ATHEROINFLAMMATORY PROPERTIES OF LDL AND HDL PARTICLES MODIFIED BY HUMAN MAST CELL NEUTRAL PROTEASES

Näytä tavanomaiset kuvailutiedot

dc.contributor Helsingin yliopisto, bio- ja ympäristötieteellinen tiedekunta fi
dc.contributor Helsingfors universitet, bio- och miljövetenskapliga fakulteten sv
dc.contributor University of Helsinki, Faculty of Biological and Environmental Sciences, Department of Biosciences en
dc.contributor Wihuri Research Institute en
dc.contributor.author Maaninka, Katariina fi
dc.date.accessioned 2018-05-02T09:02:48Z
dc.date.available 2018-05-08 fi
dc.date.available 2018-05-02T09:02:48Z
dc.date.issued 2018-05-18 fi
dc.identifier.uri URN:ISBN:978-951-51-4265-8 fi
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10138/234631
dc.description.abstract Atherosclerosis is a slowly progressing disease characterized by the development of inflamed fatty deposits called atherosclerotic lesions or plaques within the innermost layer of the arterial wall, the intima. First subclinical atheromatous changes within the arterial intima begin early in childhood as a response to cholesterol accumulation and serve as precursors for more advanced lesions that develop during the following decades through complex series of cellular events. During the degenerative process of lesion formation, the affected arteries gradually lose their normal structure and function, and may become narrowed by the growing plaques, a process leading to impeded blood flow to end-organ. Eventually multiple subclinical cellular events may result in the development of unstable, vulnerable plaques that are prone to rupture culminating in the life threatening clinical manifestation of myocardial infarction or ischemic stroke. Atherosclerosis is strongly associated with lifestyle and age. Enhanced plasma level of low-density lipoprotein (LDL) is considered a definitive risk factor of atherosclerosis, emphasizing the crucial role of LDL in the process of lesion development. Circulating LDL particles are the major carriers of cholesterol to the arterial intima and their retention by subendothelial proteoglycans and subsequent modification within the intima drives intramural cholesterol accumulation and ensuing formation of atherosclerotic lesions. Another lipoprotein playing a central, yet opposite role in atherogenesis is the high density lipoprotein (HDL). HDL and its principal protein component, apolipoprotein A (apoA)-I, act against atherosclerotic lesion development by removing cholesterol from the arterial wall and delivering it to liver for excretion. In addition to this process referred to as reverse cholesterol transport, HDL and apoA-I possess various anti-inflammatory properties by which they may hinder the inflammatory processes involved in the plaque development, and thus to protect from the disease progression. However, similar to LDL, HDL within the arterial intima is subjected to various structural and compositional modifications that impair its normal physiological function leading to generation of HDL particles with reduced antiatherogenic properties. LDL and HDL modifications within the arterial intima can be induced by extracellular enzymes released from cells present in the intima. MCs are tissue-dwelling effector cells of innate and adaptive immunity that differentiate from committed circulating progenitor cells and are present in increased numbers in atherosclerotic lesions. Being capable of releasing large amounts of various neutral proteases upon activation, MCs are potential source of LDL and HDL proteolyzing enzymes. The aim of this thesis was to investigate the ability of various human MC neutral