkittävimpien syiden mekanismeista ja rajaavat Takotsubo-sydänlihastaudin mahdollista perinnöllistä taustaa. fi
dc.format.mimetype application/pdf fi
dc.language.iso en fi
dc.publisher Helsingin yliopisto fi
dc.publisher Helsingfors universitet sv
dc.publisher University of Helsinki en
dc.relation.isformatof URN:ISBN:ISBN 978-951-51-4170-5 fi
dc.relation.isformatof Helsinki: Perttu Salo, 2018, Dissertationes scholae doctoralis ad sanitatem investigandam universitatis helsinkiensis. ISSN 2342-3161 fi
dc.rights Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty. fi
dc.rights This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited. en
dc.rights Publikationen är skyddad av upphovsrätten. Den får läsas och skrivas ut för personligt bruk. Användning i kommersiellt syfte är förbjuden. sv
dc.subject fi
dc.title Studies on the Genetics of Heart Failure en
dc.type.ontasot Väitöskirja (artikkeli) fi
dc.type.ontasot Doctoral dissertation (article-based) en
dc.type.ontasot Doktorsavhandling (sammanläggning) sv
dc.ths Perola, Markus fi
dc.opn Aalto-Setälä, Katriina fi
dc.type.dcmitype Text fi

Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
STUDIESO.pdf 2.251Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show simple item record