Novel molecular regulators of adipose tissue metabolism

Show full item record

Permalink

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-4252-8
Title: Novel molecular regulators of adipose tissue metabolism
Author: Mysore, Raghavendra
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Medicine
Minerva foundation institute for medical research
Thesis level: Doctoral dissertation (article-based)
Abstract: Adipose tissue is distributed across the body as a characteristic depot to serve timely energy demands. Adipocytes are the functional units of adipose tissue (AT) maintain glucose and lipid homeostasis, a robust physiological system regulated precisely by a complex network of molecular stimuli to achieve the energy demands in both fed and fast state. Adipocytes are most versatile cells which efficiently synthesise fat, store fatty acids safely and release them upon requirement through three well-coordinated processes termed lipogenesis, lipid storage and lipolysis. These processes are highly sensitive to nutritional and hormonal stimuli and respond via proteins and/ or miRNA regulation. Dysregulation leads to various metabolic complications like obesity, insulin resistance (IR), type 2 diabetes (T2D), cardiovascular disorders (CVD), metabolic syndrome and cancer. AT related complications are physiologically interlinked and can affect other metabolic organs like liver, heart, muscle etc. Hence, it is important to understand the mechanisms regulating adipocyte differentiation, lipid storage, lipolysis and signalling to improve our understanding of adipose tissue in metabolism. In the first study, we investigated the expression of miR-192* in visceral adipose tissue (VAT) of cohort 1 where we found a negative correlation between miR192* with serum triglyceride (TG) and positive correlation with high-density lipoprotein (HDL) levels. In cohort 2 miR-192* negatively correlated with the body mass index (BMI). Overexpression of miR192* in cultured adipocytes revealed reduced expression of the adipocyte differentiation marker proteins perilipin 1 and adipocyte protein. miR-192* expression in adipocytes reduced TG accumulation and affected many genes of the lipogenic pathway. In study II, we discovered that miR-221-3p targets and downregulates the expression of ANGPTL8 under inflammatory stimuli in cultured adipocytes. We observed a positive correlation between mRNA expressions of ANGPTL8 and insulin sensitive genes in subcutaneous (SAT) and visceral AT (VAT). The significant negative correlation was found between ANGPTL8 and miR-221-3p expression in a morbidly obese subgroup of SAT samples (cohort III, n=22) before bariatric surgery, which interestingly disappeared after 2-year post-surgery weight loss resulting in a significant reduction of miR-221-3p. ANGPTL8 negatively correlated with the AT inflammatory marker phospholipase A2 G7, while miR-221-3p showed a significant positive correlation with this inflammatory marker. In study III, ANGPTL8 knockdown in 3T3-L1 adipocytes suggested that ANGPTL8 inhibits intracellular lipolysis in adipocytes. Depletion of Angptl8 results in an altered cellular phospholipid composition. In summary, studies from this thesis revealed roles of two new microRNAs miR192* and miR221-3p as regulators of adipocyte metabolism. and addressed the intracellular function of insulin-regulated ANGPTL8 in adipocytes.Rasvakudos on jakautunut eri osiin kehoa ja sillä on keskeisen tärkeitä tehtäviä mm. energian varastoinnissa sekä ruokahalun ja aineenvaihdunnan säätelyssä. Rasvakudoksen tärkeimmät toiminnalliset yksiköt ovat rasvasolut, jotka syntetisoivat ja varastoivat rasvoja ja toisaalta tarvittaessa vapauttavat ne kehon muiden osien käyttöön. Näitä toimintoja kontrolloivat mm. ravitsemus, hormonaaliset tekijät ja niiden vaikutuksia välittävät valkuaisaineet sekä pienet geenien ilmentymistä säätelevät nukleiinihappomolekyylit, mikroRNAt. Rasvakudoksen epänormaalilla määrällä ja toiminnalla on keskeinen rooli lihavuuden, metabolisen oireyhtymän ja aikuistyypin diabeteksen ja niiden seurauksena kehittyvien sydän- ja verisuonitautien synnyssä, jotka ovat saaneet epidemian mittasuhteet Suomessa ja muissa teollistuneissa maissa. Erityisen haitallista on vastaontelossa oleva ns. sisäelinrasva. On äärimmäisen tärkeää ymmärtää mekanismit, jotka säätelevät rasvasolujen erilaistumista, rasvan varastoimista ja soluviestintää. Tässä väitöskirjassa tutkittiin kahta uutta mikroRNAta, joilla osoitettiin olevan merkitys rasvasolujen aineenvaihdunnan säätelyssä, sekä ANGPTL8-proteiinin toimintaa rasvasoluissa. Työssä tutkittiin ensin mikroRNA-192*:n ilmentymistä lihavien koehenkilöiden sisäelinrasvassa. Viljellyissa rasvasoluissa miR-192*:n ylituotto aiheutti rasvasolujen erilaistumisen ja rasvan varastoimisen häiriön. Tulokset viittaavat siihen , että miR-192* saattaa heikentää rasvakudoksen kykyä varastoida rasvaa ja sitä kautta esim. edistää rasvahappojen virtausta maksaan, mikä puolestaan voi edesauttaa metabolisen oireyhtymän kehittymistä. Toisen mikroRNA-lajin, miR-221-3p:n, havaittiin säätelevän rasvakudoksessa ANGPTL8-proteiinin ilmentymistä. Tämä mikroRNA indusoitui voimakkaasti rasvasolujen tulehdusta jäljittelevässä käsittelyssä, korreloi potilasaineistossa rasvakudoksen tulehdusindikaattorin kanssa ja sen määrä väheni potilaiden rasvakudoksessa lihavuusleikkauksen jälkeen. ANGPTL8 on rasvakudoksessa insuliinin voimakkaasti säätelemä geeni, jonka tuotteella on tärkeä rooli rasva-aineenvaihdunnassa. Kolmannessa osatyössä ANGTPL8:n havaittiin estävän rasvasoluissa lipolyysiä eli rasvojen hajotusta, ja lipolyysiä aiheuttavat käsittelyt vähensivät ANGPTL8:n ilmentymistä. Yhteenvetona, väitöskirjatyö paljasti kahden uuden mikroRNAn roolit rasvasolujen aineenvaihdunnan säätelijöinä ja miR-221-3p:n yhteyden rasvakudoksen tulehdukseen, jolla on tärkeä rooli lihavuudessa ja metabolisen oireyhtymän sekä aikuisiän diabeteksen synnyssä. Lisäksi työ antoi viitteitä insuliinin säätelemän ANGPTL8-proteiinin tärkeästä funktiosta rasvasoluissa.
URI: URN:ISBN:978-951-51-4252-8
http://hdl.handle.net/10138/234580
Date: 2018-05-18
Subject:
Rights: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.


Files in this item

Total number of downloads: Loading...

Files Size Format View
NOVELMOL.pdf 3.198Mb PDF View/Open

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record