proteases to cleave the protein moieties of LDL and HDL particles, apoB-100 and apoA-I, respectively and thus to contribute to the pathogenic processes of LDL accumulation and inflammation both essential in development of atherosclerotic lesions. In the present study, human MCs expressing four tryptase isoforms, chymase, carboxypeptidase A3, cathepsin G, and granzyme B is described. Of these, chymase and cathepsin G efficiently proteolyzed apoA-I and apoB-100, respectively generating C-terminally truncated apolipoproteins. Proteolysis by chymase resulted in reduced anti-inflammatory properties of apoA-I and impaired the ability of apoA-I to induce cholesterol efflux from macrophage foam cells. Furthermore, proteolysis of apoB-100 by cathepsin G induced formation of fused LDL particles with increased binding to human aortic proteoglycans and atherosclerotic lesions of human carotid arteries. Taken together, the data presented in this thesis propose novel mechanisms by which human MC neutral proteases may promote lipid accumulation and inflammation within the arterial wall and thus promote lesion development and progression. . en
dc.description.abstract Ateroskleroosi (valtimonkovettumatauti) on suurten verisuonien eli valtimoiden sairaus, jossa valtimoiden seinämään kertyy rasvaa ja tulehdussoluja. Valtimoihin kerääntyvä rasva on pääosin kolesterolia, joka on peräisin low-density lipoproteiini (LDL)-hiukkasista. LDL on elimistön kemiallinen yhdiste, joka kuljettaa kolesterolia veren mukana sen synteesipaikasta maksasta muualle elimistöön, jossa solut käyttävät kolesterolia muun muassa kalvojensa rakennusaineeksi. Valtimoiden seinämään kolesteroli päätyy verenkierrosta kun LDL-hiukkanen läpäisee valtimon sisäpintaa verhoavan solukerroksen. Valtimon seinämän sisimmässä kerroksessa LDL jää kuitenkin kiinni seinämän soluväliaineen muodostamaan tiheään verkkoon, mikä estää hiukkasen poistumisen seinämästä. Seurauksena LDL-hiukkaset ja niiden sisältämä kolesteroli kerääntyvät valtimon seinämään. Valtimon seinämässä LDL-hiukkasten tavanomainen rakenne ja koostumus ovat alttiita muokkaantumiselle, mikä edelleen vaikeuttaa niiden ulospääsyä seinämästä ja kiihdyttää LDL-kolesterolin kertymistä seinämään. Seurauksena syntyy krooninen tulehdusreaktio, joka johtaa vähitellen yhä suurempien kolesterolikertymien kehittymiseen. Koska kolesterolin kertyminen alkaa jo nuoruudessa ja etenee hitaasti vuosikymmenien kuluessa, ateroskleroosi kehittyy salakavalasti eikä yleensä aiheuta oireita ennen kuin kolesterolikertymät, niin kutsutut ateroskleroottiset plakit, kasvavat niin suuriksi, että ne alkavat ahtauttaa valtimoa haitaten hapekkaan veren kulkeutumista kohdekudokseen. Koska suurten tulehduksellisten plakkien pinta on pehmeää ja haurasta kudosta, se on altis repeytymään, jolloin paikalle muodostuu verihyytymä. Seurauksena on tavallisimmin joko aivo- tai sydäninfarkti. Valtimonkovettumataudin kehittyminen on yhteydessä riskitekijöihin, joista useimmat liittyvät elintapoihin. Korkea veren LDL pitoisuus lisää valtimoon kerääntyvän kolesterolin määrää ja täten riskiä sairastua valtimonkovettumatautiin. Sen sijaan high-density lipoproteiini (HDL)-hiukkasten pitoisuus veressä on kääntäen verrannollinen sairastumisriskiin. HDL:n suojaavan vaikutuksen ajatellaan perustuvan sen ja sen pääasiallisen proteiiniosan, apolipoproteiini (apo) A-I:n kykyyn poistaa kolesterolia valtimon seinämästä ja hillitä tulehdusreaktioita ateroskleroosin kehittymisen kannalta merkittävissä soluissa, minkä seurauksena ateroskleroottisten plakkien kehittyminen hidastuu. Ateroskleroosin kehittymisessä avainasemassa ovatkin siis kolesterolin kuljetushiukkaset LDL ja HDL, eikä niinkään kolesterolipitoisuus itsessään. Kuten LDL, myös HDL on kuitenkin altis muokkaantumaan valtimon seinämässä siten, että sen kyky suojata ateroskleroosilta heikkenee. Syöttösolu on eräs ateroskleroottisissa plakeissa esiintyvä tulehdussolutyyppi, jonka on osoitettu osallistuvan ateroskleroosin kehittymiseen vapauttamalla aktivoiduttuaan proteiineja pilkkovia entsyymejä, niin kutsuttuja neutraaleja proteaaseja. Ateroskleroottisista plakeista löydetyt syöttösolut voidaan jakaa alatyyppeihin sen perusteella, mitä neutraaleja proteaaseja ne ilmentävät. Koska eri neutraaliproteaaseilla on kyky pilkkoa eri proteiineja, syöttösolujen alatyypeillä on mahdollisesti kliinistä merkitystä valtimonkovettumataudin kannalta. Tässä väitöskirjatyössä tutkittiin ihmisen verenkierrosta erilaistettujen syöttösolujen kykyä ilmentää eri neutraaliproteaaseja ja näiden proteaasien kykyä pilkkoa LDL- ja HDL-hiukkasten proteiiniosia, apoB-100:a ja apoA-I:a sekä tästä seuraavia mahdollisia ateroskleroosin kehittymisen kannalta merkityksellisiä vaikutuksia. Tutkimuksessa kuvataan ensimmäistä kertaa syöttösolutyyppi, joka ilmentää neutraaleihin proteaaseihin kuuluvia neljää erilaista tryptaasia sekä kymaasia, karboksipeptidaasi A3:a, katepsiin G:a ja grantsyymi B:a. Lisäksi tutkimuksen tulokset osoittavat, että näistä kymaasi pilkkoo HDL-hiukkasen apoA-I:a siten, että sen kyky poistaa valtimon seinämään kerääntynyttä kolesterolia sekä sen kyky estää valtimonkovettumataudin kannalta merkityksellisten solujen tulehduksellista aktivoitumista heikkenee. Tutkimuksessa havaittiin lisäksi, että katepsiini G pilkkoo LDL-hiukkasen apoB-100:a siten, että LDL-hiukkasten koko kasvaa ja niiden vuorovaikutus valtimon seinämän kanssa lisääntyy. Koska LDL-hiukkasten ja valtimon seinämän välinen vuorovaikutus on tärkeä ateroskleroosia edistävä tekijä, sen taustalla olevien mekanismien tunnistaminen tarjoaa mahdollisuuden uudentyyppisten, LDL-hiukkasten ja valtimonseinämän fysikaalisen vuorovaikutuksen estämiseen perustuvien hoitomuotojen kehittämiseen ateroskleroosin hoitoon. Lisäksi, koska apoA-I:a proteolyyttinen pilkkoutuminen heikentää sen terapeuttista potentiaalia, tutkimuksen tulokset nostavat esille proteaasien aiheuttamalle pilkkoutumiselle vastustuskykyisten apoA-I:a matkivien molekyylien mahdollisen hyödyn tämän maailmanlaajuisesti merkityksellisen taudin hoidossa. fi
dc.format.mimetype application/pdf fi
dc.language.iso en fi
dc.publisher Helsingin yliopisto fi
dc.publisher Helsingfors universitet sv
dc.publisher University of Helsinki en
dc.relation.isformatof URN:ISBN:978-951-51-4264-1 fi
dc.relation.isformatof 2018, Dissertationes Scholae Doctoralis Ad Sanitatem Investigandam Universitatis Helsinkiensis. 2342-3161 fi
dc.relation.ispartof URN:ISSN:2342-317X fi
dc.rights Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty. fi
dc.rights This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited. en
dc.rights Publikationen är skyddad av upphovsrätten. Den får läsas och skrivas ut för personligt bruk. Användning i kommersiellt syfte är förbjuden. sv
dc.subject fi
dc.title ATHEROINFLAMMATORY PROPERTIES OF LDL AND HDL PARTICLES MODIFIED BY HUMAN MAST CELL NEUTRAL PROTEASES en
dc.type.ontasot Väitöskirja (artikkeli) fi
dc.type.ontasot Doctoral dissertation (article-based) en
dc.type.ontasot Doktorsavhandling (sammanläggning) sv
dc.ths Kovanen, Petri fi
dc.ths Öörni, Katariina fi
dc.opn Nilsson, Gunnar fi
dc.type.dcmitype Text fi

Tiedostot

Latausmäärä yhteensä: Ladataan...

Tiedosto(t) Koko Formaatti Näytä
atheroin.pdf 1.098MB PDF Avaa tiedosto

Viite kuuluu kokoelmiin:

Näytä tavanomaiset kuvailutiedot